藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀

1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與安全用藥藥劑科 楊曉慶藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀主要內(nèi)容典型藥物不良反應(yīng)/事件回顧WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃概況我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的現(xiàn)狀藥物不良反應(yīng)及監(jiān)測知識學(xué)習(xí)國家藥品不良反應(yīng)通報藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀典型藥物不良反應(yīng)已烯雌酚引起少女陰道癌 1966-1969年，美國婦科醫(yī)師赫伯斯特等發(fā)現(xiàn)8例十幾歲少女患陰道癌的罕見病例。 1971年開始,2年時間收集8-25歲的91例陰道癌患者，母親在孕期服用己烯雌酚的有49例。 經(jīng)流行病學(xué)研究，母親在孕期應(yīng)有已烯雌酚治療先兆性流產(chǎn)與其女性后代陰道癌有密切關(guān)系。 典型的遲發(fā)性藥品不良反應(yīng)：己烯雌酚所致的陰道癌可遲到13-22年后于子代表現(xiàn)出

2、來。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀1961 反應(yīng)停事件 二十世紀最大的藥害事件，引起世界震驚。 酞胺哌啶酮即沙利度胺（反應(yīng)停），藥廠宣傳它是安全有 效、無毒的催眠鎮(zhèn)靜藥。還特別介紹說，這種藥可消除孕婦常見的惡心、嘔吐、乏力、和食欲不振等妊娠反應(yīng) 1956年，聯(lián)邦德國開始出售格侖南蘇藥廠生產(chǎn)的新藥，上市后十分暢銷。歐洲各國、澳大利亞、加拿大、拉丁美洲與非洲各國、日本等17個國家采用近100個商品名相繼投放市場出售。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀1961年，聯(lián)邦德國婦科學(xué)會上，有3位醫(yī)生報告有很多嬰兒發(fā)生畸形。 畸形兒的特征：沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，故稱為“海豹肢畸形”。這些嬰兒有一半死亡，能生存下來的小孩

3、具有正常的智力。1961年11月，西德兒科學(xué)會上，連茨教授提出，婦女在懷孕期間服用反應(yīng)停可能是海豹肢畸形的原因，幾乎同時，澳大利亞醫(yī)師伯力特也得出同一結(jié)論。 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 根據(jù)：畸形兒的母親在懷孕期間都服用過反應(yīng)停?；伟l(fā)生率與反應(yīng)停銷量成正比關(guān)系。 銷量大的國家，畸形發(fā)生率高。胚胎學(xué)證明 可根據(jù)婦女受孕后多少天服用反應(yīng)停，就可清楚的預(yù)言可發(fā)生什么樣的畸形。比如受孕34-38天服用反應(yīng)停，可能發(fā)生雙耳與顱神經(jīng)的畸形，在39天服藥則缺少腿和臂，在40-45天服藥則發(fā)生無膽囊和小腸畸形，及心臟畸形，在50天以后服藥則可不發(fā)生畸形。動物實驗： 在兔和猴中，已證明，反應(yīng)停可引起其后代發(fā)生畸形。

4、在適當?shù)臅r間內(nèi)給孕猴一次劑量的反應(yīng)停就可以使其后代100%發(fā)生畸形。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 1956-1962 僅在德國就出現(xiàn)了8816例怪胎，在日本也有1002例產(chǎn)婦生產(chǎn)了畸胎海豹肢嬰兒，截止1963年全世界共出現(xiàn)了11000多例。由此，世界各國立即停用，9個月后，海豹肢嬰兒才停止出現(xiàn)，但后果已無可挽回，約半數(shù)兒童已死亡，存活著也給社會和家庭帶來深重地負擔。這是發(fā)生在二十世紀規(guī)模最大的、世界性的、最悲慘的藥物災(zāi)難。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀PPA事件 PPA（苯丙醇胺） 是一種合成的擬交感胺，為食欲抑制藥和感冒咳嗽藥的一種常見成份，每月數(shù)百萬美國人服用含PPA

5、的藥物。自1979年以來，已發(fā)生30余例個案報道，介紹了服用PPA后出現(xiàn)的顱內(nèi)出血，受累者大部份是青春期女孩或年齡17-45歲的年青女性，他們服用含PPA的食欲抑制藥，多為首次服用后引起發(fā)生中風(fēng)。1969-1991年美國FDA收到了22例由PPA引起出血性中風(fēng)的自發(fā)性報告，其中16例服用食欲抑制藥，6例服用咳嗽感冒藥。 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 為回應(yīng)公眾對這些病例報道的關(guān)注，1992年耶魯大學(xué)與FDA以及一些PPA藥物的生產(chǎn)商進行合作，設(shè)計一出血性中風(fēng)項目（HSP）。 研究結(jié)果表明：對男性：服用含PPA的感冒咳嗽藥未引起出血性中風(fēng)危險增加，男性無一例使用食欲抑制藥。結(jié)果顯示：食欲抑制藥中的PPA

