藥物的雜質(zhì)檢查最新

1、第四章 藥物的雜質(zhì)檢查第一節(jié) 概述第二節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié) 特殊雜質(zhì)的檢查方法藥物的雜質(zhì)檢查最新 指藥物純凈的程度. 是反映藥品質(zhì)量的一項重要指標.1）評價：綜合考慮藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定. 綜合評定藥物的純度. 雜質(zhì)檢查 是藥物純度評價的一項重要內(nèi)容.（一）藥物的純度第一節(jié) 概述藥物的雜質(zhì)檢查最新雜質(zhì)是指：任何影響藥品純度的物質(zhì)。 1. 有毒副作用的物質(zhì) 如：砷鹽和重金屬 2. 本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì) 如：水分（青霉素鉀鹽） 3. 本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但可用于考核生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)控制是否正常指示性雜質(zhì)（信號雜質(zhì)） 如

2、：Cl- SO42-藥物的雜質(zhì)檢查最新藥物純度的認識防病、治病的實踐分析檢測技術(shù)的提高新的雜質(zhì)加強對藥品生產(chǎn)工藝過程控制不斷提高藥品的純度要求藥物的雜質(zhì)檢查最新例如：阿片1848年鹽酸罌粟堿1981年發(fā)現(xiàn)合成1985年Ch.P(1985)目視比色法檢查嗎啡進一步研究合成的鹽酸罌粟堿TLC、IR新的未知雜質(zhì)Ch.P(1990)有關(guān)物質(zhì)生產(chǎn)原料的改變生產(chǎn)工藝的改進生產(chǎn)方法的改進限量要求雜質(zhì)檢查的項目改變或提高藥物的雜質(zhì)檢查最新2）藥物純度與試劑純度 共同點：均規(guī)定所含雜質(zhì)的種類和限量。 不同點：a.藥物純度主要從用藥安全、有效和對藥物穩(wěn)定性等方面考慮，只有合格品和不合格品. b.化學試劑的純度是只

3、考慮雜質(zhì)可能引起的化學變化對使用目的的影響，而未考慮雜質(zhì)對生物體的生理作用及毒副作用.藥物的雜質(zhì)檢查最新例如：硫酸鋇（BaSO4）試劑規(guī)格 對可溶性鋇鹽不做檢查. 檢查：氯化物、鐵、灼燒失重等藥用規(guī)格 如存在可溶性鋇鹽則導致 醫(yī)療事故. 檢查：酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等 化學試劑不能代替藥品使用藥物的雜質(zhì)檢查最新（一）、雜質(zhì)的來源 1. 生產(chǎn)過程中引入 a 原料、反應中間體及副產(chǎn)物 b 藥物在制成制劑的過程中也能產(chǎn)生 新的雜質(zhì) c 試劑、溶劑、催化劑類 d 生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來的雜質(zhì) e 生物活性與有效成分有很大差異的無效，低效異構(gòu)體或晶型。 二. 雜質(zhì)的

4、來源與種類藥物的雜質(zhì)檢查最新例： 阿司匹林由水楊酸乙酰化制得+乙?；煌耆?水楊酸(雜質(zhì))藥物的雜質(zhì)檢查最新鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿岜桨分苽溥^程中加熱滅菌進一步脫羧氧化有色物注射液變黃，療效降低，毒性增加制劑過程中可能產(chǎn)生新物質(zhì)藥物的雜質(zhì)檢查最新腎上腺素注射液焦亞硫酸鈉EDTA-2Na腎上腺素亞硫酸根腎上腺素磺酸（無生理活性、無光學活性）腎上腺素磺酸D異構(gòu)體貯存期腎上腺素藥物的雜質(zhì)檢查最新華法林鈉結(jié)晶異丙醇地塞米松磷酸鈉大量的甲醇大量的丙酮膽影酸（可能引入鐵鹽）鐵還原硝基撲米酮和卡托普利鋅粉鹽酸（可能引入鋅鹽）在藥物生產(chǎn)過程中，所用的試劑、溶劑、還原劑可能會殘留在產(chǎn)品中成為雜質(zhì)藥物的雜質(zhì)檢查最

5、新例如：維生素K1合成中往往會產(chǎn)生一些無生理活性的順式異構(gòu)體；腎上腺素為左旋體，其右旋體的升壓作用僅為左旋體的1/12；無味氯霉素存在多晶型現(xiàn)象，其中B晶型易被酯酶水解而吸收，為有效晶型，而A晶型則不易被酯酶水解，活性很低。藥物的雜質(zhì)檢查最新 (1)保管不善或貯存時間過長(2)包裝不當2 貯藏過程中引入藥物的雜質(zhì)檢查最新 例1:麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下, 易氧化分解為醛及有毒的過氧化物. CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規(guī)定:起封后24小時內(nèi)使用藥物的雜質(zhì)檢查最新例2： 四環(huán)素在酸性條件下可發(fā)生差向異構(gòu)

6、化反應,生成差向四環(huán)素(毒性高、活性低)藥物的雜質(zhì)檢查最新（二）、雜質(zhì)的分類 藥物中的雜質(zhì)按來源分為 一般雜質(zhì)：指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)。 如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、 堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。一般雜質(zhì)其檢查方法收載在中國藥典的附錄中。2. 特殊雜質(zhì)：指特定藥物的生產(chǎn)或貯藏過程中引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國藥典正文各藥品的質(zhì)量標準中。藥物的雜質(zhì)檢查最新按照來源的不同還可以將雜質(zhì)分為： 1.工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等） 2

7、.降解產(chǎn)物 3.從反應物及試劑中混入的雜質(zhì)等藥物的雜質(zhì)檢查最新 雜質(zhì)按結(jié)構(gòu)分為：無機雜質(zhì)：氯化物，硫酸鹽，硫化物，重金屬有機雜質(zhì)：有機藥物中引入的原料，中間體，副產(chǎn)物，分解產(chǎn)物，異構(gòu)體，殘留溶劑。雜質(zhì)按其性質(zhì)分為：信號雜質(zhì)：本身一般無害，但其含量多少可以反映出藥物的純度水平。（氯化物，硫酸鹽）有害雜質(zhì)：對人體有毒害，在質(zhì)量標準中應嚴格加以控制，以保證用藥的安全有效。（重金屬，砷鹽，氰化物）藥物的雜質(zhì)檢查最新a 具有立體異構(gòu)體的藥物,其生物活性有很大差異;如：腎上腺素為左旋體,其升壓作用是右旋體的12倍.b 異構(gòu)體中,其順式體與反式體的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性為最高.無效或低

