06解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥(修訂)課件

1、解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥藥 物 化 學知識目標：了解解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 的概念、分類、結構改造以及作用機制理解阿司匹林的化學名、合成路線理解芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構效關系 掌握典型藥物的化學結構、理化性質及作用特點掌握非甾體抗炎藥結構類型 學習目標能力目標：能寫出阿司匹林、對乙酰氨基酚的 結構式，非甾體抗炎藥芳基烷酸類的結構特點；能認識吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吡羅昔康及貝諾酯的結構式能應用阿司匹林等典型藥物的理化性質解決該類藥物的制劑調配、鑒別、貯存保管及臨床應用問題能應用常見典型藥物化學性質進行藥物鑒別試驗；熟練從事藥物鑒別的基本操作學習目標解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥解

2、熱 鎮(zhèn) 痛 藥非 甾 體 抗 炎 藥同 步 測 試水 楊 酸 類乙 酰 苯 胺 類3，5-吡 唑 烷 二 酮 類鄰 氨 基 苯 甲 酸 類芳 基 烷 酸 類1，2-苯 并 噻 嗪 類實 訓 項 目本章結構圖解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥概況解熱鎮(zhèn)痛藥以解熱、鎮(zhèn)痛作用為主，大多有抗炎作用非甾體抗炎藥以抗炎作用為主，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。它們都通過抑制環(huán)氧合酶或脂氧化酶以阻斷前列腺素類或白三烯類化合物的合成與釋放，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。兩者并無本質區(qū)別，在化學結構和抗炎機制上都與腎上腺皮質激素類抗炎藥不同，現(xiàn)也統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥，是全球用量最大的一類藥物。第一節(jié)解 熱 鎮(zhèn) 痛 藥定義 分類解熱鎮(zhèn)痛

3、藥是一類能使發(fā)熱病人的體溫降至正常水平（但對正常人的體溫沒有影響），并能緩解疼痛的藥物。該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類不同，其作用部位在外周，它僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對創(chuàng)傷性劇痛和內臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。臨床上使用的解熱鎮(zhèn)痛藥按化學結構分為三大類：水楊酸類乙酰苯胺類吡唑酮類水楊酸類水楊酸類為最早使用的一類解熱鎮(zhèn)痛藥。1838年從水楊樹皮中提取得到水楊酸；1860年化學合成水楊酸；1875年水楊酸鈉首次用于臨床；1899年水楊酸的衍生物-阿司匹林正式用于臨床，并逐漸成為解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥

4、。水楊酸類衍生物陸續(xù)開發(fā)并用于臨床。 簡 介：水楊酸 水楊酸鈉 阿司匹林 相關鏈接阿司匹林為歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥。 1999年3月6日是阿司匹林正式誕生100周年的日子1898年德國化學家hoffmann對其進行了合成，并為他父親治療風濕關節(jié)炎，療效很好1899年由德國拜耳（Bayer）公司推廣到臨床，取名為阿司匹林我國于1958年開始生產阿司匹林從使用至今已有一百多年的歷史，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。阿司匹林的百年歷史 拓展提高 水楊酸類結構中羧基是產生抗炎作用的重要基團，但也是引起胃腸道刺激的主要基團。因此，對水楊酸類的羧基或羥基進行結構修飾，作成相應的酰胺、酯和鹽，可以降低羧基的酸性

5、，減少或克服其對胃腸道刺激的副作用。另外，在其羧基或羥基的對位引入氟代苯基也能起到同樣的效果。水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的結構改造 水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥 水楊酰胺 雙水楊酸酯 二氟尼柳 對胃腸道幾乎無刺激，保留鎮(zhèn)痛作用，但抗炎作用基本消失。 口服胃中不易分解，對胃腸道幾乎無刺激性。 胃腸道刺激性小，抗炎和鎮(zhèn)痛活性都比阿司匹林強4倍，持效時間長。 水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥 賴氨匹林 水楊酸膽堿 阿司匹林鋁 口服吸收比阿司匹林快，胃腸道副作用較小，解熱鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林大5倍。 水溶性增大，可制成注射劑，避免胃腸道副反應。 口服胃中幾乎不分解，可制成腸溶片，副作用減少。 典型藥物：阿司匹林阿司匹林-三大經(jīng)典藥物之

6、一典型藥物化學名：2-(乙酰氧基)-苯甲酸， 又名乙酰水楊酸。 合成：本品的合成國內外均采用水楊酸和乙酸酐酰化工藝。阿司匹林 Aspirin 一般地，實驗室用濃硫酸作催化劑，在5060的水浴上加熱約30分鐘即可完成反應，但硫酸根離子不易洗脫。 工業(yè)上用醋酸作催化劑，可避免雜質硫酸根離子，但需在7080回流8小時。 性 狀：本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭或微 帶醋酸味，味微酸；在乙醇中易溶。含游 離羧基，顯弱酸性，pKa3.5。 穩(wěn)定性：本品含酚酯結構，又因羧基的鄰助作用， 使其遇濕、堿、受熱及微量金屬離子催化 易水解成水楊酸和醋酸；前者在空氣中見 光可自動氧化生成醌型化合物而變色（淡 黃紅棕

