藥事管理藥品研究與注冊

1、藥 事 管 理 學 藥品研究與注冊管理 1藥事管理藥品研究與注冊第四章 藥品研究與注冊管理第一節(jié) 藥品研究與注冊管理的發(fā)展第二節(jié) 藥品注冊管理定義與概念第三節(jié) 藥品研究質量管理規(guī)范 GLP/GCP第四節(jié) 特點2藥事管理藥品研究與注冊第四章 藥品研究與注冊管理第一節(jié) 藥品研究與注冊管理的發(fā)展一、背景、歷史與現(xiàn)狀二、目的、意義、指導思想三、管理機構3藥事管理藥品研究與注冊第一節(jié) 藥品研究與注冊管理的發(fā)展一、背景、歷史與現(xiàn)狀1962年“反應停藥害”事件，世界各國加強藥品研究的監(jiān)督。我國改革開放30年來，完善法律法規(guī)，新藥管理、GLP、GCP、藥品注冊管理，源頭監(jiān)管得到加強。1978年 新藥管理辦法（

2、試行）1985年 新藥審批辦法1999年 GLP、 GCP、仿制藥品審批辦法 進口藥品管理辦法2002年 藥品注冊管理辦法2007年 修訂頒布新藥品注冊管理辦法4藥事管理藥品研究與注冊第一節(jié) 藥品研究與注冊管理的發(fā)展二、目的、意義、指導思想目的1）在藥品研究階段，通過科學評價，規(guī)范藥品注冊行為，保證上市藥品安全有效。2）在保證藥品安全有效、質量可控的基礎上，通過行政許可、提高準入門檻、知識產(chǎn)權保護等手段，鼓勵創(chuàng)新，促進醫(yī)藥行業(yè)又好又快發(fā)展。3）保障和促進公眾健康。在藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用等一系列環(huán)節(jié)中，藥品注冊管理處于藥品監(jiān)管的起始階段，從源頭上對藥品安全性和有效性進行評估和監(jiān)管。5藥事管

3、理藥品研究與注冊第一節(jié) 藥品研究與注冊管理的發(fā)展二、目的、意義、指導思想藥品注冊監(jiān)管指導思想的發(fā)展完善軌跡保證安全有效、質量可控鼓勵創(chuàng)新，防止低水平重復防止不規(guī)范和弄虛作假行為保護合法權益，維護公眾使用特殊藥品需要保護知識產(chǎn)權，評估藥品上市價值與國際藥品研究注冊監(jiān)管方法接軌以上指導思想逐漸完善，不斷提高對監(jiān)管規(guī)律的認識。6藥事管理藥品研究與注冊三、藥品注冊管理機構國家藥監(jiān)局主管全國藥品注冊工作負責對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口進行審批。依法行使許可權，審批新藥、仿制藥、進口藥品、藥品補充申請和藥品技術轉讓，發(fā)給相應的藥品證明文件。省級藥監(jiān)局新藥、仿制藥注冊申請以及補充申請的受理和形式審查部門。

4、負責對藥物研制和臨床試驗的現(xiàn)場核查，負責藥品再注冊的審批或備案；管轄范圍內的藥品補充申請審批和備案。 7藥事管理藥品研究與注冊藥品審評中心藥品注冊的技術審評機構。負責對各類藥品注冊申報資料進行技術審評，提出技術審評意見，報國家藥監(jiān)局審批確定。中國藥品檢定研究院和省藥品檢驗所負責對藥品標準進行復核，對注冊樣品進行檢驗。藥品認證管理中心負責對藥物非臨床評價研究機構的GLP認證，藥物臨床試驗機構的GCP認證，以及組織對藥品生產(chǎn)進行現(xiàn)場檢查。8藥事管理藥品研究與注冊第二節(jié) 藥品注冊管理定義與概念藥品注冊及管理的原則藥品注冊申請的類型藥品批準文號的格式藥品擬上市前注冊審查過程臨床前研究內容臨床試驗的類別

5、、分期和要求特殊審批藥品新藥的監(jiān)測期9藥事管理藥品研究與注冊1. 藥品注冊是指國家藥監(jiān)局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。 2. 藥品注冊工作原則公開、公平、公正；信息公開；保密；3. 藥品注冊申請 5類 新藥申請 仿制藥申請 進口藥品申請 補充申請 再注冊申請10藥事管理藥品研究與注冊新藥申請是指未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。仿制藥申請是指生產(chǎn)國家藥監(jiān)局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請；生物制品按照新

6、藥申請的程序申報。進口藥品申請是指境外生產(chǎn)的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。補充申請是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。再注冊申請是指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。 11藥事管理藥品研究與注冊4. 藥品批準文號的格式 藥品批準文號的格式：國藥準字H（Z、S、J）4位年號4位順序號； 新藥證書號的格式：國藥證字H（Z、S）4位年號4位順序號； 進口藥品注冊證證號的格式：H（Z、S）4位年號4位順序號；醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證（中國港、澳、臺 制藥廠商申請注冊的藥品） H（Z、S）C4位年號4位順序號；其中