6、（感冒咳嗽藥 中的PPA也有可能）是女性出血性中風(fēng)的一個獨立危險因素。 2000年11月15日，國家藥監(jiān)局發(fā)布“關(guān)于暫停使用和銷售含苯丙醇胺的藥品制劑的通告”。自此中美史克公司的康泰克、康得停止了在中國的銷售。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀“龍膽瀉肝丸”事件 龍膽瀉肝丸功效：清肝膽，利濕熱。內(nèi)含關(guān)木通,關(guān)木通為馬兜鈴屬植物,這種植物中含有馬兜鈴酸成分,可引進嚴重的腎病,稱為馬兜鈴酸腎病。故又將“龍膽瀉肝丸”事件稱為馬兜鈴酸事件。 馬兜鈴酸腎病的臨床表現(xiàn)為：惡心、嘔吐、水腫、少尿，患者受損的腎臟會逐漸硬化、縮小、甚至衰竭死亡。馬兜鈴酸對人體產(chǎn)生的嚴重腎損害不可逆轉(zhuǎn)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 原因分析 1963

7、年國家藥典中收載了三種木通:木通科木通,毛莨科川木通,馬兜鈴屬關(guān)木通,后來因木通科木通資源短缺,將之刪去,由此造成品種混用問題。經(jīng)臨床試驗、流行病學(xué)研究證實，關(guān)木通具有嚴重腎毒性。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀國家藥監(jiān)局監(jiān)管措施：將龍膽瀉肝丸由非處方藥轉(zhuǎn)為處方藥管理關(guān)木通不再入藥，要求凡生產(chǎn)龍膽瀉肝（丸、膠囊、顆粒、片）的企業(yè)務(wù)必于2003年4月30日前將處方中的關(guān)木通替換為木通。含關(guān)木通的中藥制劑必須在醫(yī)師的指導(dǎo)下使用；腎病腎者、孕婦、新生兒禁用。兒童及老人一般不宜使用，此類制劑不宜長期使用，長期使用者應(yīng)定期查腎功能。 這個應(yīng)用700多年歷史的中藥為大家敲響了中藥不良反應(yīng)監(jiān)測的警鐘。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)

8、秀WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃概況1961 反應(yīng)停事件發(fā)生1962 世界衛(wèi)生大會要求WHO總干事采取措施，研究用藥更加安全的方法1968 WHO制訂一項有10個國家參加的國際藥物監(jiān)測合作試驗計劃收集和交流ADR報表、術(shù)語、藥品目錄、發(fā)展計算機報告管理系統(tǒng)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀1970 世界衛(wèi)生組織大會認為合作實驗計劃已取得成功，決定在日內(nèi)瓦設(shè)立一永久性的組織WHO藥物監(jiān)測中心（WHO MonitoringCentre )1971 該中心開始全面工作1978 中心遷至瑞典的東部城市烏普沙拉（Uppsala),命名為：世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測中心（WHO Cellaboreting Centre f

9、or Internationnal Drug Monitoring)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 1997 更名：烏普沙拉中心（UMC）（Uppsala MonitoringCentre) 1968-2000 共有66個國家加入此組織，正式成員國60個，非正式成員國6個。 至2002年，共有70個國家加入此組織，正式成員國64個，非正式成員國6個。 UMC已收到60個成員國的ADR報告成為了解和評價藥物安全的依據(jù)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的現(xiàn)狀 我國的ADR監(jiān)測工作始于20世紀80年代。 1983年 衛(wèi)生部起草了藥品毒副反應(yīng)報告制度， 后改名為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報

10、告制度。1984年 國家頒布了藥品管理法，該法規(guī)定藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位要經(jīng)?？疾觳⒔M織調(diào)查藥品的質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)。這為我國依法進行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作提供了依據(jù)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀1989年 11月 國家ADR監(jiān)測中心（原衛(wèi)生部ADR監(jiān)測中心） 成立，并在全國確立了第一批66個ADR重點監(jiān)察醫(yī)院，總后勤部也確立了19個重點監(jiān)察醫(yī)院。1998年3月我國正式加入WHO國際藥品 監(jiān)測合作計劃，并開始履行成員國定期向WHO國際藥品監(jiān)測合作中心報送ADR報告的義務(wù)。 1998年8月19日，國家藥品監(jiān)督管理（SDA）正式掛牌成立。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心劃歸SDA，負責(zé)組織實施全國ADR監(jiān)測工作