8、效雜質(zhì)藥物的雜質(zhì)檢查最新 c 藥物的晶型不同、其理化常數(shù)、 溶解性、穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異. 如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型. 其中C晶型的驅(qū)蟲率90%,B晶型的驅(qū)蟲率4060%,A晶型的驅(qū)蟲率小于20%. 必須重視異構(gòu)體和多晶型對藥物有效性和安全性的影響. 控制藥物中低效、無效以及具有毒性的異構(gòu)體和多晶型.藥物的雜質(zhì)檢查最新三 雜質(zhì)的限量檢查（一）、雜質(zhì)限量對于藥物中的雜質(zhì)，在不影響療效、不產(chǎn)生毒性和保證藥物質(zhì)量的原則下，綜合考慮雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)的可行性與產(chǎn)品的穩(wěn)定性，允許藥物中含有一定量的雜質(zhì)。藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，叫做雜質(zhì)的限量。藥物的雜質(zhì)檢查最新雜質(zhì)量 雜質(zhì)

9、限量 雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示（parts per million)藥物的雜質(zhì)檢查最新（二）雜質(zhì)限量的控制方法定量測定限量測定法（limit test）對照法靈敏度法比較法藥物的雜質(zhì)檢查最新 1. 對照法 取一定量被檢雜質(zhì)的標準溶液與一定量供試品溶液在相同條件下處理后，比較反應結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過限量。注意：平行原則特點：不需知道雜質(zhì)的準確含量管1（樣品管）管2（對照管）藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，叫做雜質(zhì)的限量。藥物的雜質(zhì)檢查最新由于供試品（S）中所含雜質(zhì)的最大允許量可以通過雜質(zhì)標準溶液的濃度（C）和體積（V）的乘積來表達，所以雜質(zhì)限量（L）

10、的計算為：藥物的雜質(zhì)檢查最新 若用ppm表示雜質(zhì)限量則：注意: 單位是否統(tǒng)一 供試品是否有稀釋 表示方法%或ppm藥物的雜質(zhì)檢查最新2. 靈敏度法 系指在供試品溶液中加入試劑，在一定反應條件下，不得有正反應出現(xiàn)，即以該檢測條件下反應的靈敏度來控制雜質(zhì)限量。 特點：不需對照品 如：純化水中氯化物的檢查Cl- 0.2mg/50mL 4g/mL藥物的雜質(zhì)檢查最新 3. 比較法 取供試品一定量依法檢查，測定特定待檢雜質(zhì)的參數(shù)（如吸光度等）與規(guī)定的限量比較，不得更大。 藥物的雜質(zhì)檢查最新 例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查 供試品液(2.0mg/ml)鹽酸溶液樣品 (0.05mol/L)A310nm規(guī)定：A3

11、10nm0.05藥物的雜質(zhì)檢查最新C酮體AE1cm1%=0.054351 1001 100=1.1510-5C樣品0.2100=0.210-3(g/ml)(g/ml)L(%)=C酮體C樣品=1001.1510-52.010-3100=0.6藥物的雜質(zhì)檢查最新例1. 對乙酰氨基酚中氯化物的檢查對照品溶液: 標準NaCl溶液(10gCl-/ml)方法：取5.0ml同法操作比較,濁度不得更大.計算：氯化物限量是多少(% )？雜質(zhì)限量檢查法計算舉例：藥物的雜質(zhì)檢查最新規(guī)定：含重金屬百萬分之五(5ppm)計算：應取標準鉛溶液(10gPb/ml)多少ml？例2. 葡萄糖中重金屬的檢查方法：藥物的雜質(zhì)檢查最

12、新例3. 溴化鈉中砷鹽檢查S = = x106 =0.5gC.VL2.0X1/1064方法：中國藥典規(guī)定：取標準砷溶液2.0mL (每1mL相當于1g砷)制備砷斑規(guī)定：含砷量不得超過4 ppm計算：應取供試品量(g)？藥物的雜質(zhì)檢查最新例四：卡比馬唑片（規(guī)格：5mg）中甲巰咪唑的檢查取本品20片，研細，加三氯甲烷適量，研磨使卡比馬唑溶解，濾過，用三氯甲烷洗滌濾器，合并濾液與洗液，置10ml量瓶中，加三氯甲烷稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取甲巰咪唑?qū)φ掌罚兹燃淄橹瞥擅?ml中含100mg的溶液，作為對照品溶液，分別吸取上述兩溶液各10ml,分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷丙酮（4

13、：1）為展開劑，展開后，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液使顯色。供試品溶液如顯與對照品相應的雜質(zhì)斑點，其顏色與對照品主斑點比較，不得更深，求其雜質(zhì)限量。藥物的雜質(zhì)檢查最新C雜質(zhì)C樣品雜質(zhì)限量1001005201000101001.0藥物的雜質(zhì)檢查最新第二節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)檢查規(guī)則藥品檢驗操作標準規(guī)定：1. 遵循平行操作原則（1）儀器的配對性 如納氏比色管應配對，刻度線高低相差不超過2mm（2）對照品與供試品的同步操作：反應時間，反應溫度，所加入的試劑等藥物的雜質(zhì)檢查最新2. 正確的取樣及供試品的稱量范圍 1g不超過2%，1g不超過1% 3. 正確的比色（白色背景下）、比濁方法（黑色背景，從

14、比色管上向下）。4. 檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在限度邊緣時應對供試管和對照管各復查二份 藥物的雜質(zhì)檢查最新一、氯化物檢查法（一）原理 對照法藥物中微量的氯化物在硝酸酸性溶液中與硝酸銀試液作用,生成氯化銀白色渾濁液,與一定量標準氯化鈉溶液在相同條件下生成的氯化銀渾濁液比較,判斷供試液中氯化物是否符合限度規(guī)定。藥物的雜質(zhì)檢查最新供試溶液的制備： 除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml，再加稀硝酸10m1；置50ml納氏比色管中，加水使成約40m1，搖勻，即得供試溶液。（二）檢查方法 藥典附錄對照溶液的制備：另取各藥品項下規(guī)定量的標準氯化鈉（ Cl 10mg/ml)溶液，置50m

15、l納氏比色管中，加稀硝酸10m1，加水使成40m1，搖勻，即得對照溶液。藥物的雜質(zhì)檢查最新于供試溶液與對照溶液中，分別加入硝酸銀試液1.0m1，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放置5分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得黑色的背景上 自上而下的觀察藥物的雜質(zhì)檢查最新（三）測定條件 1. 標準NaCl溶液 10 g Cl /ml，在測定的條件下，50ml溶液中含5080g的Cl所顯渾濁梯度明顯，便于比較，相當于標準NaCl溶液58ml。藥物的雜質(zhì)檢查最新 2. 反應需在硝酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀硝酸10 ml為宜，過多會增大氯化銀的溶解度,使?jié)岫冉档汀?（1