7、色黑色）。故應密封、防潮、 避光保存。 阿司匹林 鑒別：本品水溶液加熱放冷后，滴加FeCl3試劑，顯紫 堇色。依法可區(qū)別阿司匹林和水楊酸（水楊酸 加FeCl3試劑即顯紫堇色）。作用：本品具有較強的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風濕作用， 對胃腸道有刺激性。在臨床上除用于感冒發(fā) 熱、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛等外，也是風濕熱及 活動型風濕性關節(jié)炎的首選藥物。由于它可以 抑制血小板聚集，預防血栓的形成，可用于心 血管系統(tǒng)疾病的預防和治療；本品還有促進尿 酸排泄的作用，用于痛風的治療。阿司匹林 相關鏈接阿司匹林在合成過程中或由于貯存不當可能引入以下三類特殊雜質：含酚羥基化合物，如苯酚、水楊酸酯類雜質，如醋酸苯酯、水楊酸苯

8、酯、乙酰水楊酸苯酯或它們的聚合物等酸酐類雜質，如乙酰水楊酸酐（易引起過敏反應）等這些雜質超標會嚴重影響藥品質量與療效，故藥典規(guī)定用FeNH4Fe(SO4)2檢測含酚羥基化合物；用澄明度檢查法檢測Na2CO3溶液中不溶性酯類雜質；用色譜法檢測乙酰水楊酸酐等雜質。 阿司匹林中的特殊雜質及其檢測方法 課堂活動討論： 有時打開久置或近效期的裝有阿司匹林的瓶蓋，能聞到較濃的醋酸味，有的藥片顏色由白變黃，這是為什么？有些家庭常將阿司匹林藥物隨意放在靠近窗臺的書桌或貨架上，你認為這妥當嗎？根據(jù)所學知識，你認為阿司匹林在貯存保管中應注意什么?討論： 1. 因為阿司匹林長期放置會發(fā)生部分水解，生成了水楊酸和醋酸

9、，故能聞到較濃醋酸味；水楊酸還能進一步見光氧化使藥片變黃色。 2.不妥當，因為這樣會使阿司匹林易受光線照射影響而加速其氧化變色變質，影響質量和療效。 3.阿司匹林一般應密封、防潮、避光保存。 課堂活動討論： 對阿司匹林進行哪些結構修飾可以減少其對胃腸道的刺激性副作用? 主要對阿司匹林的羧基進行結構修飾，制成相應的酯和鹽，如阿司匹林鋁、賴氨匹林、貝諾酯等。通過直接降低羧基的酸性，或加工成不同的劑型以改變給藥途徑，從而減少或克服其對胃腸道的刺激性副作用。乙酰苯胺類簡介乙酰苯胺類也是較早使用的一類解熱鎮(zhèn)痛藥。1886年得乙酰苯胺，俗稱“退熱冰”，毒性很大1887年得非那西丁，有毒性與致癌作用， 陸續(xù)

10、被各國停止使用1948年，發(fā)現(xiàn)非那西丁的代謝物對乙酰氨基酚，毒副作用小，解熱鎮(zhèn)痛作用優(yōu)良。成為乙酰苯胺類的代表藥物典型藥物化學名：為4-羥基乙酰苯胺，又名撲熱息痛。 性 狀：本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭，味微苦； 在沸水及乙醇中易溶，易溶于氫氧化鈉水溶液。 對乙酰氨基酚 Paracetamol穩(wěn)定性：本品分子中具有酰胺鍵結構，室溫下其固體在 干燥的空氣中很穩(wěn)定，但露置在潮濕的空氣中 會水解，生成對氨基酚，毒性較大，能進一步 氧化成有色的醌型化合物(黃色紅棕色暗 棕色)，應注意避光保存。遇酸、堿會加速水 解，水溶液在pH=57之間較穩(wěn)定，pH=6時水 解最慢，此時T1/2為21.8年。 對乙

11、酰氨基酚 鑒別：本品含酚羥基，遇FeCl3試劑顯藍紫色； 本品水解產物可發(fā)生重氮化-偶合反應產生 橙紅色沉淀。 對乙酰氨基酚 作用：本品為解熱鎮(zhèn)痛藥，可用于發(fā)熱、疼痛，解熱鎮(zhèn)痛效果與阿司匹林基本相同，但無抗炎抗風濕作用，其液體制劑尤適用于兒科用藥。 課堂活動討論： 有同學認為利用對乙酰氨基酚分子中酚羥基的弱酸性與氫氧化鈉成鹽以增加水溶性，并加蒸餾水煮沸可以很方便配制其水溶液制劑。對不對？請用化學反應方程式加以說明。 不對。因為對乙酰氨基酚具有酰胺鍵，在強堿如氫氧化鈉作用下煮沸易水解變質。反應如下： 實例分析 為什么不宜長期大劑量使用對乙酰氨基酚？如小孩一次性誤服大量的對乙酰氨基酚，應如何處置？