11、。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 1998年SDA在北京、上海等10個醫(yī)療單位進行了ADR監(jiān)測試點工作。 1999年11月 SDA與衛(wèi)生部聯(lián)合頒布了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）。至2002年底，已有31個省成 立了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心。 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 2001年2月新修訂的藥品管理法也對ADR監(jiān)測制度做出明確規(guī)定。 2001年7月16日國家ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)正式開通。 2003年9月1日國家藥監(jiān)局作出決定:從第四期開始不定期向全社會公布,公眾可隨時登陸國家ADR監(jiān)測中心網(wǎng)站()進行查詢。 2004年3月4日, 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法正式實施。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀藥物不良反應(yīng)及監(jiān)測

12、知識學(xué)習(xí)藥物不良反應(yīng)術(shù)語及其定義藥物 不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction) 藥物不良反應(yīng)(adverse drug reactions, 簡稱ADR）系指合格的藥品在正常的用法用量下出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀嚴重不良反應(yīng)(Serious adervse effect) 引起死亡致癌致畸 ,致出生缺陷對生命有危險并能導(dǎo)致人體永久的或顯 著的傷殘對器官功能產(chǎn)生永久損傷;導(dǎo)致住院或住院時間延長;藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀不良反應(yīng)與不良事件區(qū)分 不良反應(yīng)（不良作用）是一種不良的結(jié)果，它是由藥物的某種性能引起的，而不良事件是患者服藥時發(fā)生的一種不良結(jié)果，它的發(fā)生不

13、一定與這種藥物有關(guān)或根本無關(guān)，這是一個重要區(qū)別點。信號(signal)對某一不良事件和藥物之間可能的因果關(guān)系所作的信息報道，這種因果關(guān)系以往完全不清楚或文字記載不完整。起動信號通常需要一篇以上報道，取決于事件的嚴重性和信息的質(zhì)量。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀藥物不良反應(yīng)如何分類？ 藥物不良反應(yīng)通常按照其與正常藥理作用有無關(guān)聯(lián)而分為兩類：A和B型。 A型藥物不良反應(yīng)（Type A adverse drug reactions )又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)(dose-related adverse reactions )。該反應(yīng)為藥理作用增強所致。常和劑量有關(guān)，可以預(yù)測，發(fā)生率高而死亡率低，如苯二氮卓類引起

14、的瞌睡，抗凝血藥所致出血等。在藥物不良反應(yīng)中，副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)屬A型不良反應(yīng)。首劑效應(yīng)、撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等屬于A型藥物不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀B型藥物不良反應(yīng)（(Type B adverse drug reactions ) 又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)(non-dose-related adverse reactions)。它是一種與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)，一般和劑量無關(guān)聯(lián)，難于預(yù)測，發(fā)生率低（據(jù)國外數(shù)據(jù)，占藥物不良反應(yīng)的20-25%）而死亡率高，如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)屬B型反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率有多少

15、? 據(jù)國外有關(guān)文獻報道，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率如下： （1）住院病人： 10-20%； （2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者；0.24%- 2.9% ; （3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%-5.0%。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？ 國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（簡稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率： 十分常見（10%） 常見（1%，10%） 偶見（0. 1%,1%) 罕見（0.01%，0.1%) 十分罕見（0.01%）藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀為何要加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測? 藥品上市前安全性試驗研究的局限性病例有限研究時間有限觀察期短試驗對象選擇范圍有限(

16、不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗規(guī)定的內(nèi)容)因此，加強藥品上市后的監(jiān)測有利于及時發(fā)現(xiàn)各種類的不良反應(yīng)，特別是嚴重的和罕見的不良反應(yīng)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評價中的作用及時發(fā)現(xiàn)嚴重罕見的ADR避免重復(fù)發(fā)生藥品再評價的依據(jù)為政府決策提供技術(shù)支持藥物流行病學(xué)與臨床藥理學(xué)研究基礎(chǔ)促進生產(chǎn)商的自律行為 ADR信息通報制度 (馬兜鈴酸腎毒性警示)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀如何預(yù)防藥物不良反應(yīng)？ 藥物不良反應(yīng)有些是很難避免的，有些是可以避免的，用藥時注意下述幾點可預(yù)防或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。了解患者的過敏史或藥物不良反應(yīng)史。老年人病多，用

