21中藥制劑的穩(wěn)定性_課件

1、第21章 中藥制劑的穩(wěn)定性內(nèi)容摘要 Contents第一節(jié) 概 述 第二節(jié) 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性試驗方法 第四節(jié) 中藥固體制劑的穩(wěn)定性 themegallery 第一節(jié) 概 述 1.什么是穩(wěn)定性？ 2.研究制劑穩(wěn)定性的目的： 保障用藥平安和療效可靠； 保證制劑質(zhì)量的恒定； 減少因穩(wěn)定性問題，導(dǎo)致市售藥品退貨所造成的經(jīng)濟(jì)損失。一、 中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義 themegallery 第一節(jié) 概 述 1.化學(xué)不穩(wěn)定性：藥物水解、氧化、聚合等化學(xué)反響 揮發(fā)油的逸散 散劑的吸濕 2.物理不穩(wěn)定性： 片劑崩解時限的延長 浸出制劑的渾濁、沉淀 混懸液中的微粒粗化、沉淀

2、和結(jié)塊 乳濁液的乳析和破裂 3. 生物不穩(wěn)定性：受微生物污染，引起發(fā)霉、腐敗和分解 二、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范疇 themegallery 第二節(jié) 影響穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法 (一)成分化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響 水解：酯類、酰胺類和甙類藥物 氧化：酚類、芳香胺類和含不飽和鍵的藥物(二)制劑工藝的影響 劑型 、制備工藝：如丹參中丹參酮a (三)水分的影響：研究對象是固體制劑(四)pH值的影響 (五)光線的影響(六)溫度的影響 Vant Hoff經(jīng)驗規(guī)那么：T=10，反響速 (七)空氣氧的影響 度加快24倍一、 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素 themegallery 第二節(jié) 影響穩(wěn)定性因素及穩(wěn)定化方法 (一)延

3、緩水解的方法 1調(diào)節(jié)pH 2降低溫度 3改變?nèi)軇?4制成枯燥固體二、穩(wěn)定化的措施 (三)改進(jìn)制劑工藝(四)制備穩(wěn)定的衍生物(五)制成微囊或包合物(六)制成固體劑型 (七)對固體制劑包衣(二)防止氧化的方法1降低溫度2防止光線3驅(qū)逐氧氣 通入惰性氣體 加熱煮沸法驅(qū)逐氧氣 4添加抗氧劑5控制微量金屬離子6調(diào)節(jié)pH themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 2.反響級數(shù)的測定：藥物降解反響必須通過實驗來測定。常用的方法是圖解法 假設(shè)以lgC對t作圖，得一直線， 那么為一級反響：logC=kt/2.303+logC 以1/C對t作圖，得一直線， 那么為二級反響。 以C對t作圖，得一直線

4、， 那么為零級反響。一、化學(xué)動力學(xué)簡介 lgC斜率t themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 一長期試驗：是對制劑成品3批市售包裝在通常貯藏條件下，溫度25 5、相對濕度60 10放置12個月。 每3個月取樣1次，進(jìn)行綜合考核。根據(jù)觀察和測試的數(shù)據(jù)，確定出藥品的有效期。二加速試驗-常規(guī)試驗法：對3批按市售包裝，在溫度40 2、相對濕度75 5條件下放置6個月。于0月、1月、2月、3月、6月進(jìn)行考核根據(jù)觀察和測試的數(shù)據(jù)，探討藥品的穩(wěn)定性有效期。二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 一長期試驗：是對制劑成品3批市售包裝在通常貯藏條件

5、下，溫度25 5、相對濕度60 10放置12個月。 每3個月取樣1次，進(jìn)行綜合考核。根據(jù)觀察和測試的數(shù)據(jù)，確定出藥品的有效期。二加速試驗-常規(guī)試驗法：對3批按市售包裝，在溫度40 2、相對濕度75 5條件下放置6個月。于0月、1月、2月、3月、6月進(jìn)行考核根據(jù)觀察和測試的數(shù)據(jù)，探討藥品的穩(wěn)定性有效期。二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 優(yōu)點：其結(jié)果能反映實 際情況。缺點：費時、不易及時 發(fā)現(xiàn)和糾正問題 themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 二加速試驗-經(jīng)典恒溫法 1.目 的：預(yù)測有效期2.適應(yīng)對象：水溶液的藥物制劑。3.理論依據(jù)：Arrhenius的指數(shù)

6、定律，Arthenius公式的對數(shù)形式為： 經(jīng)典恒溫法的加速試驗溫度一般是35個，每個溫度需作4次以上的取樣分析。 此法準(zhǔn)確，但分析工作量大。 themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 二加速試驗-經(jīng)典恒溫法 試驗方法： 試樣分別在各種不同溫度下加熱，通常不能少于4個，定時取樣測定含量或濃度，依據(jù)同溫度下含量與時間的關(guān)系確定反響級數(shù)，求出各溫度時的反響速度常數(shù)K。lgK斜率1/TlgK2525lgC60708090tlgC0 themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 二、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 二加速試驗-經(jīng)典恒溫法 將lgK對1/T