12、分析：對乙酰氨基酚在體內有少部分經(jīng)肝臟氧化代謝成N-羥基衍生物，進一步轉化為有毒性的乙酰亞胺醌。在正常劑量下對乙酰氨基酚對肝臟無損害，因乙酰亞胺醌可被谷胱甘肽GSH結合而失去活性。但大劑量或超劑量服用對乙酰氨基酚時，使肝中貯存的谷胱甘肽70%被消耗，則可使乙酰亞胺醌與含巰基的肝蛋白質結合成共價加合物導致肝壞死、腎小管壞死和低葡萄糖昏迷。兒童因為肝臟產生谷胱甘肽的能力弱，更容易出現(xiàn)肝壞死，應慎用。小孩如果誤服大量的對乙酰氨基酚，應立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱胺酸等含巰基的化合物解救。 實例分析 為什么貝諾酯有較強的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用？對胃腸道的副作用也較阿司匹林小？分析：因為貝諾酯（又名苯樂來

13、、撲炎痛）是利用拼合原理將阿司匹林的羧基和對乙酰氨基酚的羥基酯化縮合而成的一個前體藥物（1965年合成成功）。在體外無活性，在體內能分解成乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚，發(fā)揮協(xié)同作用，因而解熱鎮(zhèn)痛作用增強，又具抗炎作用。由于分子中沒有游離的羧基，因此對胃腸道的刺激性下降，副作用較小，適合老人和兒童用藥。 相關鏈接 吡唑酮類藥物包括5-吡唑酮和3，5-吡唑烷二酮兩種結構類型，前者有較明顯的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎作用，一般用于緩解高熱和鎮(zhèn)痛。如安替匹林、氨基比林、安乃近等。安乃近分子中引入次甲磺酸鈉基，水溶性增大，可供注射用，解熱鎮(zhèn)痛作用顯著而迅速，因可引起粒細胞缺乏癥，高燒病人需慎用。不少國家已停用。將5-吡

14、唑酮的吡唑烷環(huán)上再引入一個酮基即形成3，5-吡唑烷二酮，酸性增強而解熱作用減弱，抗炎作用明顯增高，成為抗炎藥。 吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥簡介第二節(jié)非 甾 體 抗 炎 藥簡介非甾體抗炎藥是從上世紀40年代初迅猛發(fā)展起來的一類療效更好、副作用更低的抗炎藥。主要用于治療風濕性、類風濕性關節(jié)炎、風濕熱、紅斑狼瘡及各型關節(jié)炎等疾病。其按化學結構可分為四類：3，5-吡唑烷二酮類鄰氨基苯甲酸類芳基烷酸類1，2-苯并噻嗪類甾體抗炎藥 3，5-吡唑烷二酮類 1946年，瑞士科學家合成了具有吡唑烷二酮結構的保太松，抗炎作用較強而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，被視為治療關節(jié)炎的一大突破，缺點是對肝、腎及造血系統(tǒng)有毒害，應用日益減少。

15、15年后發(fā)現(xiàn)了羥布宗和-酮保太松等。3,5-吡唑烷二酮類12345相關鏈接 本品是研究保太松的體內代謝物時發(fā)現(xiàn)的，又名羥基保太松。為白色結晶性粉末，無臭、味苦，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液。其與鹽酸和醋酸共熱水解重排的產物可發(fā)生重氮化-偶合反應。具有抗炎抗風濕作用，毒副作用較小。 羥布宗的主要性質與作用特點 鄰氨基苯甲酸類 鄰氨基苯甲酸類又稱滅酸類，也稱芬那酸類。是在上世紀60年代利用經(jīng)典的生物電子等排體原理，將水楊酸的羥基換成氨基得到的。這類藥物抗炎鎮(zhèn)痛作用雖較強，但是毒副作用較大，現(xiàn)已少用。相關藥物結構如下：芳基烷酸類 芳基烷酸類是發(fā)展較快、應用最多的一類非甾體抗炎藥，結構通式及分類如下：

