zz骨髓衰竭性疾病再障aa

1、骨髓衰竭性疾病 再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合癥 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院沈 楊1概 述 再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡(jiǎn)稱再障，系多種病因引起的造血障礙，導(dǎo)致紅骨髓總?cè)萘繙p少，代以脂肪髓，造血衰竭，以全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合征。國(guó)內(nèi)21省（市）自治區(qū)的調(diào)查，年發(fā)病率為0.74/10萬(wàn)人口，明顯低于白血病的發(fā)病率；慢性再障發(fā)病率為0.6010萬(wàn)人口，急性再障為0.1410萬(wàn)人口；各年齡組均可發(fā)病，但以青壯年多見；男性發(fā)病率略高于女性。非常罕見，呈世界性分布，中國(guó)發(fā)病率是西方國(guó)家的2-3倍(0.74/10萬(wàn) vs 0.2/10萬(wàn))。2概 述 PNHAAMD

2、SAMLAA-PNH低增生性 MDS概 述 再障可能發(fā)展成為克隆性疾病，包括骨髓增生異常綜合征(MDS)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)以及急性髓系白血病(AML)分類再障先天性獲得性原發(fā)性繼發(fā)性約占15-20%；Fanconi 貧血、先天性角化不良、Diamond-Blackfan貧血(DBA)、ShwachmannDiamond綜合征(SDS)等病因不明，占獲得性AA的半數(shù)以上見下表獲得性再障的常見病因獲得性再障的常見病因原發(fā)性病因不明，可能與自身免疫紊亂有關(guān)繼發(fā)性藥物(氯霉素、保泰松等)物理或化學(xué)毒物暴露感染性疾病(肝炎病毒、分支桿菌、EBV、HIV等)PNH妊娠自身免疫性疾病(嗜酸性

3、筋膜炎、RA、SLE、甲狀腺疾病等)胸腺瘤醫(yī)源性(放療、細(xì)胞毒藥物)病 因 學(xué) 藥物 最常見的發(fā)病因素。有兩種類型：和劑量有關(guān) 系藥物毒性作用，達(dá)到一定劑量就會(huì)引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各種抗腫瘤藥。 細(xì)胞周期特異性藥物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細(xì)胞，因此發(fā)生全血細(xì)胞減少時(shí)，骨髓仍保留一定量的多能干細(xì)胞，停藥后再障可以恢復(fù)； 6 白消安和亞硝脲類 不僅作用于進(jìn)入增殖周期的干細(xì)胞，并且也作用于非增殖周期的干細(xì)胞，因此常導(dǎo)致長(zhǎng)期骨髓抑制難以恢復(fù)。 苯妥英鈉、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素 等也可以引起與劑量有關(guān)的骨髓抑制。和劑量關(guān)系不大 多系藥物的過(guò)敏反應(yīng)，常導(dǎo)致持續(xù)性

4、再障。 常見的有氯（合）霉素、有機(jī)砷、阿的平、三甲雙酮、保泰松、金制劑、氨基比林、吡羅昔康（炎痛喜康）、磺胺、甲砜霉素、卡比馬唑（甲亢平）、甲巰咪唑（他巴唑）、氯磺丙脲等。7藥物性再障 最常見是由氯霉素引起的。據(jù)國(guó)內(nèi)調(diào)查，半年內(nèi)有服用氯霉素者發(fā)生再障的危險(xiǎn)性為對(duì)照組的33倍，并且有劑量-反應(yīng)關(guān)系。 氯霉素可發(fā)生上述二種類型的藥物性再障，氯（合）霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有一個(gè)硝基苯環(huán)，可抑制骨髓細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA聚合酶，導(dǎo)致DNA及蛋白質(zhì)合成減少，也可抑制血紅素的合成，幼紅細(xì)胞漿內(nèi)可出現(xiàn)空泡及鐵粒幼細(xì)胞增多。這種抑制作用是可逆性的，一旦藥物停用，血象即恢復(fù)。8 化學(xué)毒物 苯進(jìn)入人體易固定于富含脂肪的組織

5、，慢性苯中毒時(shí)苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代謝產(chǎn)物所致，后者可作用于造血祖細(xì)胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能損害染色體。 苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性嚴(yán)重型，以后者居多。 電離輻射 線、線或中子可穿過(guò)或進(jìn)入細(xì)胞直接損害造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境。長(zhǎng)期超允許量放射線照射（如放射源事故）可致再障。 9 病毒感染 病毒性肝炎和再障的關(guān)系已較肯定，稱為病毒性肝炎相關(guān)性再障，是病毒性肝炎最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率不到1.0，占再障患者的3.2。 引起再障的肝炎類型至今尚未肯定，約80由非甲非乙型肝炎引起，可能為丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。 10 肝炎相關(guān)性再障臨床上有兩種類型：急性型居多