16、）加速AgCl渾濁的形成；（2）產(chǎn)生較好的乳濁； （3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。藥物的雜質(zhì)檢查最新3.稀釋到40ml后加硝酸銀試液的目的 使產(chǎn)生的AgCl渾濁均勻. 硝酸銀加得過早, 由于氯化物濃度過大產(chǎn)生AgCl沉淀而影響比濁.4. 避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見光易分解。5. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。6. 平行操作原則 為了保證樣品管與對照管的反應條件一致,要求樣品管與對照管要平行操作平行試驗.藥物的雜質(zhì)檢查最新（四）干擾及排除1.供試品溶液如不澄清 供試品溶解后溶液不澄清,應過濾,過濾時的濾紙要先用含硝酸的水溶液(1100)洗滌, 除去

17、濾紙中含有的氯化物. 藥物的雜質(zhì)檢查最新2. 若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。 （1）內(nèi)消色法（倍量法）如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查. （2）外消色法（根據(jù)其化學性質(zhì)，設(shè)計其他的排除方法） 如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。 藥物的雜質(zhì)檢查最新內(nèi)消色法：取兩份供試品溶液VV稀硝酸硝酸銀試液氯化銀渾濁過濾濾液標準氯化鈉溶液氯化銀渾濁硝酸銀試液稀硝酸氯化銀渾濁暗處放置5分鐘、觀察、比較藥物的雜質(zhì)檢查最新 3. 當有其它干擾物質(zhì)存在時，必需在檢查前除去（1）碘化物中氯化物的檢查 A 加入一定量的酸和過氧化氫，加熱煮沸，使氧化產(chǎn)物碘揮發(fā)。Cl的氧化電位高(1.35)不

18、能被氧化為Cl2I-的氧化電位低(0.53) 藥物的雜質(zhì)檢查最新B 加入氨試液，碘化銀穩(wěn)定，而氯化銀和溴化銀在氨試液中溶解，除去碘化物的干擾。（2）碘中氯化物的檢查（在水中研磨，濾過，于濾液中加鋅粉使碘還原成碘化物）反應原理: 根據(jù)氨中溶解度不同AgCl(溶解)AgBr(微溶)AgI(不溶) 藥物的雜質(zhì)檢查最新 4. 不溶于水的有機藥物（1）加水振搖，過濾，取濾液進行檢查。 （2）加熱，放冷，過濾，取濾液進行檢查。 （3）溶于有機溶劑如:稀乙醇、丙酮，可加 稀乙醇或丙酮溶解后進行檢查。 藥物的雜質(zhì)檢查最新5.有機氯雜質(zhì)，可根據(jù)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，將有機氯轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)，再依法檢查A.如果有機氯為氯代脂烴

19、或氯在環(huán)的側(cè)鏈上，可在堿性溶液中加熱使水解生成氯離子。B.如果雜質(zhì)中的氯原子連接在環(huán)上，則需先對其進行有機破壞，使分解后再檢查藥物的雜質(zhì)檢查最新例1. 中國藥典 （2005年版） 規(guī)定，檢查氯化物雜質(zhì)時，一般取用標準氯化鈉溶液（10gCl/ml）58ml的原因是 A. 使檢查反應完全 B. 藥物中含氯化物的量均在此范圍 C. 加速反應 D. 所產(chǎn)生的濁度梯度明顯 E. 避免干擾 藥物的雜質(zhì)檢查最新例2. 采用硝酸銀試液檢查氯化物時，加入硝酸使溶液酸化的目的是 A加速生成氯化銀渾濁反應 B消除某些弱酸鹽的干擾 C消除碳酸鹽干擾 D消除磷酸鹽干擾 E避免氧化銀沉淀生成藥物的雜質(zhì)檢查最新例3. 當采

20、用比濁法檢查氯化物雜質(zhì)時，若藥物本身有顏色而干擾檢查的話，應該選用的處理方法為 A內(nèi)消色法B外消色法C比色法D差示可見分光法 藥物的雜質(zhì)檢查最新例4. 若要進行高錳酸鉀中氯化物的檢查，最佳方法是 A. 加入一定量氯仿提取后測定B. 氧瓶燃燒C. 倍量法D. 加入一定量乙醇E. 以上都不對藥物的雜質(zhì)檢查最新例5. 下列哪些條件為藥物中氯化物檢查的必要條件A. 所用比色管需配套B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置5分鐘D. 在白色背景下觀察 藥物的雜質(zhì)檢查最新二、硫酸鹽檢查法（一）原理 對照法藥物中存在的微量硫酸鹽與氯化鋇在鹽酸酸性條件下生成硫酸鋇白色渾濁,與一定量標準硫酸鉀溶液

21、在相同條件下生成的渾濁比較, 判斷供試品中硫酸鹽是否符合限度規(guī)定.藥物的雜質(zhì)檢查最新（二）測定條件標準K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的硫酸根離子所顯渾濁梯度明顯，相當于標準K2SO4溶液15ml。 反應需在鹽酸酸性條件下進行，可以防止碳酸鋇或磷酸鋇等沉淀的生成。酸度過大可使硫酸鋇溶解，靈敏度下降，應注意控制，以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜 。 藥物的雜質(zhì)檢查最新 3. 試劑：氯化鋇，中國藥典采用25%的氯化鋇溶液，呈現(xiàn)的渾濁度較穩(wěn)定。加入氯化鋇試液后，應立即充分振搖，防止局部過濃而影響產(chǎn)生渾濁的程度。4.比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。 藥物

22、的雜質(zhì)檢查最新若供試品有色，也可用內(nèi)消色法即倍量法處理。 （三）干擾及排除如果供試品不澄清，應先用加鹽酸使成酸性的水洗凈濾紙中的硫酸鹽，再過濾(3)若供試品在水中不易溶解，可加入適量的有機溶劑將藥物溶解后再依法檢查，例如硫酸普拉睪酮鈉中硫酸鹽的檢查，先用丙酮水（1：1）溶解樣品后進行檢查藥物的雜質(zhì)檢查最新例：藥物中硫酸鹽檢查時，所用的標準對照液是A. 標準氯化鋇B. 標準醋酸鉛溶液C. 標準硝酸銀溶液D. 標準硫酸鉀溶液 E. 以上都不對 藥物的雜質(zhì)檢查最新原理 對照法 鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨生成紅色可溶性硫氰酸鐵配位離子,再與一定量標準鐵溶液用同法處理后所呈的顏色進行比較,顏色不得更