16、(一)芳基乙酸類 簡 介： 研究表明，5-羥色胺是炎癥的一種化學介質，其生物來源與色氨酸有關，而風濕病人又能產生大量的色氨酸代謝物，兩者都具有吲哚結構，聯(lián)系到吲哚乙酸具有抗炎作用，對吲哚乙酸衍生物進行構效關系的研究，并從中發(fā)現(xiàn)了吲哚美辛(1961年)，抗炎、鎮(zhèn)痛效果較好，但毒副作用較嚴重。其后又合成大量的衍生物。典型藥物化學名：為1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲 基-1H-吲哚-3-乙酸，又名消炎痛。 吲哚美辛 Indometacin吲哚美辛 性 狀：本品為類白色或微黃色結晶性粉末，幾無 臭、無味；在丙酮中可溶，水中幾乎不溶。 為弱酸性藥物，pKa4.5，在氫氧化鈉中可溶。穩(wěn)定性：本

17、品室溫下在空氣中穩(wěn)定，但對光敏感。其水 溶液在pH28時較穩(wěn)定。但在強酸強堿中酰胺 鍵可被水解，生成對氯苯甲酸和5-甲氧基-2- 甲基-吲哚-3-乙酸，后者經(jīng)脫羧可進一步被氧 化形成有色物質。 吲哚美辛 鑒別：本品的強堿性溶液與重鉻酸鉀和硫酸反應顯紫 色；與亞硝酸鈉和鹽酸反應顯綠色，放置后漸 變黃色。另本品有吲哚環(huán)，可與新鮮的香草醛 鹽酸液共熱，呈玫瑰紫色。作用：本品為環(huán)氧合酶抑制劑，主要用于治療類風濕 性關節(jié)炎、強直性脊椎炎、骨關節(jié)炎。因毒副 作用較嚴重，一般作成搽劑、栓劑等使用。課堂活動討論： 對照吲哚美辛的化學結構，指出是哪些基團參與何種反應，最終導致該藥氧化變色的?保管時應注意什么？

18、1位酰胺鍵在強酸強堿中可被水解，生成對氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-乙酸；后者3位乙羧基經(jīng)脫羧反應后可進一步被氧化形成有色物質。本品需避光、密閉保存。拓展提高對吲哚美辛構效研究表明：3位羧基是抗炎活性必須基團，羧基若被醛、醇、酯等替換則活性下降，酸性越強，抗炎活性越大；5位甲氧基可被二甲氨基、乙?；?、氟原子等取代，活性都比未取代物強；2位甲基取代比芳基取代活性高；1位N-?；韧榛钚詮?，常用對位鹵代芳酰基取代。為克服吲哚美辛羧基酸性對胃腸道的刺激及本品對肝、心血管系統(tǒng)的毒副作用，通過結構改造，分別得到舒林酸、托美丁、依托度酸、雙氯芬酸鈉、萘丁美酮以及芬布芬等各有特色芳基乙酸類抗

19、炎藥。 吲哚美辛的構效關系及芳基乙酸類的結構改造 雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium化學名：為2-（2，6-二氯苯基）氨基苯乙酸鈉， 又名雙氯滅痛。 性 狀：本品為白色或類白色或淡黃色結晶性粉末，無 臭；在水和乙醇中易溶。其水溶液pH為7.68， 游離體雙氯芬酸pKa 4.04.5。雙氯芬酸鈉 穩(wěn)定性：本品性質較穩(wěn)定。鑒 別：因含氯原子，加碳酸鈉熾熱炭化，加水煮 沸，濾過后，濾液顯氯化物的鑒別反應。作 用：本品具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。其鎮(zhèn)痛 和解熱作用分別為吲哚美辛的6倍和2倍，適 用于類風濕性關節(jié)炎、神經(jīng)炎、術后疼痛及 各種原因引起的發(fā)熱。 本品是環(huán)氧合酶（COX）和脂氧化酶（

20、LOX） 的雙重抑制劑，可避免因單純抑制COX而導 致LOX活性突增引起的副作用。（二）芳基丙酸類 芳基丙酸類結構通式與構效關系 芳基丙酸類是在芳基乙酸類的基礎上發(fā)展起來的。在研究芳基乙酸類構效關系時，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)上引入疏水基團如異丁基可增強抗炎活性，進一步將乙酸基碳上引入甲基后產生芳基丙酸類，得到了布洛芬(1966年)，不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強，且毒性下降，為臨床常用的非甾體抗炎藥。布洛芬的出現(xiàn)，導致了對芳基丙酸類化合物及其構效關系的廣泛研究，相繼開發(fā)了許多優(yōu)良品種。該類抗炎藥結構通式如下：芳基丙酸類構效關系 羧基應連在一平面結構的芳環(huán)（通常是苯環(huán)，也可以是芳雜環(huán)）上 羧基與芳環(huán)之間一般相隔一個碳原