7、 H代表化學藥品 Z代表中藥 S代表生物制品 J代表進口藥品分包裝 C代表產(chǎn)品注冊12藥事管理藥品研究與注冊5. 藥品擬上市前注冊審查過程第一階段：準備做藥物臨床研究，申報審批前期研究情況審查臨床前實驗資料；根據(jù)國家行業(yè)規(guī)劃和政策，對藥品上市價值進行評估；現(xiàn)場核查 ；核發(fā)藥物臨床試驗批件。第二階段：臨床研究已經(jīng)完成，準備生產(chǎn)上市審查研究機構資格，臨床試驗資料和執(zhí)行GCP情況；臨床試驗和生產(chǎn)現(xiàn)場核查 ；核發(fā)新藥證書或者藥品批準文號；可以生產(chǎn)、上市。13藥事管理藥品研究與注冊6. 臨床前研究內容該階段作為探索性研究，無需審批；一旦注冊需要，藥品研究機構登記備案，以備現(xiàn)場檢查。研究資料藥物的合成工藝

8、、提取方法、理化性質及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始原材料的來源、質量標準、保存條件、生物學特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學等 以上凡涉及動物、細胞等安全性試驗，必須符合GLP14藥事管理藥品研究與注冊6. 臨床試驗類別、分期、要求 I期 臨床試驗 II期 III期 IV期 生物等效性試驗 生物利用度對照 隨機對照重點掌握15藥事管理藥品研究與注冊I 期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥

9、方案提供依據(jù)。 （健康受試者20-30例）II 期臨床試驗：治療作用初步評價階段。初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，包括為III期臨床試驗研究設計給藥劑量方案提供依據(jù)。采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。 （適應癥病例數(shù)大于100例）16藥事管理藥品研究與注冊III期臨床試驗：治療作用確證階段。進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系。試驗應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。（病例數(shù)大于300對）IV期臨床試驗：新藥上市后應用研究階段。考察廣泛使用后的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。 （病例數(shù)

10、大于2000例） 17藥事管理藥品研究與注冊臨床試驗分期、方法、考察目的一覽表 I期 健康人 20-30例 重點考察安全性II期 適應癥病人 100對 隨機盲法對照 重點考察有效性、推薦劑量、安全性III期 適應癥病人 300對 多中心 擴大考察有效性、安全性批準生產(chǎn)上市以后IV期 上市后監(jiān)測 2000例重點考察安全性、特殊性、不良反應18藥事管理藥品研究與注冊臨床試驗類別（了解）生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。生物利用度對照試驗（ 18-24例 ）

11、樣品血藥濃度 相對生物利用度= 1 對照品血藥濃度 血管外給藥血藥濃度 絕對生物利用度= 靜脈注射血藥濃度19藥事管理藥品研究與注冊7. 特殊審批藥品 國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥，對創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥實行特殊審批。（優(yōu)先、加快） （一）未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（二）未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；（四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。20藥事管理藥品研究與注冊實例阿爾茨海默氏病治療藥物：目前該病是國際藥物開發(fā)領域研究的熱點，也是尚

12、未解決的醫(yī)學難題。2009年批準國產(chǎn)鹽酸多奈哌齊片用于治療“重度阿爾茨海默病”增加適應癥的臨床研究申請?？辜仔虷1N1流感藥物和疫苗：面對嚴峻流感疫情形勢，批準磷酸奧司他韋改進生產(chǎn)工藝、扎那米韋吸入粉霧劑進口、甲型H1N1流感疫苗生產(chǎn)上市。21藥事管理藥品研究與注冊20082009年特殊審批注冊的藥品抗腫瘤藥物。批準37個國產(chǎn)抗腫瘤藥的上市，其中13個為未曾在國內上市銷售的藥品。批準13個進口抗腫瘤藥的上市，其中12個為首次批準進口的抗腫瘤藥。此外，還批準了56個抗腫瘤新藥進入臨床試驗?？拱滩∷幬铩Ｅ鷾蕛煞N抗艾滋病藥物的國產(chǎn)仿制申請（奈韋拉平片和拉米夫定片），批準兩個新抗艾滋病藥的進口申請（

13、馬拉韋羅片和富馬酸泰諾福韋二吡呋酯片）。此外，批準6個抗艾滋病新藥進入臨床試驗，包括1個創(chuàng)新性抗艾滋病疫苗。肝炎治療藥物。批準12種治療乙型肝炎的國產(chǎn)藥物上市。此外，批準6個治療乙型肝炎藥品進入臨床，其中1個為全新化合物。22藥事管理藥品研究與注冊 8. 新藥的監(jiān)測期國家藥監(jiān)局根據(jù)保護公眾健康的要求，對批準生產(chǎn)的新藥設立監(jiān)測期，繼續(xù)監(jiān)測該新藥的安全性。監(jiān)測期內的新藥，不批準其他企業(yè)生產(chǎn)和進口。（兼有知識產(chǎn)權保護的含義）新藥的監(jiān)測期自新藥批準生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。23藥事管理藥品研究與注冊第三節(jié) 藥品研究質量管理規(guī)范一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范 GLP 二、 藥物臨床試驗質量管理規(guī)