23、深.三、鐵鹽檢查法（一）硫氰酸鹽法 ChP（2005）、USP（29）藥物的雜質(zhì)檢查最新方法：除另有規(guī)定外，取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成25ml，移置50ml納氏比色管，加稀鹽酸4ml與過硫酸銨50mg，加水稀釋至約35ml后，加30硫氰酸銨溶液3ml，再加水適量使成50ml，搖勻；如顯色，立即與標準鐵溶液（10mg Fe/ml)一定量按相同方法制成的對照溶液比較。藥物的雜質(zhì)檢查最新2. 測定條件 （1）用FeNH4(SO4)212H2O（硫酸鐵銨）配制標準鐵貯備液（加入硫酸防止Fe3+的水解），標準鐵溶液臨用前稀釋而成，標準鐵溶液10g Fe3+/ml，50ml溶液中含1050g

24、的Fe3+顯色梯度明顯，一般取標準鐵溶液1.05.0ml。 （2）反應需在鹽酸酸性條件下進行，防止Fe3+的水解，經(jīng)試驗，以50ml供試溶液中含稀鹽酸4ml為宜。藥物的雜質(zhì)檢查最新（3）試劑：該反應為一可逆反應，加過量硫氰酸銨：A 增加生成的配位離子的穩(wěn)定性,提高反應的靈敏度。 B 消除因Cl-、SO42-、PO43-、枸櫞酸根等與鐵鹽形成配位化合物引起的干擾。藥物的雜質(zhì)檢查最新 （4）鐵鹽檢查時，加氧化劑過硫酸銨。 A 加過硫酸銨可氧化Fe2+為Fe3+， B 同時可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。 某些藥物（如葡萄糖、糊精和硫酸鎂等）在檢查過程中需加硝酸處理，則不再加過硫酸銨；另外因為硝

25、酸中可能含亞硝酸，它能與硫氰酸根離子作用生成紅色的亞硝酰硫氰化物，影響比色，所以剩余的硝酸必須加熱煮沸除去。 藥物的雜質(zhì)檢查最新（5）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。 藥物的雜質(zhì)檢查最新3. 干擾及排除（1）為了提高靈敏度或供試管與對照管色調(diào)不一致時，可用正丁醇或異戊醇提取后，分取醇層比色。 （2）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物，需經(jīng)破壞處理后再檢查。（3）干擾離子的影響:(Cl-,SO42-)等酸根陰離子。 A 適當增加酸度 B 增加硫氰酸銨的加入量 C 用正丁醇提取后比色 藥物的雜質(zhì)檢查最新鹽酸普魯卡因藥物的雜質(zhì)檢查最新藥物的雜質(zhì)檢查最新（二）巰基醋酸法（BP)反應原理:巰基醋酸還原Fe3

26、+為Fe2+,在氨堿性溶液中進一步與Fe2+反應生成紅色配位離子,與一定量標準鐵溶液經(jīng)同法處理后產(chǎn)生的顏色進行比較.藥物的雜質(zhì)檢查最新1 加巰基醋酸前，應先加入20%枸櫞酸2ml，使枸櫞酸與鐵離子形成配位離子，以免在氨堿性溶液中形成氫氧化鐵沉淀。2 本法靈敏度較高，但試劑較貴 討論藥物的雜質(zhì)檢查最新例1. 中國藥典（2005年版）規(guī)定鐵鹽的檢查方法為A. 硫氰酸鹽法B. 巰基醋酸法C. 普魯士藍法D 鄰二氮菲法E. 水楊酸顯色法藥物的雜質(zhì)檢查最新例2. 中國藥典（2005年版）規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽時，加入過硫酸按的目的是 A. 使藥物中鐵鹽都轉(zhuǎn)變?yōu)镕e3+ B. 防止光線使硫氰酸鐵還原或分

27、解褪色 C. 使產(chǎn)生的紅色產(chǎn)物顏色更深 D防止干擾 E便于觀察、比較 藥物的雜質(zhì)檢查最新例3. 中國藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查 A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不對 藥物的雜質(zhì)檢查最新四、重金屬檢查法重金屬指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)，如銀，鉛，汞等。 以鉛為代表，以鉛的限量表示重金屬限度。中國藥典（2005年版）共收載四法。 重金屬影響藥物的穩(wěn)定性及安全性藥物的雜質(zhì)檢查最新（一）第一法 硫代乙酰胺法原理 對照法 硫代乙酰胺在酸性條件下水解,產(chǎn)生硫化氫,與微量重金屬離子生成黃色至棕黑色的硫化物均勻混懸液,與一定量標

28、準鉛溶液經(jīng)同法處理后所呈顏色比較,判斷供試品中的重金屬是否符合限量規(guī)定藥物的雜質(zhì)檢查最新方法：除另有規(guī)定外，取25ml納氏比色管兩支，甲管中加標準鉛溶液一定量與醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml后，加水或各藥品項下規(guī)定的溶劑稀釋成25ml，乙管加入按各藥品項下規(guī)定方法制成的供試液25ml;再在甲乙兩管中分別加硫代乙酰胺試液各2ml，搖勻，放置2min ,同置白紙上，自上向下透視，乙管中顯示的顏色與甲管比較，不得更深。藥物的雜質(zhì)檢查最新 2. 測定條件 （1）用硝酸鉛配制標準鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標準鉛溶液臨用前稀釋而成，標準硝酸鉛溶液10g Pb2+/ml，適宜比色范圍為27ml溶

29、液中含1020g的Pb2+，相當于標準鉛12ml。 藥物的雜質(zhì)檢查最新（2）硫代乙酰胺試液 H2S試液：惡臭和毒性；不穩(wěn)定；易被空氣氧化而析出硫；濃度難以控制。 改用硫代乙酰胺為顯色劑（95版藥典）硫代乙酰胺在實驗條件下水解產(chǎn)生H2S,與重金屬離子反應.（3）本法用2ml，pH3.5的醋酸鹽緩沖液控制 溶液pH值為3.03.5。pH在3.03.5時, 呈色較完全.酸度增大, 呈色變淺甚至不呈色. 藥物的雜質(zhì)檢查最新 （1）供試品如有色，需經(jīng)處理后方可檢查。 A. 外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液,與供試品顏色一致后再進行比較。 3. 干擾及排除 . 稀焦糖溶液調(diào)節(jié) . 指