6、數(shù)，起病急，肝炎和再障發(fā)病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復(fù)期，但再障病情重，生存期短，發(fā)病年齡輕，大多系在非甲非乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)??；慢性型屬少數(shù)，大多在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)病，病情輕，肝炎和再障發(fā)病間期長(zhǎng)，生存期也長(zhǎng)。其發(fā)病機(jī)理仍不清楚。肝炎病毒對(duì)造血干細(xì)胞有直接抑制作用，還可致染色體畸變，并可通過(guò)病毒介導(dǎo)的自身免疫異常。病毒感染尚可破壞骨髓微循環(huán)。11免疫因素 再障可繼發(fā)于胸腺瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，患者血清中可找到抑制造血干細(xì)胞的抗體。 部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。12遺傳因素 Fanconi 貧血系常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。貧血多發(fā)現(xiàn)在510歲，多數(shù)病例

7、伴有先天性畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、耳聾、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見。本病HBF常增高，染色體異常發(fā)生率高，DNA修復(fù)機(jī)制有缺陷，因此惡性腫瘤，特別是白血病的發(fā)生率顯著增高。10患兒雙親有近親婚配史。13141516 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH） PNH和再障關(guān)系相當(dāng)密切，2030PNH可伴有再障，15再障可發(fā)生顯性PNH，兩者都是造血干細(xì)胞的疾病。明確地從再障轉(zhuǎn)為PNH，而再障表現(xiàn)已不明顯；或明確地從PNH轉(zhuǎn)為再障，而PNH表現(xiàn)已不明顯；或PNH伴再障及再障伴PNH紅細(xì)胞，都可稱謂再障-PNH綜合征。 其他因素

8、罕有病例報(bào)告，再障在妊娠期發(fā)病，分娩或人工流產(chǎn)后緩解，第二次妊娠時(shí)再發(fā)，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能是巧合。 再障尚可繼發(fā)于慢性腎功能衰竭、嚴(yán)重的甲狀腺或前（腺）腦垂體功能減退癥等。 17發(fā)病機(jī)制既往三大假說(shuō)：種子、土壤、蟲子目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞異常活化、功能亢進(jìn)造成骨髓損傷、造血細(xì)胞凋亡和造血功能衰竭在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機(jī)制中占主要地位發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞減少或有缺陷 大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)造血干細(xì)胞缺乏或有缺陷是再障的主要發(fā)病機(jī)理。至少有一半以上的再障系造血干細(xì)胞缺乏所致?；颊吖撬枳婕?xì)胞的體外培養(yǎng)顯示CFU-GM、BFU-E、CFU-E及CFU-GEMM測(cè)定均顯著減少，并發(fā)現(xiàn)CFU-C形成的細(xì)胞叢集落比值升

9、高。同基因骨髓移植成功，正常造血功能很快恢復(fù)，都說(shuō)明再障發(fā)病機(jī)理主要是造血干細(xì)胞缺乏或有缺陷。如用白消安先造成動(dòng)物干細(xì)胞損傷，再用氯霉素即可引起CFU-S和CFU-C進(jìn)一步減少而發(fā)生再障，說(shuō)明很可能是先有干細(xì)胞的缺陷，然后在許多環(huán)境因素作用下發(fā)生再障。20造血微環(huán)境的缺陷 造血微環(huán)境的概念包括造血組織中支持造血的結(jié)構(gòu)成分，也包括造血的調(diào)節(jié)因素。造血細(xì)胞是在基質(zhì)細(xì)胞形成的網(wǎng)狀支架中增殖和分化?；|(zhì)細(xì)胞群包括成纖維細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，基質(zhì)細(xì)胞在體外培養(yǎng)可形成CFU-F。造血干細(xì)胞被基質(zhì)細(xì)胞包繞后才能增殖。 少數(shù)再障病人骨髓體外培養(yǎng)不能形成CFU-F，而CFU-GM卻正常，說(shuō)明這些病人的發(fā)病

