腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)

1、第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocortical hormones drug 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)目的要求： 了解內(nèi)源性皮質(zhì)激素的分泌、調(diào)節(jié)、分類；促皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素抑制藥；鹽皮質(zhì)激素。 掌握糖皮質(zhì)激素類藥物的抗炎、抑制免疫、抗休克作用機(jī)制；不良反應(yīng)及其防治、作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)一概述： 腎上腺皮質(zhì)分泌-甾體化合物，受垂體前葉ACTH調(diào)節(jié)，包括三類： 鹽皮質(zhì)激素：球狀帶，醛固酮等； 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids.GC)：束狀帶，氫化可的松和可的松。 性激素：網(wǎng)狀帶。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)(一)糖皮質(zhì)激素生理效應(yīng)：1糖代謝：維持正

2、常糖代謝。2蛋白質(zhì)代謝：引起負(fù)氮平衡。3脂肪代謝：促進(jìn)分解并抑制合成。4水鹽代謝：生理量遠(yuǎn)較醛固酮弱。5允許作用：對組織細(xì)胞的間接作用。6核酸代謝：影響三大物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)(二)藥理意義： 生理量主要維持機(jī)體正常功能，超生理量可產(chǎn)生顯著藥理作用。 自發(fā)現(xiàn)可的松對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的良好療效后，逐漸得到廣泛應(yīng)用。 改造氫可結(jié)構(gòu)合成多種重要激素類制劑。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)二構(gòu)效關(guān)系：基本結(jié)構(gòu)為甾核。（一）活性結(jié)構(gòu)： C3酮基、C45雙鍵和C20羰基； 糖皮質(zhì)激素C17有OH，C11有0或OH；鹽皮質(zhì)激素C17無OH，C11無O或有O但與C18相連。 （二）結(jié)構(gòu)改造：

3、 引入雙鍵(C12)、甲基使穩(wěn)定性提高、抗炎作用增強(qiáng)；引入氟則抗炎作用更強(qiáng)。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)三體內(nèi)過程： 1.吸收：口服與脂溶性成正比，肌注與水溶性成正比；皮膚、結(jié)膜等可吸收。 2.分布：蛋白結(jié)合率高(CBG)，可達(dá)飽和。 3.代謝：45位還原、3位酮基羥化；合成激素不易滅活，T1/2長。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7) 肝、腎功不全者4還原酶活性降低、甲亢時該酶活性升高。 可的松和潑尼松需轉(zhuǎn)化才有活性。 藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑可影響其代謝。 4排泄：小便排出，大部為代謝失活物。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)四激素

4、基本作用機(jī)制： 主要通過與激素受體結(jié)合而發(fā)揮。 G-R約800個氨基酸構(gòu)成，含激素結(jié)合區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)及抗原決定區(qū)。（G-R與經(jīng)典作用有關(guān)、G-R與病理狀態(tài)有關(guān)）腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7) G-R與熱休克蛋白90(HSP90)、HSP 70等結(jié)合成復(fù)合體，處于非激活狀態(tài)； GC和G-R結(jié)合，發(fā)生構(gòu)象變化，暴露出分子內(nèi)部的DNA結(jié)合區(qū)-激活； 進(jìn)入胞核，DNA結(jié)合區(qū)與靶基因GRE結(jié)合，改變轉(zhuǎn)錄，影響RNA和蛋白質(zhì)合成。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7) GRE： 正性GRE(+GRE)：可誘導(dǎo)一些如抑制組胺、激肽等的蛋白質(zhì)合成； 負(fù)性GRE(-GRE)：可減少某些特異蛋白質(zhì)如IL、TNF等的合成； 其雙

5、重作用產(chǎn)生生理或藥理效應(yīng)。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)五藥理作用與臨床應(yīng)用：(一)抗炎作用：1抗炎作用特點(diǎn)： 作用強(qiáng)大：減輕、改善早期（或急性）炎癥癥狀；防止晚期（或慢性）炎癥后遺癥。 無特異性：抗各種炎癥。 可局部應(yīng)用。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)2抗炎作用機(jī)制： 抑制或?qū)褂嘘P(guān)細(xì)胞因子： IL類、TNF、巨嗜細(xì)胞集落刺激因子等。 抑制炎癥介質(zhì)生成： 白三烯、PG；緩激肽；NO。 誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡。 其他抗炎作用及其進(jìn)展。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)3應(yīng)用：（1）嚴(yán)重感染：常作輔助治療。（2）防止重要器官受損：消炎止痛、防止瘢痕和粘連、炎癥后遺癥。（3）其它：局部應(yīng)用。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7