30、示劑調(diào)節(jié)藥物的雜質(zhì)檢查最新 B. 內(nèi)消色法C. 改用第四法，微孔濾膜過濾法與氯化物檢查時的處理方法類似藥物的雜質(zhì)檢查最新 （2）若供試品中有微量Fe3+存在，會氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（0.51.0g）還原Fe3+為Fe2+，可消除干擾如：葡萄糖酸亞鐵中重金屬的檢查.（3）若供試品為鐵鹽，可在鹽酸中使Fe3+生成HFeCl62-，用乙醚提取除去，剩余微量鐵在氨堿性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法檢查 如：紫氧化鐵的鉛鹽檢查藥物的雜質(zhì)檢查最新紫氧化鐵的鉛鹽檢查藥物的雜質(zhì)檢查最新 緩緩熾灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供試品 炭化 加熱 0.5mlHNO3

31、500-600H2SO4 除盡 放冷 完全灰化 蒸干HCl 2ml 水15ml 中性 按第一法檢查 蒸干 氨試液 適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及難溶于水、稀酸、乙醇的有機藥物。1. 原理 對照法 （二）第二法 熾灼殘渣法藥物的雜質(zhì)檢查最新a. HNO3處理后,必須蒸干除盡氧化氮.2. 討論b. 熾灼溫度嚴格控制：500-600 c. 含鈉鹽或氟的有機藥物在熾灼時 改用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃 (瑪瑙) 蒸 發(fā)皿.如：乳酸鈉中重金屬的檢查 藥物的雜質(zhì)檢查最新乳酸鈉中重金屬的檢查藥物的雜質(zhì)檢查最新 （三）第三法 硫化鈉法 適用于溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類藥物等。 1. 原理 對

32、照法在堿性介質(zhì)中,以硫化鈉為顯色劑,使Pb2+生成PbS微粒的混懸液,與一定量標準鉛溶液經(jīng)同法處理后所呈顏色比較,不得更深. 2. 測定條件 （1）NaOH堿性條件下（2）顯色劑：硫化鈉藥物的雜質(zhì)檢查最新 Na2S 對玻璃有腐蝕性,久置產(chǎn)生絮狀物,應臨用新配.（四）第四法 微孔濾膜法 適用于重金屬含量低（25g）在比色管中難于目視觀察,用微孔濾膜濾過，重金屬硫化物沉積于微孔濾膜上形成色斑，與一定量的標準鉛溶液同法處理后產(chǎn)生的色斑比較，確定重金屬是否超過限量。藥物的雜質(zhì)檢查最新 1. 原 理同第一法 使重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜上(鉛斑)提高檢查的靈敏度. A.濾器的上蓋部分B.連接頭C.

33、墊圈D.濾膜E.尼龍墊網(wǎng)F.濾器下部藥物的雜質(zhì)檢查最新重金屬檢查中，加入硫代乙酰胺時溶液控制最佳的pH值是 A. 1.5 B. 3.5 C7.5D. 9.5 E. 11.5藥物的雜質(zhì)檢查最新微孔濾膜法是用來檢查A. 氯化物 B. 砷鹽C. 重金屬 D. 硫化物E. 氰化物藥物的雜質(zhì)檢查最新中國藥典(2005年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是 A. 硫化氫試液 B. 硫代乙酰胺試液 C. 硫化鈉試液 D. 氰化鉀試液 E. 硫氰酸銨試液藥物的雜質(zhì)檢查最新例2. 葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是A. 用硫代乙酰胺為標準對照液B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化C. 在pH3.5醋酸鹽緩沖

34、溶液中D. 用硫化鈉為試液E. 結(jié)果需在黑色背景下觀察 藥物的雜質(zhì)檢查最新例4. 下面哪些方法為中國藥典收載的重金屬檢查方法 A. 500600熾灼殘渣后,按一法操作 B. pH33.5條件下，加入硫化氫試液 C. 堿性下，加入硫化鈉試液 D. 按一法操作，結(jié)果用微孔濾膜過濾后觀察色斑 E. 以上都對藥物的雜質(zhì)檢查最新五、砷鹽檢查法 （一）古蔡氏法 ChP（2005）原理 對照法 金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫,與藥物中微量砷鹽反應生成具有揮發(fā)性的砷化氫, 遇HgBr2試紙生成黃色棕色的砷斑，與標準砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較,顏色不得更深.藥物的雜質(zhì)檢查最新2.裝置檢砷瓶A導氣管B 具孔塞

35、CABC藥物的雜質(zhì)檢查最新3操作加鋅粒2g, 立即將裝妥的導氣管 B 密塞與 A 瓶, 置25-40 水浴中, 反應45分鐘, 取出溴化汞試紙, 比較砷斑.導氣管B中裝入醋酸鉛棉球再于旋塞C的平面上放一片溴化汞試紙樣品、對照品分別置于檢砷瓶中，加鹽酸5ml與水21ml, 再加2.5%碘化鉀試液5ml與0.3%酸性氯化亞錫試液5滴, 在室溫放置10分鐘藥物的雜質(zhì)檢查最新4. 測定條件 （1）標準砷溶液臨用新配，1gAs/ml,加2ml。 （2）酸為反應物，酸量應足夠，所以加濃鹽酸5ml。（3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：A. 還原As5+為As3+，加快反應速度；B. 碘化鉀被氧化生成的I2又

36、可被氯化亞錫還原為I-，I-與反應中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成砷化氫反應的不斷進行； 藥物的雜質(zhì)檢查最新C. 氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，起去極化作用，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生； D. 可抑制微量Sb的干擾，在實驗條件下，100 gSb存在不干擾。（4）醋酸鉛棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，醋酸鉛棉花60mg裝管高度6080mm。 （5）砷斑不穩(wěn)定，應立即觀察藥物的雜質(zhì)檢查最新5. 干擾及排除（1）供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，加HNO3，使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如硫代硫酸鈉中砷鹽的檢查。 （2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液

37、，將Fe3+還原為Fe2+，因為Fe3+能消耗還原劑(KI、SnCl2), 并能氧化砷化氫，干擾測定。 如枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查藥物的雜質(zhì)檢查最新 （3）具環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物，要先行有機破 壞后再進行檢查。酸破壞法或堿破壞法酸破壞法 加稀硫酸與溴化鉀 例：葡萄糖中砷鹽檢查 堿破壞法a 加入氫氧化鈣先小火灼燒使炭化，再與 500-600 C灼燒 例：酚磺酞、呋塞米b 加入無水碳酸鈉堿融破壞 例：苯甲酸鈉、對氨基水楊酸鈉藥物的雜質(zhì)檢查最新（4）古蔡氏法特點優(yōu)點：靈敏度高(1 g As)缺點：Sb干擾本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g的供試品。 藥物的雜質(zhì)檢查最新 1. 原 理 第一步：同古蔡