10、機(jī)制為微環(huán)境缺陷。 造血的調(diào)節(jié)因素包括許多體液因子和細(xì)胞之間的相互調(diào)節(jié)作用。部分再障病人存在造血干細(xì)胞體液和細(xì)胞調(diào)節(jié)機(jī)制的異常，包括抑制性T細(xì)胞增多而輔助性T細(xì)胞減少，自然殺傷細(xì)胞活力減低，造血負(fù)調(diào)控因子如干擾素、腫瘤壞死因子和白介素-2等的增多，cAMP的含量減低等，都可能介入再障造血干細(xì)胞的增殖和分化紊亂。21 造血干細(xì)胞的免疫抑制 繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的再障，血清中存在有對(duì)造血干細(xì)胞的自身抗體。 部分原發(fā)性再障患者的T淋巴細(xì)胞可抑制正常造血祖細(xì)胞的生長(zhǎng)，去除T淋巴細(xì)胞可使粒系和紅系集落生長(zhǎng)恢復(fù)正常。 部分患者骨髓移植雖未成功，由于應(yīng)用了大量免疫抑制劑，自身造血功能卻獲得恢

11、復(fù)。 凡此都說(shuō)明部分再障的發(fā)病機(jī)理存在有抑制性T淋巴細(xì)胞的作用。 22臨床表現(xiàn)貧血出血 發(fā)熱 2324病理改變 再障的骨髓病變 主要是造血組織減少，紅骨髓總?cè)萘繙p少，代以脂肪組織。 正常成人骨髓造血組織與脂肪組織比例約為11，再障時(shí)多在23以上。造血灶中造血細(xì)胞（指粒、紅和巨核細(xì)胞系統(tǒng)）減少，而“非造血細(xì)胞”（指淋巴、漿、組織嗜堿和網(wǎng)狀細(xì)胞）增多。 骨髓中有血漿滲出、出血、淋巴細(xì)胞增生、局灶性纖維化及間質(zhì)病變。25 急性再障骨髓病變發(fā)展迅速而廣泛；慢性再障則呈漸進(jìn)性向心性萎縮，先累及髂骨，然后是脊突與胸骨。慢性再障尚存在代償性增生灶，后者主要是幼紅細(xì)胞增生伴成熟障礙。紅系細(xì)胞不僅數(shù)量減少，還有

12、質(zhì)的缺陷。超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)成熟紅細(xì)胞有異型，花瓣樣外形；幼紅細(xì)胞漿內(nèi)有髓樣變，核漿發(fā)育不平衡，核膜孔擴(kuò)大等改變。紅細(xì)胞內(nèi)抗堿血紅蛋白和游離原卟啉增多。丙酮酸激酶等紅細(xì)胞酶活力降低。以上都說(shuō)明紅細(xì)胞有質(zhì)的異常。鐵動(dòng)力學(xué)檢查示血漿鐵增高、鐵粒幼細(xì)胞和組織鐵增多、血漿鐵清除延遲和紅細(xì)胞攝取鐵明顯降低，提示紅細(xì)胞生成率減低。部分患者尚有無(wú)效性紅細(xì)胞生成或骨髓內(nèi)原位溶血。26骨髓以外臟器的病變 尸檢見皮膚、粘膜出血外還有內(nèi)臟出血，多見于心、胃腸、肺。腦出血發(fā)生率為526。再障患者易并發(fā)各種感染。反復(fù)輸血者可見含鐵血黃素沉著，甚至發(fā)生繼發(fā)性血色病。本癥死亡原因主要為顱內(nèi)出血、心力衰竭、肺水腫及各種嚴(yán)重感染

13、。 27再障診斷標(biāo)準(zhǔn)血常規(guī)：全血細(xì)胞減少，校正后的網(wǎng)織紅細(xì)胞比例l，淋巴細(xì)胞比例增高至少符合以下三項(xiàng)中兩項(xiàng)：Hb100 gL；BPC50 * 109L；中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)15*109L1.Guideline for the diagnosis and management of aplastic anemia. BJH2009 147,43-702.再生障礙性貧血診斷治療專家共識(shí) 中華血液學(xué)雜志2011 31, 790-793診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓檢查：穿刺涂片：多部位(不同平面)骨髓增生減低或重度減低；小?？仗摚窃煅?xì)胞(淋巴細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞等)比例增高；巨核細(xì)胞明顯減少或缺

14、如；紅系、粒系細(xì)胞均明顯減少。活檢病理(髂骨)：全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和(或)非造血細(xì)胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無(wú)異常細(xì)胞。再障是一種排除性疾病，必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性骨髓衰竭性疾病1.Guideline for the diagnosis and management of aplastic anemia. BJH2009 147,43-702.再生障礙性貧血診斷治療專家共識(shí) 中華血液學(xué)雜志2011 31, 790-793再障分型（British AA guideline）分型標(biāo)準(zhǔn)重型再障(Camitta標(biāo)準(zhǔn))骨髓細(xì)胞增生程度正常的25；如正常的25但50，則殘存的

