甾體激素類(lèi)藥物分類(lèi)和特點(diǎn)

1、甾體激素類(lèi)藥物分類(lèi)和特點(diǎn)2甾體四環(huán)脂烴化合物 環(huán)戊烷多氫菲母核 甾21.甾體激素-生理分類(lèi)性激素雄激素雌激素孕激素腎上腺皮質(zhì)激素22.甾體激素-結(jié)構(gòu)分類(lèi)雌甾烷類(lèi) 雄甾烷類(lèi)孕甾烷類(lèi)3甾環(huán)構(gòu)型b位取代a位取代反-反-反順-反-反順-反-順3簡(jiǎn)介甾體激素，是在研究哺乳動(dòng)物內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性物質(zhì)，具有極重要的醫(yī)藥價(jià)值 在維持生命、調(diào)節(jié)性功能、對(duì)機(jī)體發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用 4簡(jiǎn)介最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素 天然雌激素(1)雌二醇（Estradiol）(2)雌酮（Estrone）(3)雌三醇（Estriol） A環(huán)芳香類(lèi)甾體化合物 一、甾體雌激素天然雌激素的活性Estrad

2、iol Estrone Estriol在酶的作用下三者互相可轉(zhuǎn)化5作用 用于治療女性性功能疾病、更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松，激素替代療法 (HRT) 作為口服避孕藥對(duì)預(yù)防放射線損傷、對(duì)脂質(zhì)的代謝都有十分有利的作用 6分類(lèi)甾體雌激素及非甾體雌激素6雌二醇 Estradiol7結(jié)構(gòu)和化學(xué)名雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17b-二醇（Estra-1，3，5（10）triene-3，17-diol）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以雌烷為母環(huán) A環(huán)為芳香環(huán)C-10上無(wú)甲基取代 8Estradiol的結(jié)構(gòu)改造目的：口服、長(zhǎng)效炔基化成醚成酯炔基化-炔雌醇口服有效: 活性是Estradiol的1020倍因17位引入乙炔基后，在肝

3、臟中17羥基的硫酸酯化代謝受阻 在胃腸道中可抵御微生物的降解作用口服甾體孕激素中最常用的雌激素組分9炔雌醇成醚-環(huán)戊醚化口服及注射長(zhǎng)效雌激素醚化產(chǎn)物的脂溶性增大 能在體內(nèi)脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出3-羥基化合物而起作用 炔雌醚10簡(jiǎn)介雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素 對(duì)雄性激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)果得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增強(qiáng)的新化合物蛋白同化作用：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和骨質(zhì)形成,刺激骨髓造血功能，以及蛋白質(zhì)代謝,從而使肌肉增長(zhǎng)，體重增加二、雄性激素丙酸睪酮1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯（17-Hydroxyandrost-4-en-3-on p

4、ropionate）112、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)天然雄性激素 1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品 母核上取代有4-3-酮及17-羥基 丙酸酯化合物 具紫外吸收4-3-酮的 不飽和酮的結(jié)構(gòu)部分 存在 3、理化性質(zhì)分子中不存在易變基團(tuán)性質(zhì)相對(duì)較穩(wěn)定 遇熱、光均不易分解長(zhǎng)期密閉存放亦不易分解124、吸收和制劑睪酮口服后在胃腸道內(nèi)幾乎不被吸收 制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有長(zhǎng)效作用 進(jìn)入體內(nèi)后逐漸水解放出Testosterone5、生物轉(zhuǎn)化二氫睪酮是體內(nèi)的活性形式 4雄烯二酮活性很小 是Testosterone在體內(nèi)的貯存形式 不會(huì)形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外 活性比 二氫睪酮：Testosteron

5、e：4雄烯二酮 = 150：100：10 136、衍生物作為雄性激素替補(bǔ)治療藥物結(jié)構(gòu)修飾的目的為了使用方便和長(zhǎng)效 戊酸酯和十一烯酸酯為長(zhǎng)效藥物 可每周或每月使用一次 17-甲基衍生物-甲睪酮口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內(nèi)被破壞，口服用藥 主要的副作用對(duì)是肝臟的毒性14簡(jiǎn)介天然來(lái)源的孕激素黃體酮及17a-黃體酮孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征 目前孕激素主要與雌激素配伍用作口服避孕藥，也用在雌激素替補(bǔ)治療中，減少副作用 三、孕激素黃體酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)孕甾烷母核4-3，20-二酮15發(fā)現(xiàn)-炔孕酮睪酮17位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性且口服有效 Ethistero