38、氏法生成砷化氫 第二步：砷化氫還原Ag-DDC溶液,產(chǎn)生紅色的膠態(tài)銀. 目視比色法 儀器分析 510nm（二）Ag-DDC法 檢查、含量測定 ChP(2005)藥物的雜質(zhì)檢查最新2. Ag-DDC法的特點 a 靈敏度高 0.5 gAs/30ml b 可儀器測定,還可定量 c Sb干擾小藥物的雜質(zhì)檢查最新（三）白田道夫法 ChP（2005） 含Sb藥物中砷鹽的檢查 如葡萄糖酸銻鈉原理 對照法藥物的雜質(zhì)檢查最新（四）次磷酸法原理 對照法在鹽酸酸性液中,次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷,與一定量的標準砷溶液用同法處理后所顯顏色比較,可以控制供試品中的砷量.適用范圍:硫化物,亞硫酸鹽以及含銻藥物等的砷鹽檢

39、查,但靈敏度較古蔡氏法低.NaH2PO2+HClH3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO33H3PO3+2AS藥物的雜質(zhì)檢查最新在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是A. 除去I2 B. 除去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH3藥物的雜質(zhì)檢查最新古蔡氏法中，SnC12的作用有 A. 使As5+As3+ B. 除去H2SC. 除去I2 D. 組成鋅錫齊E. 除去其它雜質(zhì) 藥物的雜質(zhì)檢查最新AgDDC法檢查砷鹽的原理為：砷化氫與AgDDC吡啶作用，生成的物質(zhì)是 A. 砷斑 B. 銻斑 C. 膠態(tài)砷 D. 三氧化二砷 E. 膠態(tài)銀藥物的雜質(zhì)檢查最新中國藥典收

40、載的古蔡法檢查砷鹽的基本原理是 A. 與鋅、酸作用生成H2S氣體 B. 與鋅、酸作用生成AsH3氣體 C. 產(chǎn)生的氣體遇氯化汞試紙產(chǎn)生砷斑 D. 比較供試品砷斑與標準品砷斑的面積 大小 E. 比較供試品砷斑與標準品砷斑的顏色 強度 藥物的雜質(zhì)檢查最新AgDDC法檢查砷鹽時，所產(chǎn)生的紅色溶液為 A. HDDC吡啶溶液 B. Ag吡啶溶液 C. Ag的膠態(tài)溶液 D. Ag(DDC)溶液 E. AsAg3溶液藥物的雜質(zhì)檢查最新ChP（2005）檢查葡萄糖酸銻鈉中的砷鹽時，應選用 A. 古蔡氏法 B. 白田道夫法 C. 碘量法 D. AgDDC法藥物的雜質(zhì)檢查最新葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應有 A

41、Pb2+標準液 BSnCl2試液 CKI試液 DZn E醋酸鉛棉花藥物的雜質(zhì)檢查最新Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用為 A將As5+還原為As3+ B有利于AsH3生成反應 C抑制SbH3的生成 D形成Zn-Sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣 E催化加速生成AsH3藥物的雜質(zhì)檢查最新古蔡氏法檢砷，藥典規(guī)定制備標準砷斑時，應取標準砷溶液 A. 1ml B. 5ml C. 2ml D. 依限量大小決定 E. 以上都不對藥物的雜質(zhì)檢查最新古蔡氏法檢查所用的溶液是 A. 強堿性溶液 B. 強酸性溶液 C. 含稀鹽酸10ml/50ml溶液 D. 含稀硝酸10ml/50ml溶液 E. 含

42、強氧化劑(硝酸或過硫酸銨)溶液藥物的雜質(zhì)檢查最新 雜質(zhì)檢查中所用的酸是A. 稀硝酸 B. 稀鹽酸 C. 硝酸 D. 鹽酸 E. 醋酸鹽緩沖液1. 氯化物檢查法（A）2. 硫酸鹽檢查法（B）3. 鐵鹽檢查法（B）4. 重金屬檢查法（E）5. 砷鹽檢查法（D）藥物的雜質(zhì)檢查最新 六、溶液顏色檢查法 ChP(2005)采用三種方法檢查 (目視比色法,分光光度法,色差計法)第一法 目視比色法 即與標準比色液比較的方法標準比色液的配制藥物的雜質(zhì)檢查最新觀察方法 方法：取各藥品項下規(guī)定量的供試品，加水溶解，置25ml納氏比色管中，加水稀釋至10ml。另取規(guī)定色調(diào)和色號的標準比色液10ml，置于納氏比色管中

43、，兩管同置白色背景上，自上向下觀察或平視觀察，供試管呈現(xiàn)的顏色與對照管比較，不得更深。藥物的雜質(zhì)檢查最新第二法 分光光度法第三法 色差計法 全波長范圍定量 原理：用色差計直接測定藥物溶液的三刺激值（在給定的三色系統(tǒng)中與待測色達到色匹配所需要的三個原刺激值），對其顏色進行定量表述和分析，供試品與標準比色液之間的顏色差異，可以通過分別比較它們與水之間的色差值來得到，也可以通過直接比較它們之間的色差值來得到。藥物的雜質(zhì)檢查最新七、易炭化物檢查法 檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化而呈色的微量有機雜質(zhì)。這類雜質(zhì)多數(shù)結(jié)構(gòu)未知，用硫酸呈色的方法可以簡單控制它們的總量 方法：H2SO4炭化后與對照液比較

44、。 藥物的雜質(zhì)檢查最新八、澄清度檢查法 檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應作此項檢查。 1. 檢查方法 對照法 藥物的雜質(zhì)檢查最新1.0硫酸肼溶液與10烏洛托品溶液等量混合配制濁度標準貯備液 濁度標準原液 濁度標準液（5個級號） 2. 濁度標準液的配制反應原理：烏洛托品在偏酸性條件下水解產(chǎn)生甲醛，甲醛與肼縮合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色渾濁。藥物的雜質(zhì)檢查最新3. 溶劑：水、酸、堿、有機溶劑有機酸的堿金屬鹽類藥物強調(diào)用“新沸過的冷水”4. 判斷 藥典中規(guī)定的“澄清”，系指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑，或未超過0.5號濁度標準液；供試品溶液的乳白色比0.5號明顯，而不及1