15、造血細(xì)胞應(yīng)30血常規(guī)需具備下列三項(xiàng)中的兩項(xiàng)：中性粒細(xì)胞05 *109L；校正的網(wǎng)織紅細(xì)胞1或絕對(duì)值20 *109L；血小板20 * 109L極重型再障(Bacigalupo標(biāo)準(zhǔn))中性粒細(xì)胞o2109L，其余標(biāo)準(zhǔn)同重型再障非重型再障未達(dá)重型/極重型標(biāo)準(zhǔn)的再障再障分型(國(guó)內(nèi))特征非重型再障重型再障*極重型再障臨床癥狀較輕重重血象#網(wǎng)織紅細(xì)胞(*109L)151515中性粒細(xì)胞(109L)0.5o5o2血小板(109L)202020骨髓象增生低下重度低下重度低下預(yù)后較好不良不良*重型再障分為2型：急性發(fā)病者為SAA I型，由非重型再障發(fā)展成重癥者為SAA II型# 3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中需有2項(xiàng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)急性型再

16、障 起病急，進(jìn)展迅速，常以出血和感染發(fā)熱為首起及主要表現(xiàn)。病初貧血常不明顯，但隨著病程發(fā)展，呈進(jìn)行性進(jìn)展。幾乎均有出血傾向，60%以上有內(nèi)臟出血，主要表現(xiàn)為消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有視力障礙）和顱內(nèi)出血。皮膚、粘膜出血廣泛而嚴(yán)重，且不易控制。病程中幾乎均有發(fā)熱，系感染所致，常在口咽部和肛門周圍發(fā)生壞死性潰瘍，從而導(dǎo)致敗血癥。肺炎也很常見。感染和出血互為因果，使病情日益惡化，如僅采用一般性治療多數(shù)在一年內(nèi)死亡。32慢性型再障 起病緩慢，以貧血為首起和主要表現(xiàn)；出血多限于皮膚粘膜，且不嚴(yán)重；可并發(fā)感染，但常以呼吸道為主，容易控制。若治療得當(dāng)，堅(jiān)持不懈，不少患者可獲得長(zhǎng)期緩解以至痊愈，但也有

17、部分病人遷延多年不愈，甚至病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，少數(shù)到后期出現(xiàn)急性再障的臨床表現(xiàn)，稱為慢性再障急變型。 33343536輔助檢查 血象 呈全血細(xì)胞減少，貧血屬正常細(xì)胞型，亦可呈輕度大紅細(xì)胞。紅細(xì)胞輕度大小不一，但無(wú)明顯畸形及多染現(xiàn)象，一般無(wú)幼紅細(xì)胞出現(xiàn)。網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著減少。 骨髓象 急性型呈多部位增生減低或重度減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，尤其是巨核細(xì)胞和幼紅細(xì)胞；非造血細(xì)胞增多，尤為淋巴細(xì)胞增多。37 慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致，可從增生不良到增生象，但至少要有一個(gè)部位增生不良；如增生良好，晚幼紅細(xì)胞（炭核）比例常增多，其核不規(guī)則分葉狀，呈現(xiàn)脫核障礙，但巨核細(xì)胞明顯減少。骨髓涂片肉眼觀察油

18、滴增多，骨髓小粒鏡檢非造血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞增多，一般在60以上。骨髓活組織檢查和放射性核素骨髓掃描 由于骨髓涂片易受周圍血液稀釋的影響，有時(shí)一、二次涂片檢查是難以正確反映造血情況，而骨髓活組織檢查對(duì)估計(jì)增生情況優(yōu)于涂片，可提高診斷正確性。 38 硫化99m锝或氯化111銦全身骨髓照相 可反映全身功能性骨髓的分布，再障時(shí)在正常骨髓部位的放射性攝取低下甚至消失，因此可以間接反映造血組織減少的程度和部位。其他檢查 造血祖細(xì)胞培養(yǎng) 不僅有助于診斷，而且有助于檢出有無(wú)抑制性淋巴細(xì)胞或血清中有無(wú)抑制因子。成熟中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶 活力增高，血清溶菌酶 活力減低?？箟A血紅蛋白量 增多。染色體檢查 除Fanco

19、ni貧血染色體畸變較多外，一般再障屬正常，如有核型異常須除外骨髓增生異常綜合征。 39鑒別診斷低增生性MDS/AML粒系、巨核系存在病態(tài)造血(AA也可有紅系病態(tài)造血存在)骨髓/外周血中存在原始細(xì)胞活檢中網(wǎng)狀蛋白增多，ALIP低增生性ALL發(fā)病早期可表現(xiàn) 為類似再障的骨髓衰竭白細(xì)胞減少較血小板減少常見骨髓/外周血中存在原始細(xì)胞活檢中網(wǎng)狀蛋白增多，免疫組化有助鑒別鑒別診斷PHN與再障關(guān)系密切，可互相轉(zhuǎn)變血紅蛋白尿Ham(+)，CD55CD59(-)細(xì)胞10%急性造血停滯自限性，發(fā)病因素包括感染和藥物多見于慢性溶血性貧血的患者血象以貧血為主，網(wǎng)織紅明顯減少或缺如骨髓增生程度不等，以紅系減少為主，特征