17、藥品種也較多，醫(yī)師應(yīng)提醒患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，至于小兒，尤其新生兒，對藥物的反應(yīng)不同于成人，其劑量應(yīng)按體重或體表面積計算，用藥期間應(yīng)加強觀察 孕婦用藥應(yīng)特別慎重，尤其是妊娠頭三個月應(yīng)避免用任何藥物，若用藥不當有可能致畸。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀由于一些藥物可經(jīng)乳汁進入嬰兒體內(nèi)而引起不良反應(yīng)，故對哺乳婦女用藥應(yīng)慎重選擇。肝病和腎病患者，除選用對肝腎功能無不良影響的藥物外，還應(yīng)適當減量。用藥品種應(yīng)合理，避免不必需的聯(lián)合應(yīng)用，還應(yīng)了解患者自用藥品的情況，以免發(fā)生藥物不良相互作用。應(yīng)用新藥時，必須掌握有關(guān)資料，慎重用藥，嚴密 觀察。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀應(yīng)用對臟器功能有損害的藥物時，須按規(guī)定檢查器官功能，

18、如應(yīng)用利福平、異煙肼時檢查肝功能，應(yīng)用氨基糖苷類抗生素時檢查聽力、腎功能，應(yīng)用氯霉素時檢查血象注意藥物不良反應(yīng)的早期癥狀，以便即時停藥和處理，防止進一步發(fā)展。應(yīng)注意藥物的遲發(fā)反應(yīng)（delayed effet) ,這種反應(yīng)常發(fā)生于用藥數(shù)月或數(shù)年后，如藥物的致癌、致畸作用。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀ADR監(jiān)測的主要方法有哪些? 自發(fā)報告系統(tǒng)(spontaneous reporting system）處方事件監(jiān)測(prescription event monitoring)醫(yī)院集中監(jiān)測(intensive hospital monitoring)病例對照研究(case-control studies)隊列

19、研究(co- hort studies)醫(yī)學(xué)記錄鏈(record linkage)等。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀ADR監(jiān)測方法中哪種最常用? 有什么優(yōu)缺點？以自發(fā)報告系統(tǒng)最為常用。 優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣，能監(jiān)測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察)； 最為經(jīng)濟，不需要昂貴設(shè)備，耗資少，便于推廣; 可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應(yīng)，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR； 可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 自發(fā)報告系統(tǒng)的主要缺點：漏報和不報 迄今為止，自發(fā)報告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測的最主要方法，是WHO國際藥物監(jiān)測合作

20、計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀對可疑不良反應(yīng)的因果關(guān)系如何分級？ 肯定(certain) 很可能(probable/likely) 可能(possible） 可能無關(guān)(unlikely) 待評價 無法評價 5和6均不屬于因果關(guān)系的正式術(shù)語，前者是指報告資料有待作進一步的補充和評價，然后再決定其級別；后者是由于報告資料不足或存在矛盾而無法評價。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀ADR因果關(guān)系評價的常用方法有哪些？ADR因果關(guān)系評價(causality assessment)是藥物安全性監(jiān)測管理中一項十分重要而復(fù)雜的步驟。目前，國際上對ADR因果關(guān)系評價有多種方法，如: Karach和L

21、asagna方法 計分推算法 貝葉斯不良反應(yīng)診斷法等 其中以Karach和Lasagna方法為最常用.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀Karach和Lasagna方法的評價準則用藥與反應(yīng)出現(xiàn)的時間順序是否合理以往是否有該藥反應(yīng)的報道；發(fā)生反應(yīng)后撤藥的結(jié)果；反應(yīng)癥狀清除后再次用藥出現(xiàn)的情況有否其它原因或混雜因素。藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 肯 定（definite）：用藥以來的時間順序是合理的該反應(yīng)與已知的藥物不良反應(yīng)相符合停藥后反應(yīng)停止重新開始用藥，反應(yīng)再現(xiàn)很可能 (probable)： 時間順序合理該反應(yīng)與已知的藥物不良反應(yīng)相符合停藥后反應(yīng)停止無法用患者疾病來合理地解釋藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀可 能 (possi

22、ble)： 時間順序合理與已知的藥物不良反應(yīng)符合患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果可能無關(guān)(unlikely)時間順序合理與已知的藥物不良反應(yīng)不符合不能合理地以患者疾病來解釋藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 國家藥品不良反應(yīng)信息通報是很多國家尤其是一些發(fā)達國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)反饋藥品安全信息的有效方式。通過這種方式提示藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者及公眾注意某些藥品存在的安全性問題。國家藥品不良反應(yīng)通報藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀美國的/cder/drug/澳大利亞的AUSTRALIAN ADVERSE DRUG REACTIONS BULLETIN英國的CURRENT PROBLEMS in pharmacovigilance加拿大的Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter藥物不良反應(yīng)監(jiān)測優(yōu)秀 通報性質(zhì) 技術(shù)性通報，屬于告知性質(zhì)； 通報目的 避免嚴重藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，為安全用藥 筑起一道有效屏障； 注意的問題 被通報的藥品并不表