6、ne的口服活性比Progesterone強(qiáng)15倍 結(jié)構(gòu)改造黃體酮引入17 羥基并酯化，為長(zhǎng)效孕激素 油劑注射一次延效1月 口服孕激素-己酸羥孕酮16醋酸甲羥孕酮化學(xué)名:6-甲基-17-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯可以口服結(jié)構(gòu)改造孕酮類(lèi)化合物失活的主要途徑是6位羥基化、16位和17位氧化 或3，20二酮被還原成二醇 結(jié)構(gòu)修飾在C6及C16位上進(jìn)行 用烷基、鹵素、雙鍵等進(jìn)行取代 17衍生物-強(qiáng)效口服孕激素17-乙酰氧基黃體酮的6-甲基衍生物醋酸甲羥孕酮 6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮 18四、甾體避孕藥甾體避孕藥分類(lèi)-藥理作用（1）抗排卵 （2）改變

7、宮頸粘液的理化性狀 （3）影響孕卵在輸卵管中的運(yùn)行 （4）抗著床及抗早孕幾種類(lèi)型 19甾體避孕藥分類(lèi)-劑型及方式1，復(fù)合避孕藥 2，單純?cè)屑に乇茉兴帲ǖ蛣┝炕蚓忈寗┬停?3，事后避孕藥等 前節(jié)介紹的多數(shù)強(qiáng)效和長(zhǎng)效孕激素同時(shí)也是避孕藥 左炔諾孕酮2、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）余與 Norethisterone 的化學(xué)結(jié)構(gòu)一致 具光學(xué)活性 20C-18甲基的作用孕激素活性 其它激素活性 且血漿清除率明顯比Norethisterone慢 3、作用特點(diǎn)左炔諾孕酮與炔諾酮的作用及用途相同 口服后吸收完全，生物利用度極好（8799%）孕激素活性幾乎是炔諾酮的100倍，而抗雌激素活性亦

8、大10倍副作用一定的雄激素及同化激素作用 21主要天然腎上腺皮質(zhì)激素五、腎上腺皮質(zhì)激素22天然腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)孕甾烷基本母核和含有4-3，20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧17位含有羥基時(shí)為可的松類(lèi)化合物 無(wú)羥基時(shí)為皮質(zhì)酮類(lèi)化合物 按生理作用分類(lèi)鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮；主要調(diào)節(jié)肌體水、鹽代謝糖皮質(zhì)激素： 生理作用：與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長(zhǎng)發(fā)育等有關(guān) 臨床用途：腎上腺皮質(zhì)功能紊亂；自身免疫性、 變態(tài)反應(yīng)性疾病 副作用： 鈉潴留 結(jié)構(gòu)修飾：糖、鹽兩種活性分開(kāi)結(jié)構(gòu)區(qū)別:同時(shí)具有17-羥基和11-氧的為糖皮質(zhì)激素; 而不同時(shí)具有17-羥基和11-氧的為鹽皮質(zhì)激素23氫化可的松

9、1、結(jié)構(gòu)和化學(xué)名11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮結(jié)構(gòu)特征Progesterone的11，17及21位的三羥基取代物 Hydrocortisone是皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的基本活性結(jié)構(gòu) 242、糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)修飾1,C-21位的修飾2,C-1位的修飾3，C-6位的修飾4，C-9位的修飾5，C-17位的修飾在醋酸地塞米松中介紹在氫化可的松中介紹1）.C-21位的修飾用常規(guī)方法進(jìn)行酯化時(shí)，只有C-21羥基能被酯化 位阻使不能形成酯 C-11羥基因C-10及C-18角甲基 C-17羥基因側(cè)鏈 25C-21酯前體藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)以及穩(wěn)定性增加 一系列酯類(lèi)前藥 長(zhǎng)鏈脂肪酸酯, 可延長(zhǎng)作用時(shí)間 多元酸單酯鹽， 可制成水溶液供注射用C-21位的修飾不改變糖皮質(zhì)激素的活性262）.C-1位的修飾以Hydrocortisone acetate為先導(dǎo)化合物 在C 1-2位脫氫（在A環(huán)引入雙鍵后）得到醋酸氫化潑尼松結(jié)果和解