20、性巨大原始紅細(xì)胞鑒別診斷Fanconi貧血先天性AA，常染色體隱性遺傳，兒童多見早發(fā)的進(jìn)行性骨髓衰竭、發(fā)育異?；蚧我约澳[瘤易發(fā)傾向染色體斷裂試驗(yàn)有助于確立診斷其他疾病毛細(xì)胞白血病、淋巴瘤伴骨髓纖維化分支桿菌感染自身免疫性疾病治療原則查找并去除病因早期正規(guī)治療，所有患者均應(yīng)加強(qiáng)支持治療在給予再障治療(IST、HSCT)前，應(yīng)先控制患者的出血和感染情況關(guān)于再障治療，根據(jù)病情嚴(yán)重程度選擇不同治療方案非重型再障：CsA和/或促造血治療(雄激素)，治療6個(gè)月無(wú)效者按重型再障治療重型再障：allo-HSCT，免疫抑制治療(IST)支持治療支持治療成分輸血(接受ATG治療者需照光血制品)紅細(xì)胞Hb60g/

21、l血小板PLT10*109/l，如發(fā)熱，PLT20*109/l袪鐵治療(FE1000ug/l)生長(zhǎng)因子伴有嚴(yán)重全身感染患者可考慮短期使用G-CSF，使用1周無(wú)效者應(yīng)停藥不推薦使用EPO、TPO、IL-11等預(yù)防/治療感染發(fā)熱者按粒缺發(fā)熱原則處理保護(hù)性隔離加強(qiáng)護(hù)理ANCo2109L，預(yù)防性抗G-細(xì)菌及真菌治療促造血治療雄激素，刺激骨髓紅系造血，減輕女性患者月經(jīng)期出血國(guó)內(nèi)非重型再障首選治療，有效率達(dá)50-60%與CsA聯(lián)用可提高療效常用藥物十一酸睪雄酮 40mg tid司坦唑醇 2mg tid異基因造血干細(xì)胞移植 Allo-HSCTHLA相合同胞供者移植干細(xì)胞來(lái)源：骨髓指證年齡40歲的重型/極重型

22、再障患者年齡40歲，免疫抑制治療失敗的重型/極重型再障患者療效75-90%患者可獲得長(zhǎng)期治愈4-14%會(huì)發(fā)生移植失敗，移植前IST治療史與植入失敗相關(guān)HLA相合同胞供者移植預(yù)處理方案年齡30歲，大劑量CTX+ATG+甲強(qiáng)龍年齡30歲，無(wú)最佳預(yù)處理方案注意預(yù)防GVHD發(fā)生aGVHD 12-20%，cGVHD 30-40%干細(xì)胞數(shù)量單個(gè)核細(xì)胞3*108/Kg，CD34+細(xì)胞3*106/KgHLA相合無(wú)關(guān)供者移植地位仍有爭(zhēng)議指證(滿足下列全部條件)有HLA完全相合(在DNA水平I類抗原和類抗原)供者；年齡50歲(5060歲，須一般狀況良好)；重型或極重型再障患者；無(wú)HLA相合的同胞供者；至少一次AT

23、GALG和CsA治療失??；骨髓移植時(shí)無(wú)活動(dòng)性感染和出血。HLA相合無(wú)關(guān)供者移植預(yù)處理尚無(wú)最佳預(yù)處理方案年輕患者含氟達(dá)拉濱，避免含照射的預(yù)處理方案；老年患者可予以低劑量照射較HLA相合同胞供者干細(xì)胞移植，存在更高的移植失敗率、GVHD發(fā)生率及感染發(fā)生率免疫抑制治療(IST)改善骨髓功能，重建造血干細(xì)胞影響IST療效的預(yù)后因素病情嚴(yán)重程度染色體端粒長(zhǎng)度患者年齡網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)Young NS and Maciejewski J. New Engl J Med. 1997;336(19):1365-1372. 2. Marsh JC, et al. Br J Haematol. 200