45、級時，稱為濁度0.5號；其余依次類推。藥物的雜質(zhì)檢查最新有機藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機藥物加熱分解后，高溫熾灼，所產(chǎn)生的非揮發(fā)性無機雜質(zhì)的硫酸鹽。 九、熾灼殘渣檢查法藥物的雜質(zhì)檢查最新2. 操作方法藥物的雜質(zhì)檢查最新 3. 注意事項（1）供試品的取樣量應根據(jù)熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。樣品量過多，炭化和灰化時間太長；樣品量太少，稱量誤差增大 。一般應使熾灼殘渣量為12mg，殘渣限量為0.10.2。當限量為0.1，取樣量約1g；限量為0.05，取樣約2g；限量為1以上者，取樣可在1g以下。 藥物的雜質(zhì)檢查最新（2）為了避免供試品炭化時驟然膨脹而溢出，可采用坩堝斜置方式，緩緩加熱，直至完全灰化（不產(chǎn)生

46、煙霧）（3）在進行高溫爐內(nèi)熾灼操作之前，務(wù)必蒸發(fā)除盡硫酸，以免硫酸蒸氣腐蝕爐膛，造成漏電事故。除盡硫酸蒸氣，應低溫加熱，以防由于溫度過高，供試品飛濺，而影響測定結(jié)果藥物的雜質(zhì)檢查最新（4）含氟的藥物對瓷坩堝有腐蝕，應采用鉑坩堝。（5）若殘渣需留作重金屬檢查，則500600熾灼至恒重。（6）加硫酸處理是使雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的硫酸鹽，并幫助有機物炭化.藥物的雜質(zhì)檢查最新例1. 熾灼殘渣檢查法一般加熱恒重的溫度為（C）A. 500600B. 600700C. 700800D. 8001000E. 10001200藥物的雜質(zhì)檢查最新例2. 熾灼殘渣檢查后，將殘渣留作重金屬檢查時，熾灼溫度應為（A）A. 5

47、00600B. 600700C. 700800D. 8001000E. 10001200藥物的雜質(zhì)檢查最新例3. 熾灼殘渣的限量一般為（E）A. 1B. 0.51C. 0.40.5D. 0.20.3E. 0.10.2藥物的雜質(zhì)檢查最新例4. 熾灼殘渣檢查時，炭化后經(jīng)硫酸處理后灰化至完全的稱為（C）A. 灰分B. 殘渣C. 硫酸灰分D. 熾灼灰分E. 殘余灰分藥物的雜質(zhì)檢查最新十 干燥失重測定法 干燥失重的內(nèi)容物主要指水分,也包括其它揮發(fā)性物質(zhì)。 指藥品在規(guī)定的條件下,經(jīng)干燥后所減失的量,以百分率表示。 干燥失重的量應恒重，中國藥典（2005年版）二部規(guī)定供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0

48、.3mg以下即達到恒重，干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應在規(guī)定的條件下繼續(xù)干燥1小時后進行。 藥物的雜質(zhì)檢查最新中國藥典采用的測定法 常壓恒溫干燥法 干燥劑干燥法 減壓干燥法恒溫減壓干燥法 熱分析法藥物的雜質(zhì)檢查最新（1）供試品應平鋪于扁形稱量瓶中，其厚度不超過5mm；如為疏松物質(zhì)，厚度不超過10mm；大顆粒結(jié)晶藥物，應先研細至粒度約2mm。（2）放入干燥箱進行干燥時，應將瓶蓋取下，置稱量瓶旁，或?qū)⑵可w半開進行干燥。取出時，須將稱量瓶蓋好。（3）置烘箱內(nèi)干燥的供試品，應在干燥后取出置干燥器中放冷，然后稱定。常壓恒溫干燥法適用對象: 受熱較穩(wěn)定的藥物注意事項:藥物的雜質(zhì)檢查最新（4）.干燥溫

49、度一般為105（5）.有些藥物含有較多的結(jié)晶水,在105不易除去,可以提高干燥溫度.（6）.某些藥物中含有較大量的水分，熔點又較低，如直接在105干燥，供試品易融化，表面結(jié)成一層薄膜，使水分不易繼續(xù)揮發(fā)，可先低溫加熱，使結(jié)晶水緩緩釋去；然后逐漸升高溫度，在105干燥至恒重。（7）.某些易吸濕、或受熱發(fā)生相變而達不到恒重的藥物，可采用一定溫度下、干燥一定時間所減失的重量代表干燥失重。藥物的雜質(zhì)檢查最新減壓干燥法或恒溫減壓干燥法適用對象：熔點低，受熱不穩(wěn)定或難驅(qū)除水分的藥物特點：干燥溫度降低，干燥時間縮短.干燥劑干燥法適用對象：受熱分解，易于揮發(fā)的供試品常用的干燥劑：硅膠，硫酸，五氧化二磷藥物的雜

50、質(zhì)檢查最新十一、酸堿度檢查法中國藥典2005版用酸度、堿度、酸堿度和pH值來控制藥物中的酸堿性雜質(zhì)。酸度：檢查時采用堿液進行滴定或規(guī)定的pH小于7.0。堿度：采用酸液進行滴定或規(guī)定的pH大于7.0。酸堿度：檢查時先后用酸液和堿液分別進行滴定或規(guī)定的pH范圍包括7.0上下兩側(cè)。藥物的雜質(zhì)檢查最新（一）酸堿滴定法 在規(guī)定的指示液條件下，用規(guī)定濃度的酸或堿滴定液滴定供試品溶液中堿性或酸性雜質(zhì)，以消耗酸或堿滴定液的毫升數(shù)作為限度指標。如：葡萄糖中的酸度檢查（二）指示劑法利用規(guī)定的指示劑的變色pH范圍控制供試液中酸堿性雜質(zhì)限量。如：純化水的酸堿度檢查（三） pH測定法采用電位法測定供試品溶液的pH，檢查

51、其酸堿性雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定。藥物的雜質(zhì)檢查最新十二、水分測定法藥物中的水分包括結(jié)晶水和吸附水。測定方法：費休氏法和甲苯法費休氏法：所用儀器應干燥，并能避免空氣中水分的浸入；測定操作宜在干燥處進行藥物的雜質(zhì)檢查最新原理：利用碘將二氧化硫氧化為三氧化硫時，需要一定量的水分參與反應： I2SO2+H2O 2HI+SO3根據(jù)消耗碘的量來測定水分的含量。 供試品中水分含量（ ）A為供試品所消耗費休氏試液的容積（ml）；B為空白所消耗費休氏試液的容積（ml）；F為每1ml費休氏試液相當與水的重量（mg）；W為供試品的重量（A-B）FW100藥物的雜質(zhì)檢查最新為了使以上的可逆反應往正反應方向進行完全，費休