21、子。羧基位上有一個甲基以限制羧基的自由旋轉，使其維持適當構型與受體或酶結合，以增強其消炎鎮(zhèn)痛作用 在芳環(huán)上羧基的對位或間位可引入另一疏水基團X，以增強抗炎活性，X可以是烷基、苯環(huán)、芳雜環(huán)、環(huán)己基等，如非諾洛芬和酮洛芬 在芳環(huán)上羧基的對位若引入疏水基后，還可在間位引入吸電子基團如F、Cl等，以加強其抗炎作用,如氟比洛芬和吡洛芬。典型藥物 化學名：-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸 又名異丁苯丙酸。性 質：本品為無色結晶性粉末，有異臭，無味； 在乙醇等有機溶劑中易溶，水中幾乎不 溶。藥用品為外消旋體。 布洛芬 Ibuprofen布洛芬 穩(wěn)定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2，可溶于氫氧化堿或碳酸 鈉

22、溶液中，可與賴氨酸成鹽。鑒 別：本品與氯化亞砜作用，與乙醇成酯后，加鹽酸羥 胺在堿性條件下產生羥肟酸，在酸性條件下再與 三氯化鐵試液作用可生成紅色至暗紅色的異羥肟 酸鐵。作 用：本品用于治療（類）風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、強 直性脊椎炎、神經(jīng)炎、咽喉炎及支氣管炎等癥。萘普生 Naproxen性 狀：本品為白色結晶性粉末，在水中幾乎不溶，乙 醇中可溶。藥用品為S（+）異構體。 穩(wěn)定性：本品呈弱酸性，pKa 5.2。光照可緩慢變色，故 需避光保存。 萘普生 構效關系：本品分子中甲氧基若移位，則抗炎作用減 弱；甲氧基若被較大基團取代活性也下降。 但甲氧基被較小親脂性基團如Cl、CH3、SCH3 等取代

23、可保留抗炎活性；羧基被醇、醛、酮 基取代活性也保留。作 用：本品用于治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎、強直 性脊椎炎等癥。拓展提高 芳基丙酸類藥物羧基位有不對稱碳原子，都有兩個旋光異構體。因對酶的適應性不同，同一藥物的對映異構體活性和代謝表現(xiàn)不同。一般地S異構體活性比R異構體強。如布洛芬和萘普生的S異構體比R異構體活性分別強28倍和35倍。目前臨床僅萘普生藥用S(+)異構體（右旋體），布洛芬藥用外消旋體或S(+)異構體（右旋體），其他藥物則用外消旋體。 布洛芬常用外消旋體是因其拆分困難，且在體內較低活性的R(-)異構體（左旋體）可代謝轉化為有較高活性的S(+)異構體（右旋體）。布洛芬如藥用S(+)異

24、構體時，劑量只需外消旋體的一半。芳基丙酸類的光學異構體與活性的關系 拓展提高舒林酸 托美丁 芳基烷酸類其他常用藥物芳基乙酸類系用-CH=替代吲哚美辛結構中-N=得到的茚酸類前藥。作用為吲哚美辛的1/2，作用持久、副作用小 屬吡咯乙酸類，消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保太松的3-13倍和8-15倍。安全、速效 拓展提高依托度酸 萘丁美酮 芬布芬 芳基烷酸類其他常用藥物芳基乙酸類屬吡喃乙酸類，消炎作用與阿司匹林相似 為非酸性前體藥物，需經(jīng)體內代謝為6-甲氧基-2-萘乙酸產生活性，對COX-2有選擇性抑制作用，抗炎作用是吲哚美辛的1/3。 為酮酸型前藥。具有長效消炎作用，胃腸道副作用小。 拓展提高酮洛芬 氟比

25、洛芬 吲哚洛芬 芳基烷酸類其他常用藥物芳基丙酸類為高效解熱藥，其解熱作用比吲哚美辛強4倍，比阿司匹林強100倍 引入第二個疏水性較大的苯基，使抗炎作用增強，是吲哚美辛的5倍。 抗炎作用強于吲哚美辛 拓展提高吡洛芬 舒洛芬 芳基烷酸類其他常用藥物芳基丙酸類療效優(yōu)于吲哚美辛，副作用比吲哚美辛和阿司匹林小 鎮(zhèn)痛作用和抗炎活性分別是阿司匹林的200倍和214倍 課堂活動討論： 如何從結構上區(qū)分芳基乙酸和芳基丙酸類抗炎藥？哪一類具有光學異構體？ 兩者的基本結構都具有芳環(huán)（包括芳雜環(huán)）和羧酸基團，且羧酸側鏈與芳環(huán)直接相連。不同是羧基側鏈：其一是乙酸側鏈，另一是丙酸側鏈。 顯然，芳基丙酸類因羧基位是不對稱碳