14、范 GCP 24藥事管理藥品研究與注冊藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）1. 背景1972年 新西蘭GLP立法 1975年 美國 FDA調查了55個研究中心 發(fā)現(xiàn)實驗合格率為40% 舉行聽證會并突檢二個研究所 工業(yè)與生化所 無效594/801項 生物與土地所 無效24/66項1979年 美國等國家相繼立法，實行 GLP25藥事管理藥品研究與注冊第三節(jié) GLP、GCP一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）問題環(huán)境 水源 殺蟲劑 飼料無原始記錄 無法復核動物尸檢不規(guī)范 漏檢 報喜不報憂專業(yè)人員不熟練 無專業(yè)資格化學品不標準無標準操作規(guī)程細胞、菌株污染26藥事管理藥品研究與注冊第三節(jié) GLP、G

15、CP一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）怎么辦？重做復核？ 可能性？ 監(jiān)督管理效率？社會效益與經(jīng)濟效益？解決思路第一：實驗室資格審查第二；安全性試驗存在的缺陷，可以通過對研究機構、人員、研究程序的控制彌補；可以制定統(tǒng)一的標準來加以彌補。27藥事管理藥品研究與注冊第三節(jié) GLP、GCP一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP） 2. 實施GLP的目的意義 通過對藥品研究的設備、設施、研究條件、人員資格與職責、操作規(guī)程的嚴格要求，保證藥品安全性評價數(shù)據(jù)的真實性、完整性和可靠性，保證人們用藥安全。 Good Laboratory Practice 28藥事管理藥品研究與注冊一、藥品非臨床研究質量管

16、理規(guī)范（GLP）2. 實施GLP的目的意義國際經(jīng)濟合作組織16國相互簽署雙邊承認備忘錄： 相互進出口藥品并承認實驗數(shù)據(jù)節(jié)約資源、時間、研究費用；保護生態(tài)、保護環(huán)境、保護動物；中國尚未加入29藥事管理藥品研究與注冊一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP） 1993年 國家科委 GLP1999年 國家藥監(jiān)局頒布 GLP2003年9月1日起施行要求一、二類新藥必須按 GLP2007年 要求進行GLP認證2010年 有46家研究機構通過GLP認證30藥事管理藥品研究與注冊一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）3. GLP的適用范圍非臨床研究同時涉及評價藥品安全性的試驗、動物和細胞生物的實驗提問：分析

17、在臨床前研究中，如穩(wěn)定性 藥效學 刺激性 三致 依賴性、藥理、毒理等實驗，那些需要符合GLP標準？31藥事管理藥品研究與注冊一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）自2007年1月1日起未在國內上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品，未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成分、有效部位及其制劑，從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑，中藥注射劑以上4類新藥的非臨床安全性評價研究，都必須在通過藥物GLP認證的實驗室進行。 32藥事管理藥品研究與注冊一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的QM、QC、QA體系 組織機構設置 試驗負責人 試驗實施 總結報告 （人 設施

18、 設備 SOP 方案 記錄 檔案）主任 QA部門 定期檢查 檢查報告33藥事管理藥品研究與注冊一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的QM、QC、QA體系 人員檔案：學歷、專業(yè)培訓、工作經(jīng)歷條件： 熟悉GLP 、SOP 嚴格的工作作風 講究個人衛(wèi)生，防止受試品污染 有健康和自我保護意識 34藥事管理藥品研究與注冊一、藥品非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）4. GLP的QM、QC、QA體系 實驗室管理硬件、軟件均按要求配備；分工明確，按SOP操作，將偏差降至最低；保證實驗方法的統(tǒng)一性；專人管理質量記錄全部拷貝二份備查。 設施、設備35藥事管理藥品研究與注冊第三節(jié) GLP、GCP二、藥

19、品臨床研究管理規(guī)范（GCP）背景1963年赫爾辛基宣言 人體生物醫(yī)學研究國際道德指南1978 美國 1986 德國1988 英國 1989 日本1992 WHO倡導 1995 ICH互認1999 中國頒布 2003 施行 2004 資格認定2010 全國有298家醫(yī)療機構具有資格2010.11 頒布藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則36藥事管理藥品研究與注冊第三節(jié) GLP、GCP二、藥品臨床研究管理規(guī)范（GCP）2. 實施目的意義和遵循標準為保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的利益，并保障其安全?？茖W標準 倫理標準 Good Clinical Practice 37藥事管理藥品研究與注冊3. 保護受試者的個人權益GCP規(guī)定保護受試者權益的原則，公正、尊重人格，力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害。主要措施1）倫理委員會 醫(yī)藥專家 律師 其他單位 性別要求2）受試者簽署知情同意書