6、)(二)免疫抑制作用：1作用環(huán)節(jié)：抑制免疫反應(yīng)各階段。 2作用機(jī)制： 抑制抗原吞噬和處理； 影響淋巴細(xì)胞； 干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)； 抑制免疫性炎癥反應(yīng)。 其他相關(guān)研究進(jìn)展。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)3臨床應(yīng)用： 過敏反應(yīng)：緩解癥狀、減輕損害；易致副作用，一般過敏疾病不用。 自身免疫性疾?。侯愶L(fēng)濕、紅斑狼瘡、剝脫性皮炎、腎病綜合征等。 器官移植的排斥反應(yīng)。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)(三)抗休克作用：1作用機(jī)制： 與抗炎、抑制免疫有關(guān)。 減少心肌抑制因子形成。 擴(kuò)張痙攣血管和增強(qiáng)心肌收縮。 抗毒：提高機(jī)體對內(nèi)毒素耐受力。 抑制體溫中樞、有退熱作用。2臨床應(yīng)用：各類休克，療效差別大。 腎上腺皮質(zhì)激

7、素類藥物(7)(四)其它作用： 1.血液和造血系統(tǒng)： 對血小板減少性紫癜等有較好療效。 增加中性粒細(xì)胞，緩解再障。 減少淋巴細(xì)胞，急淋有一定療效。 2.中樞：提高興奮性、降低興奮閾值。 3.消化系統(tǒng)：可誘發(fā)或加重潰瘍病。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)六不良反應(yīng)： (一)類皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征： 1水鹽代謝紊亂：類醛固酮樣作用。 2三大物質(zhì)代謝紊亂：類皮功亢進(jìn)，如糖尿、皮膚變??；滿月臉、水牛背；多毛、痤瘡等；蛋白質(zhì)分解加重尿毒癥；負(fù)氮平衡致發(fā)育障礙、骨質(zhì)疏松，注意補(bǔ)充維D、鈣等。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)(二)誘發(fā)和加重感染： 降低防御機(jī)能，誘發(fā)感染或使?jié)撛诟腥緮U(kuò)散、靜止病灶復(fù)燃，甚至發(fā)展為敗血癥

8、。 無抗菌作用，作嚴(yán)重感染輔助治療時必須同時使用足量、有效抗菌藥。 注意真菌感染及真菌性敗血癥；病毒感染一般不用激素。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)(三)停藥癥候群： 1醫(yī)源性皮功不全癥： 2反跳現(xiàn)象：原有疾病復(fù)發(fā)或惡化。 3停藥癥狀：出現(xiàn)原來疾病沒有的癥狀。 上述癥狀給予足量激素迅速控制，防止皮功不足危象，然后逐漸減量停藥。 合理給藥方法可避免或減輕皮功抑制。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)(四)其他不良反應(yīng)： 1.消化系統(tǒng)：誘發(fā)或加劇潰瘍、出血或穿孔，潰瘍者禁用；可誘發(fā)胰腺炎。 2.影響傷口愈合：促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制合成及延緩肉芽組織形成。 3.失眠、欣快、幻覺甚至精神失常等；個別病人可發(fā)生男性化

9、；致畸。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)七用法及療程： 1替代療法： 皮功減退癥、垂體前葉功能減退及腎上腺次、全切除術(shù)后。 2突擊療法： 嚴(yán)重感染、各種休克、危重癥搶救等，宜大劑量靜脈給藥，療程一般不超過3天。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)3一般劑量長期療法： 腎病綜合征、頑固哮喘、惡性淋巴瘤等用大劑量激素產(chǎn)生療效后漸減至最小維持量。 每日一次療法和隔日療法：較少影響皮功，防止廢用性萎縮。 長程療法停藥應(yīng)逐漸減量、給適量ACTH。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7)八禁忌證：以下情況一般禁用 皮功亢進(jìn)癥； 缺乏有效抗菌藥的感染； 消化性潰瘍、角膜潰瘍、創(chuàng)傷修復(fù)期； 嚴(yán)重精神病或癲癇病史； 嚴(yán)重糖尿病和高血壓； 妊娠初期。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7) 鹽皮質(zhì)激素 醛固酮和去氧皮質(zhì)酮等，促進(jìn)腎對Na+、Cl 的重吸收和K+、H+的排出。 有一定糖皮質(zhì)激素樣作用但很弱。 主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂。 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(7) 促皮質(zhì)激素和皮質(zhì)激素抑制藥（一）促皮質(zhì)激素ACTH： ACTH由垂體前葉分泌，能促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)增生，增加氫可、皮質(zhì)酮及雄激素合成。 皮功完好才有作用；可抑制垂體和皮功。 不常用，主要用于診