24、9;147(1):43-70. 3. Pulsipher MA, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(3):291-299.適應(yīng)證年齡40歲無(wú)HLA相合同胞供者，或年齡40歲的重型/極重型再障CsA聯(lián)合促造血治療6個(gè)月無(wú)效的輸血依賴的非重型再障(國(guó)內(nèi)共識(shí))輸血依賴的非重型再障，或伴有嚴(yán)重粒缺和感染風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)輸血依賴的非重型再障(British AA guideline)種類ATG/ALGCsA免疫抑制治療(IST)ATG/ALG作用機(jī)理：主要可能通過(guò)去除抑制性T淋巴細(xì)胞對(duì)骨髓造血的抑制，也有認(rèn)為尚有免疫刺激作用，通過(guò)產(chǎn)生較多造血調(diào)節(jié)因子促進(jìn)干

25、細(xì)胞增殖，此外可能對(duì)造血干細(xì)胞本身還有直接刺激作用禁忌癥對(duì)ATG/ALG過(guò)敏者有活動(dòng)性急慢性感染者ATG/ALG劑量及療程兔源ATG/ALG3-5mg/kg/d*5d豬源ALG 20-30mg/kg/d*5d動(dòng)物種屬來(lái)源由于馬源性ATG質(zhì)量無(wú)法保證，兔源性ATG是目前國(guó)際上主流的一線治療選擇；而ALG已不再使用國(guó)內(nèi)：豬源性ALG用藥期間密切監(jiān)測(cè)血象，積極預(yù)防及治療感染，必要時(shí)輸注血小板ATG/ALG老年患者療效較年輕患者差(包括有效率和長(zhǎng)期生存)ATG相關(guān)的出血、感染及心臟不良反應(yīng)所導(dǎo)致的死亡率增高密切注意心衰、肝臟毒性、高膽固醇血癥及糖耐量異常等的發(fā)生首次治療無(wú)效或復(fù)復(fù)發(fā)者推薦接受第2次AT

26、G/ALG治療建議間隔6個(gè)月?lián)Q用另一種動(dòng)物種屬來(lái)源，以降低過(guò)敏反應(yīng)和血清病風(fēng)險(xiǎn)CsA適應(yīng)證單獨(dú)或聯(lián)合雄激素用于非重型再障聯(lián)合ATG/ALG用于重型/極重型再障劑量3-5mg/kg/d目標(biāo)血藥濃度：成人150-250g/L，兒童和老年100-150g/L緩慢減量，達(dá)到最大療效后持續(xù)服藥至少1年CsA常見不良反應(yīng)消化道癥狀、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害，極少數(shù)有頭痛和血壓變化多數(shù)患者癥狀輕微或?qū)ΠY處理減輕，必要時(shí)減量甚至停藥注意事項(xiàng)監(jiān)測(cè)肝腎功能、血壓及CsA藥物濃度免疫抑制治療ATG聯(lián)合CsA指證：同ATG/ALG單用療效起效時(shí)間長(zhǎng)，用藥期間注意輸血等支持治療與單用ATG相比，聯(lián)合用

27、藥可獲得更高的有效率和更長(zhǎng)無(wú)事件生存期有效率60-80%，5年生存率75-85%復(fù)發(fā)率約30%，延長(zhǎng)CsA用藥時(shí)間并減慢減藥速度可降低復(fù)發(fā)率至10%左右其他免疫抑制劑大劑量CTX霉酚酸酯普樂可復(fù)雷帕霉素抗CD52單抗特殊類型再障的治療原則伴有PNH克隆的再障伴少量PNH克隆者按AA處理伴明顯PNH克隆(50%)者按PNH處理，慎用ATG/ALGPNH-AA或AA-PNH綜合征患者治療應(yīng)針對(duì)PNH為主，兼顧AA妊娠患者支持治療為主不推薦使用ATG/ALG，可予CsA治療重型/極重型再障治療流程患者年齡40歲40歲HLA相合同胞供者ATG+CsAATG+CsA+G-CSF(僅作為臨床研究)Allo

28、-HSCT治療4月后評(píng)估療效CsA維持治療，待達(dá)到最大療效后減量( 1年)年輕患者(50歲)可考慮HLA相合無(wú)關(guān)供者移植第2次ATG+CsA治療4月后評(píng)估療效支持治療其他選擇無(wú)有無(wú)有無(wú)有1.如既往ATG有效，第3次ATG+CsA2.羥甲雄酮3.臨床試驗(yàn)Guideline for the diagnosis and management of aplastic anemia. BJH2009 147,43-70非重型再障治療流程1.排除遺傳性骨髓衰竭綜合征2.若疾病進(jìn)展至重型AA，按重型治療3.紅細(xì)胞和/或血小板輸注依賴觀察并定期監(jiān)測(cè)血象變化；或根據(jù)患者意愿治療ATG+CsA治療4月后評(píng)估療效C