7、作圖為一直線，斜率為ER，據(jù)此求出活化能E，進(jìn)而可求K25，最后求出藥物降解10%所需要的時間t，即藥物制劑的有效期lgK斜率1/TlgK2525lgC60708090tlgC0 themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 二加速試驗-經(jīng)典恒溫法 1.確定反響級數(shù)： 2.由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)K。 3.以logK 對1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率，由此可計算出活化能E。 4.將25的T值代入lgK1/T的直線方程，求出25的K值 5.由K 25 可求t25 有效期或室溫貯藏假設(shè)干時間以后剩余的藥物的濃度。lgC斜率t舉例：455頁、表21-2例題

8、。 求有效期的一般步驟： themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 三、中藥制劑穩(wěn)定性試驗應(yīng)注意的問題 (1)準(zhǔn)確選定穩(wěn)定性考核指標(biāo)。如：丹參 丹參酮IIA (2)以Arrhenius指數(shù)規(guī)律為根底的加速試驗法，只適用于E在的熱分解反響。而光化反響的E只有，不宜用熱加速反響。 另某些多羥基藥物，加速試驗活化能高至292.9 kJ/mol，溫度升高反響速度急劇加快，用熱加速試驗預(yù)測室溫的穩(wěn)定性沒有實際意義。 themegallery 第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 三、中藥制劑穩(wěn)定性試驗應(yīng)注意的問題 (3)穩(wěn)定性加速試驗，要求加速過程中反響級數(shù)和反響機(jī)理均不改變 Arrheniu

9、s指數(shù)定律是假設(shè)：活化能不隨溫度而變化提出的，試驗中只考慮溫度對反響速度的影響，因此其他條件應(yīng)保持恒定。同時，加速試驗預(yù)測只能用于所研究的制劑，不能任意推廣到同一藥物的其他制劑。(4)加速試驗測定的有效期，應(yīng)與留樣觀察的結(jié)果對照，才能確定其實際意義。(5)加速試驗測定用于均相系統(tǒng)一般能得出比較滿意的結(jié)果。 themegallery 舉例1：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25下放置一個月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。假設(shè)此抗生素的降解服從一級反響，問：1第40天時的含量為多少？2半衰期為多少？3有效期為多少？ 解： 1求k： 由 K=30天 即有40天 C =545單位 2求半衰期：t1

10、/2天 3求有效期：t天第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 themegallery 舉例2：某藥物的分解為一級反響，在60時加速試驗2個月，含量下降50%，設(shè)其活化能為20 Kcal / mol，求該藥物25時的K值、t1/2、t。1cal解： 1將條件：60的 t2個月，C1/2C0代入下式，求出K60 2再由下式，求K253.319610-4 ： 3求半衰期：t1/225=2088天 4求有效期：t25=317.5 (d)=10個月第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 themegallery 舉例3：某藥物溶液在65進(jìn)行加速實驗，測得logC與t 之間具有線性關(guān)系，直線方程為logC =-3.4

11、610-4=-0.9990,t的單位：小時，設(shè)其活化能為91.4 KJ/mol，R=8.319J/k.mol, 求其25時，分解10%所需要的時間。解： 1直線斜率 10-4=-K/2.303 K6510-4 2再由下式，求K25： 3求半衰期：t1/225 4求有效期：t25= 個月年第三節(jié) 中藥制劑穩(wěn)定性考察方法 themegallery 第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性一、特點：反響速度緩慢，表里不一系統(tǒng)不均勻固體劑型是多相系統(tǒng) 要求： (1)必須測定水分 (2)樣品必須密封 (3)樣品須分別單包 (4)待測樣品要盡量均勻 (5)藥物顆粒的大小，對結(jié)果也有影響 (6)實驗溫度不宜過高，以60C

12、以下為宜 themegallery 第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性二、濕度加速試驗吸濕是中藥固體制劑經(jīng)常發(fā)生的現(xiàn)象 假設(shè)PAP假設(shè)發(fā)生吸濕；假設(shè) PAP 那么被枯燥；假設(shè)PA=P那么達(dá)吸濕平衡，吸濕速度為零。此時PA所對應(yīng)的大氣相對濕度，稱為該固體制劑的臨界相對濕度(CRH)。 themegallery 第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性二、濕度加速試驗1吸濕試驗裝置 2吸濕速度的測定樣品：去包裝 溫度： 25 C濕度：75%、 90%時間：10天 檢查：第5、10天檢查 恒濕條件: 25 NaCl飽和溶液相對濕度75, KNO3飽和溶液相對濕度吸濕增量15為極具引濕性；吸濕增量152為有引濕性；吸濕增量

13、2為略有引濕性；吸濕足量水分形成液體的為潮解。 themegallery 第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性二、濕度加速試驗1吸濕試驗裝置 2吸濕速度的測定 themegallery 第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性二、濕度加速試驗3.平衡吸濕量與CRH的測定 RHCRH吸濕量 themegallery 第四節(jié) 中藥固體制劑穩(wěn)定性三、光加速試驗供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為4500500lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察453頁工程及外觀變化。lux 拉克斯固體藥物制劑穩(wěn)定性，目前積累資料還不多，有待進(jìn)一步研究開展方法： themegallery 附： 藥品的有效期國家規(guī)定:藥品的包裝標(biāo)簽上必須標(biāo)明有效期，其表達(dá)方式按年月順序。年份要用四位數(shù)字表示，月份要用兩位數(shù)表示1至9月份數(shù)字前須加0。 例如一般可表示為：有效期至2002年11月 有效期至 themegallery 附：知識拓