26、原子，有旋光異構特點，所以都具有光學異構體。 1，2-苯噻嗪類 1，2-苯噻嗪類（又稱昔康類）的研究始于20世紀70年代，為新型的消炎鎮(zhèn)痛藥，對環(huán)氧化酶COX-2有一定的選擇性抑制作用。本類藥物結構中雖無羧基，但含有酸性的烯醇羥基，有關藥物結構如下： 1，2-苯噻嗪類 其中吡羅昔康（又名炎痛喜康）是第一個在臨床上使 用的長效抗風濕藥，每日服一次，24小時有效；是可 逆的環(huán)氧合酶抑制劑，具有療效顯著、作用持久、耐 受性好、副作用小等特點。 美洛昔康為高度的環(huán)氧化酶COX-2選擇性抑制劑，對 慢性風濕性關節(jié)炎的抗炎、鎮(zhèn)痛效果與吡羅昔康相同，但對胃及十二指腸潰瘍的誘發(fā)較吡羅昔康弱，可長期治療類風濕性

27、關節(jié)炎。相關鏈接花生四烯酸（AA）是產生前列腺素類（PGs）、白三烯類（LTs）、血栓素類（TXs）的主要前體物質。當機體受到刺激后，細胞膜磷脂經(jīng)磷酸酯酶水解產生AA，AA再經(jīng)兩條途徑氧化成不同的代謝物：AA經(jīng)花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）氧化最終得到PGs和TXs兩大系統(tǒng)物質AA經(jīng)脂氧酶（LOX）氧化最終得到LTs系列物質。其中PGs和LTs是引起發(fā)熱、疼痛和炎癥的主要原因。而TXs則具有血小板聚集作用，可引起血管收縮形成血栓。目前使用的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制COX或LOX兩種酶，阻斷PGs和LTs的合成，從而達到解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。其與甾體抗炎藥作用機制（主要抑制磷酸酯酶）

28、是不同的。 解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機制 磷脂磷酸酯酶甾體抗炎藥花生四烯酸 （AA）前列腺素類（PGs）白三烯類（LTs）發(fā)熱、疼痛和炎癥環(huán)氧合酶（COX）酯氧化酶（LOX）解熱鎮(zhèn)痛藥和甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥和甾體抗炎藥（解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥作用機制）課堂活動討論： 阿司匹林作為經(jīng)典的解熱鎮(zhèn)痛藥，又常用于預防中風和治療心血管疾病。但久用易導致胃出血和過敏性哮喘，這是為什么呢？ 阿司匹林是花生四烯酸環(huán)氧合酶(COX)不可逆抑制劑。本品 的乙酰氧基能使COX的絲氨酸乙酰化，使COX失活且不能恢 復，從而抑制前列腺素類（PGs）的合成產生解熱鎮(zhèn)痛和抗 炎作用；同時，它還能特異性抑制血小板中血

29、栓素（TXA2） 的合成（TXA2本身具有血小板凝聚和血管收縮作用形成血 栓），因此可用于中風和心血管疾病的預防和治療。 但是，由于阿司匹林抑制PGs的合成，又會使胃黏膜失去 PGs對其保護作用，而易受損害；還會使支氣管平滑肌失去 PGs對它的強大松弛作用，因此長期使用阿司匹林容易導致 胃出血，乃至誘發(fā)過敏性哮喘。中老年人用藥尤需注意。 拓展提高作為目前臨床應用的非甾體抗炎藥，產生活性主要抑制的環(huán)氧合酶有兩種亞型：COX-1和COX-2。COX-1是原生酶，其功能是促進胃黏膜PGs的合成，具有細胞生理調節(jié)功能，對消化道黏膜起保護作用COX-2則是誘導酶，接受刺激誘導而使其水平快速增加，進而在炎

30、癥部位促進致炎PGs大量生成，導致炎癥的發(fā)生。目前常用非甾體抗炎藥如吲哚美辛、布洛芬等由于對COX-1和COX-2缺乏選擇性，久用會引起胃出血、胃潰瘍。環(huán)氧合酶-2（COX-2）選擇性抑制劑的開發(fā) 拓展提高近年來研究熱點曾是開發(fā)具有強大抗炎作用且胃腸道副作用較低的COX-2選擇性抑制劑。如20世紀90年代末上市的塞利昔布（Celecoxib）和羅非昔布（Rofecoxib）。大量的藥物尚在進一步研制之中。環(huán)氧合酶-2（COX-2）選擇性抑制劑的開發(fā) 塞利昔布 羅非昔布 重點提示阿司匹林、對乙酰氨基酚的結構、化學名、理化性質貝諾酯的結構、作用特點吲哚美辛的結構、穩(wěn)定性雙氯芬酸鈉的結構、溶解性、作

31、用特點布洛芬和萘普生的結構、化學名、旋光異構體課 程 小 結解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥作用機制水楊酸類結構改造典型藥物結構類型使用注意藥物合成主要性質水楊酸類、乙酰苯胺類、吡唑酮類阿司匹林、對乙酰氨基酚、貝諾酯阿司匹林由水楊酸和醋酐乙?；玫?；貝諾酯由阿司匹林和對乙酰氨基酚拼合而成阿司匹林和對乙酰氨基酚都能發(fā)生水解和氧化變色反應；均可用FeCl3試劑鑒別等阿司匹林長期應用導致胃出血，有過敏反應；對乙酰氨基酚致肝毒性、小兒不宜長期過量用藥成鹽、成酯、成酰胺等，避免胃腸道反應結構類型3，5-吡唑烷二酮、鄰氨基苯甲酸類、芳基烷酸類、1，2-苯并噻嗪類芳基烷酸類結構通式分類芳基乙酸