29、sA維持治療，同重型AA第2次ATG+CsA年輕患者(50歲)可考慮移植按重型AA治療無(wú)有出現(xiàn)輸血依賴治療4個(gè)月后無(wú)效有無(wú)Guideline for the diagnosis and management of aplastic anemia. BJH2009 147,43-70中醫(yī)藥 治宜補(bǔ)腎為本，兼益氣活血。 常用中藥為鹿角膠、仙茅、仙靈脾、黃芪、生熟地、首烏、當(dāng)歸、蓯蓉、巴戟、補(bǔ)骨脂、菟絲子、枸杞子、阿膠等。 國(guó)內(nèi)治療慢性再障常用雄激素合并中醫(yī)補(bǔ)腎法治療。62預(yù) 防 對(duì)造血系統(tǒng)有損害的藥物應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，防止濫用。在使用過(guò)程要定期觀察血象。 對(duì)接觸損害造血系統(tǒng)毒物或放射性物質(zhì)的工作者，

30、應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施，定期進(jìn)行血象檢查。大力開展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。 63發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展64AA與造血干細(xì)胞增殖缺陷 國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究認(rèn)為造血干細(xì)胞增殖缺陷是再障的主要致病因素。 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫紊亂參與再障的發(fā)病，認(rèn)為再障患者外周血T細(xì)胞亞群失衡，且異常激活的CD8細(xì)胞能抑制造血，具作用與其直接損害造血干細(xì)胞及CD8介導(dǎo)的造血因子失調(diào)有關(guān)。65AA與免疫因素與活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞有關(guān) AA骨髓造血功能衰竭主要與活化的細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）有關(guān)，CTL的活化與增殖主要局限于骨髓之靶器官。AA活化的CTL體外表現(xiàn)出明顯的造血抑制活性，可分泌多種造血負(fù)調(diào)控因子，如畸變的干擾素（abe

31、rrant INF-），腫瘤壞死因子、（TNF-、）及淋巴毒素（LT-）等，其中以INF-及INF-體外造血抑制效應(yīng)最為顯著。INF-及INF-體內(nèi)外造血抑制作用可能是通過(guò)以下諸多途徑進(jìn)行的。 66 INF-上調(diào)多種細(xì)胞受體（如IL-2R）的表達(dá)，導(dǎo)致多克隆T細(xì)胞擴(kuò)增；T細(xì)胞功能失調(diào)，激活的T細(xì)胞分泌過(guò)量的IL-2造血調(diào)控因子，另外Th細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2R存在于多種造血細(xì)胞的表面，是IL-2發(fā)揮生物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，因而導(dǎo)致骨髓造血抑制。 有文獻(xiàn)報(bào)道，CAA患者血清白介素2受體（sIL-2R）無(wú)明顯異常，不能確定sIL-2R在CAA中是否發(fā)揮其造血抑制作用；而SAA患者血清中sIL-2R水平明顯

32、高于正常，可以確定sIL-2R在SAA發(fā)揮了造血抑制作用。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，體外實(shí)驗(yàn)證明環(huán)孢素A能抑制激活的淋巴細(xì)胞分泌IL-2，阻斷sIL-2R的誘導(dǎo)作用，血清sIL-2R增高明顯者，選用免疫抑制劑環(huán)孢素A能取得滿意效果，如SAA。67 AA患者體內(nèi)高水平的INF-及TNF-可誘導(dǎo)其CD34+細(xì)胞上Fas抗原的表達(dá)增加，通過(guò)Fas抗原配體來(lái)啟動(dòng)凋亡過(guò)程，凋亡過(guò)程一旦啟動(dòng)，既使去除始動(dòng)的因素，仍可繼續(xù)發(fā)生。這意味著預(yù)防造血細(xì)胞凋亡更重要。推測(cè)再障患者淋巴細(xì)胞通過(guò)直接接觸或分泌某些可溶性因子介導(dǎo)骨髓細(xì)胞凋亡。有實(shí)驗(yàn)研究表明，此過(guò)程中的造血抑制活性存在于血清中的IgG片段中，即血清存在的抑制性物質(zhì)為I