32、類、芳基丙酸類芳基丙酸類構效關系羧基與芳環(huán)間隔一個碳相連；羧基位常連一甲基；芳環(huán)上可再連疏水基典型藥物羥布宗、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉、布洛芬、萘普生、吡羅昔康藥用構型：布洛芬藥用外消旋體萘普生藥用右旋體：抑制環(huán)氧合酶（COX-1、COX-2）和脂氧化酶（LOX）同步測試解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥主要是抑制下列哪種物質的合成而起作用的（ ）。 A緩激肽 B組織胺 C5-羥色胺 D前列腺素 屬于3，5-吡唑烷酮類的非甾體抗炎藥是（ ）。 A羥布宗 B吲哚美辛 C布洛芬 D吡羅昔康 D前列腺素A羥布宗單項選擇題對乙酰氨基酚是在研究下列哪個化合物的代謝 物時發(fā)現(xiàn)的（ ）。 A苯胺 B乙酰苯胺 C對氨基酚 D

33、非那西丁 4. 布洛芬藥用品的構型是（ ）。 A左旋體 B右旋體 C外消旋體 D內消旋體 D非那西丁C外消旋體.萘普生藥用品的構型是（ ）。 AR（-） BS（+） C外消旋體 D內消旋體.屬于1，2-苯并噻嗪類的非甾體抗炎藥是（ ）。 A羥布宗 B吲哚美辛 C布洛芬 D吡羅昔康7. 下列屬于環(huán)氧合酶和脂氧化酶雙重抑制劑的是（ ）。 A阿司匹林 B雙氯芬酸鈉 C吲哚美辛 D美洛昔康BS（+）D吡羅昔康B雙氯芬酸鈉8下列哪種化合物可與水楊酸反應，制備阿司匹林（ ）。 A. 乙醇 B. 醋酐 C. 乙醛 D. 丙酮9吲哚美辛在強酸強堿中易發(fā)生（ ）。 A. 氧化反應 B. 聚合反應 C. 水解反應

34、 D. 水解反應和氧化反應10下列哪種藥物可直接與FeCl3試劑顯藍紫色（ ）。 A阿司匹林 B雙氯芬酸鈉 C吲哚美辛 D對乙酰氨基酚 B. 醋酐D. 水解反應和氧化反應D對乙酰氨基酚.貝諾酯是由下列哪幾種藥物拼合而成的（ ）。 A阿司匹林 B對乙酰氨基酚 C布洛芬 D非那西丁 E水楊酸 .屬于芳基丙酸類的非甾體抗炎藥是（ ）。 A萘普生 B吲哚美辛 C布洛芬 D酮洛芬 E吲哚洛芬3.下列哪些藥物的水解產物可以發(fā)生重氮化-偶合 反應（ ）。 A對乙酰氨基酚 B羥布宗 C萘普生 D阿司匹林 E布洛芬 A阿司匹林B對乙酰氨基酚A萘普生C布洛芬D酮洛芬E吲哚洛芬A對乙酰氨基酚B羥布宗多項選擇題4.下

35、列哪些藥物水解后可進一步被氧化變色（ ）。 A阿司匹林 B對乙酰氨基酚 C吲哚美辛 D布洛芬 E貝諾酯 .下列哪些藥物不屬于環(huán)氧化酶-2(COX-2) 選擇性抑制劑（ ）。 A阿司匹林 B雙氯芬酸鈉 C吲哚美辛 D美洛昔康 E布洛芬A阿司匹林B對乙酰氨基酚C吲哚美辛E貝諾酯A阿司匹林B雙氯芬酸鈉C吲哚美辛E布洛芬 6.下列屬于前體藥物的是（ ）。 A吡羅昔康 B萘普生 C貝諾酯 D阿司匹林 E舒林酸7.分子結構中不含游離羧基的非甾體抗炎藥是（ ）。 A布洛芬 B吲哚美辛 C萘普生 D美洛昔康 E吡羅昔康 C貝諾酯E舒林酸D美洛昔康E吡羅昔康區(qū)別題阿司匹林和對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚阿司匹林藍紫色