33、gG?；颊哐錓gG片段促進(jìn)凋的機(jī)制尚不清楚。通過(guò)雙色流式細(xì)胞儀分析，證實(shí)了患者血清IgG可特殊性吸附于正常人CD34+細(xì)胞表面，因此推測(cè)其促進(jìn)CD34+細(xì)胞凋亡的作用可能與促進(jìn)細(xì)胞表面分子交聯(lián)，進(jìn)而轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號(hào)有關(guān)。68 一般認(rèn)為細(xì)胞凋亡是一種基因指導(dǎo)下的程序性死亡，用抗凋亡基因（如bcl-2）干預(yù)造血干細(xì)胞凋亡的過(guò)程可能開辟造血衰竭基因治療的新篇章。另外劉紅等報(bào)道，2例重型再生障礙性貧血患者血清IgG片段均可加速CD34+細(xì)胞凋亡的作用，使用甲基潑尼松龍治療，結(jié)果顯示患者血清IgG片段的造血抑制作用與促進(jìn)CD34+細(xì)胞凋亡的作用消失，提示甲基潑尼龍可能是治療此類患者的最佳選擇。69 INF

34、-還能強(qiáng)烈誘導(dǎo)某些細(xì)胞內(nèi)基因（如氧化氮合成酶基因）表達(dá)，通過(guò)促進(jìn)一氧化氮合成及釋放來(lái)發(fā)揮其造血抑制作用。此外，AA活化的CTL體內(nèi)可通過(guò)細(xì)胞間直接作用來(lái)殺傷其造血細(xì)胞。70AA與多種細(xì)胞因子分泌紊亂AA與G-CSF 關(guān)于再障患者體內(nèi)G-CSF水平報(bào)道不一。有實(shí)驗(yàn)研究表現(xiàn)，再障患者體內(nèi)缺乏G-CSF。相關(guān)分析實(shí)現(xiàn)G-CSF與CD4亞群及CD4/CD8呈正相關(guān)，而與INF呈負(fù)相關(guān)。而在SAA患者中，G-CSF的作用較為明確。臨床研究表明，免疫抑制劑佐以造血細(xì)胞因子（包括G-CSFak GM-CSF、Epo等）治療，可以有效地提高SAA的療效。是否與SAA患者體內(nèi)缺乏造血細(xì)胞因子有關(guān)？其機(jī)制至今不甚

35、明確。71 有實(shí)驗(yàn)研究表明，患者血清中造血細(xì)胞因子的水平能與SAA-I的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，血清中G-CSF正常的SAA-I患者有可能是由于某種原因損傷微環(huán)境為主，而造血干細(xì)胞末被損傷或損傷程度較輕，因此使用免疫抑制劑治療后易于使造血恢復(fù)，故治療所需療程較短，療效好；而血清中G-CSF水平增高的患者可能主要與造血干細(xì)胞受損有關(guān)，而造血微環(huán)境損傷輕微或未被損傷，尚能代償性分泌大量的促進(jìn)造血所需的造血細(xì)胞因子。因此，此類患者恢復(fù)造血緩慢，治療療程長(zhǎng)，且隨造血功能的逐漸恢復(fù)，所需造血細(xì)胞因子的量逐漸減少，故體內(nèi)G-CSF水平逐漸降致正常，但確切機(jī)制尚進(jìn)一步研究。因此，檢測(cè)SAA患者G-CSF水平有助于判斷

36、患者的病情及其預(yù)后。72 AA與IL-6 有實(shí)驗(yàn)研究表明再障患者IL-6水平增高，推測(cè)其原因有：（1）再障患者造血功能低下，機(jī)體代償性分泌IL-6以促進(jìn)造血；（2）患者CD8細(xì)胞激活，使分泌TNF、INF增高，有間接刺激IL-6分泌的作用。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)IL-6與再障患者外周血白細(xì)胞數(shù)及CD4細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，揭示出IL-6的變化與再障的細(xì)胞免疫異常及造血抑制相聯(lián)系，并反映細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)在再障發(fā)病中所起作用的復(fù)雜性。73 AA與IL-8 IL-8是細(xì)胞趨化因子家族的成員之一。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，IL-8又是造血功能相關(guān)，也證實(shí)再障發(fā)病中感染性因素的參與，以及異常的T細(xì)胞影響IL-8分泌。有研究表明，再障患者IL-8水平明顯高于正常對(duì)照組，其中SAA患者IL-8水平升高更為顯著，其原因可能是患者細(xì)胞及體液免疫低下，極易合并感染而導(dǎo)致IL-8水平升高；74 另一方面，有研究表明，再障患者體內(nèi)異常增高及活化的免疫效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)骨髓造血祖細(xì)胞的直接或間接損傷是導(dǎo)致再障發(fā)生的重要機(jī)制，故IL-8水平上升可能與免疫活性細(xì)胞對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的非炎癥性損傷相關(guān)。但是由于IL-8對(duì)體內(nèi)外造血祖細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)節(jié)作用，再障患者體內(nèi)顯著升高的IL-8很可能同時(shí)或進(jìn)一步加重了對(duì)再障骨髓造血功能抑制的病理