36、（對乙酰氨基酚）無變化水溶液FeCl3 試劑紫堇色（阿司匹林）FeCl3 試劑（用化學方法區(qū)別下列各組藥物）布洛芬和吲哚美辛 吲哚美辛布洛芬玫瑰紫色（吲哚美辛）無變化新制香草醛鹽酸液紅色至暗紅色（布洛芬）C2H5OH SOCl2鹽酸羥胺 NaOHFeCl3 HCl問答題引起阿司匹林水解和制劑變色的主要原因是什么？其制劑應如何保存？ 阿司匹林分子中存在酚酯結構，在鄰位羧基的鄰助作用下，極易自動水解。水解產物水楊酸含游離酚羥基能進一步氧化變色?？諝庵袧穸取⒀鯕?，光線，溶液中酸堿度、重金屬離子等均能催化其水解和氧化反應。 其制劑應該密封、防潮、避光保存。為克服水楊酸類藥物對胃腸道的刺激性，可進行哪些

37、有益的結構改造或修飾？ 水楊酸類藥物結構中的羧基是引起胃腸道刺激的主要基團。因此，對水楊酸類藥物的羧基或羥基進行結構修飾，制成相應的鹽、酯和酰胺，可以通過降低羧基的酸性，減少或克服其對胃腸道刺激的副作用。另外，在其羧基或羥基的對位引入氟代苯基也能起到同樣的效果。上述結構修飾的藥物如:貝諾酯、水楊酰胺、阿司匹林鋁、二氟尼柳等。3寫出芳基烷酸類非甾體抗炎藥的結構通式和分類，概括芳基丙酸類的結構特點。 芳基烷酸類的結構通式和分類表示如下：芳基丙酸類的結構特點是：羧基應連在一平面結構的芳環(huán)上；羧基與芳環(huán)之間一般相隔一個碳原子。羧基位上有一個甲基以限制羧基的自由旋轉，使其維持適當構型與受體或酶結合，以增

38、強其消炎鎮(zhèn)痛作用；在芳環(huán)上羧基的對位或間位可引入另一疏水基團X，以增強抗炎活性；在芳環(huán)上羧基的對位若引入疏水基后，還可在間位引入吸電子基團如F、Cl等，以加強其抗炎作用。實訓項目（項目三）藥物的定性鑒別實訓（一）實 訓 目 的實 訓 器 材實 訓 指 導實訓目的理解幾種常用典型藥物的理化性質對藥物鑒別的作用掌握應用幾種典型藥物的理化性質從事藥物鑒別的方法與基本操作實訓器材儀器 試管、白瓷板、乳缽、恒溫水浴鍋、酒精燈、 膠頭滴管、漏斗、燒杯、量杯等藥品 鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、苯巴比妥（鈉） 阿司匹林、對乙酰氨基酚試劑 稀鹽酸、鹽酸、稀硝酸、稀硫酸、硫酸、 0.1mol/L亞硝酸鈉、堿性-萘

39、酚試液、 10氫氧化鈉、氨水、三硝基苯酚試液、 碳酸鈉試液、硫酸銅試液、硝酸銀試液、 三氯化鐵試液、氯仿、甲醛、亞硝酸鈉固體。實 訓 指 導實訓內容與操作步驟思 考 題鹽 酸 普 魯 卡 因鹽 酸 利 多 卡 因苯 巴 比 妥 （鈉）阿 司 匹 林對 乙 酰 氨 基 酚注 意 事 項鹽酸普魯卡因取本品約20mg，加稀鹽酸1ml，振搖使溶，再加0.1mol/L亞硝酸鈉2滴，搖勻，加堿性-萘酚試液23滴，即析出紅色或猩紅色沉淀。取本品約0.1g，加蒸餾水2ml使之溶解，加10%氫氧化鈉1ml，即生成白色沉淀；加熱出現(xiàn)油狀物；繼續(xù)加熱，產生蒸氣（二乙氨基乙醇），可使?jié)櫇竦募t色石蕊試紙變藍；熱至油狀物

40、消失后，放冷，小心緩慢滴加鹽酸試液，即析出白色沉淀，再加鹽酸，沉淀又溶解。取本品約10mg，加蒸餾水1ml使之溶解，加稀硝酸1ml，搖勻，滴加硝酸銀試液，即析出白色凝膠狀沉淀。分離沉淀，加入適量氨試液，沉淀溶解，再加硝酸試液，沉淀復現(xiàn)。供試品若為鹽酸普魯卡因注射液，、法可直接取注射液進行；法須將注射液濃縮后再進行。鹽酸利多卡因供試液配制：取本品約0.2g，加蒸餾水20ml溶解后，分別進行下列操作：取供試液10ml，加三硝基苯酚（苦味酸）試液10ml，即生成利多卡因苦味酸沉淀。取供試液2ml，加碳酸鈉試液1ml，硫酸銅試液45滴，即顯藍紫色；加氯仿2ml，振搖靜置分層，氯仿層顯黃色。取供試液5ml，加稀硝酸1ml，搖勻，滴加硝酸銀試液，即析出白色凝膠狀沉淀。分離沉淀，加入適量氨試液，沉淀溶解，再加硝酸試液，沉淀復現(xiàn)。苯巴比妥（鈉）取本品約50mg，加10%