52、氏試液中的無水吡啶能定量地吸收反應產(chǎn)物HI和SO3，形成氫碘酸吡啶和硫酸酐吡啶，但硫酸酐吡啶不穩(wěn)定，可與水發(fā)生副反應，加入無水甲醇可形成穩(wěn)定的甲基硫酸氫吡啶，所以總反應為：藥物的雜質(zhì)檢查最新 十三、有機溶劑殘留量測定法 中國藥典收載“有機溶劑殘留量測定法” 1.藥品中的殘留溶劑是指在合成原料藥，輔料或制劑生產(chǎn)的過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機溶劑。藥物的雜質(zhì)檢查最新 2. 檢查方法 中國藥典采用氣相色譜法檢查殘留有機溶劑色譜條件：填充柱或毛細管柱載氣：氮氣檢測器：氫火焰離子化檢測器檢測藥物的雜質(zhì)檢查最新系統(tǒng)適用性實驗（1）用待測物的色譜峰計算的理論塔板數(shù)應大于1000；毛細管色譜柱的

53、理論板數(shù)應大于5000。（2）色譜圖中，待測物色譜峰與其相鄰色譜峰的分離度應大于1.5（3）用內(nèi)標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，待測物與內(nèi)標物峰面積之比的相對標準偏差應不大于5；若用外標法測定，待測物峰面積的相對標準偏差應不大于103. 測定法 殘留溶劑的測定有直接進樣法（第一法）和頂空進樣法（第二法）兩種。 第一法 溶液直接進樣法 第二法 頂空進樣法藥物的雜質(zhì)檢查最新頂空進樣法是氣相色譜特有的一種進樣方法,適用于揮發(fā)性大的組分的分析.特點:1. 頂空進樣使待測物揮發(fā)后進樣,可免去樣品萃取,濃集等步驟;2. 可以避免供試品中非揮發(fā)性組分對色譜柱的污染,但是要求待測物具有足夠的揮發(fā)性.3.

54、配制各溶液所用的水為”無有機物的水”藥物的雜質(zhì)檢查最新 第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì) 是指在該藥物生產(chǎn)和儲藏過程中,根據(jù)其生產(chǎn)方法、工藝條件及藥物本身結(jié)構(gòu)性質(zhì)可能引入的特有雜質(zhì)。 阿司匹林水楊酸 鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿崴幬锏碾s質(zhì)檢查最新特殊雜質(zhì)的檢查法二、光譜分析法一、色譜分析法三、化學分析法四、物理分析法藥物的雜質(zhì)檢查最新一、色譜分析法薄層色譜法HPLCGC紙色譜法藥物的雜質(zhì)檢查最新 根據(jù)藥物與雜質(zhì)對吸附劑的吸附或?qū)φ归_劑的解析能力不同(Rf值的差異), 加以分離和檢查.(一)薄層色譜法(TLC) 本法靈敏、簡便、快速； 不需特殊的設(shè)備、費用低； 分離和鑒定同步進行.1. TLC法特點藥物

55、的雜質(zhì)檢查最新為保證TLC系統(tǒng)符合要求，中國藥典（2005年版）增加了TLC的系統(tǒng)適用性試驗，規(guī)定如下：（1）檢測靈敏度：系指雜質(zhì)檢查時，采用對照溶液稀釋若干倍的溶液與供試品溶液和對照溶液在規(guī)定的色譜條件下，在同一塊薄層板上點樣、展開、檢視，前者應顯示清晰的斑點。藥物的雜質(zhì)檢查最新（2）比移值（Rf）：系指從基線至展開斑點中心的距離與基線至展開劑前沿的距離的比值。（Rf）基線至展開斑點中心的距離基線至展開劑前沿的距離可用供試品溶液主斑點與對照品溶液主斑點的比移值進行比較，或用比移值來說明主斑點或雜質(zhì)斑點的位置。藥物的雜質(zhì)檢查最新（3）分離效能：鑒別時，在對照品與結(jié)構(gòu)相似藥物的對照品制成混合對照

56、溶液的色譜圖中，應顯示兩個清晰的斑點。雜質(zhì)檢查時，待測成分與相鄰的雜質(zhì)斑點應有效分離。藥物的雜質(zhì)檢查最新2.薄層色譜法應用1) 雜質(zhì)對照品法 適用于雜質(zhì)已知并有雜質(zhì)對照品的情況. 方法 根據(jù)雜質(zhì)限量， 取供試品溶液和一定濃度的雜質(zhì)對照品溶液，分別點于同一薄層板上展開、斑點定位，供試品溶液色譜中除主斑點外的其他斑點與相應的雜質(zhì)對照品溶液或系列雜質(zhì)對照溶液色譜中的主斑點進行比較，判斷藥物中雜質(zhì)限量是否合格。藥物的雜質(zhì)檢查最新供試品對照品藥物的雜質(zhì)檢查最新 判斷：供試品中所含雜質(zhì)斑點不得超過相應的雜質(zhì)對照斑點 優(yōu)點：同一物質(zhì)，同一Rf值比較，顯色一致、靈敏度一致，準確度高、直觀性強； 缺點：需要雜質(zhì)

57、對照品。 藥物的雜質(zhì)檢查最新舉例：1.枸櫞酸乙胺嗪中N甲基哌嗪的檢查以對照品N甲基哌嗪的甲醇溶液為對照品溶液（50mg/ml),將供試品溶液（50mg/ml)和對照溶液分別點樣于同一薄層板上，經(jīng)展開、斑點定位，判斷結(jié)果：供試品溶液如顯與對照品相應的雜質(zhì)斑點，其顏色與對照溶液斑點比較，不得更深（0.1）。藥物的雜質(zhì)檢查最新2.鹽酸環(huán)丙沙星氟喹啉酸的檢查，除了配制供試品（10mg/ml）和氟喹啉酸對照品溶液（30mg/ml）外，還要配制二者的混合溶液，將這三種溶液分別點樣在同一塊硅膠G薄層板上，經(jīng)展開和斑點定位，判斷結(jié)果：混合溶液色譜中的斑點應分離完全；供試品溶液如顯與對照品溶液主斑點相應的雜質(zhì)斑

58、點，其顏色與對照品溶液主斑點比較，不得更深（0.3）藥物的雜質(zhì)檢查最新雜質(zhì)對照品通常用來控制供試品中與之相同的雜質(zhì)限量，但有時也用來控制有關(guān)物質(zhì)。例如：鹽酸阿米洛利中有關(guān)物質(zhì)的檢查：以甲醇為溶劑配制供試品溶液（2mg/ml）和3，5二氨基6氯吡嗪2羧酸甲酯對照品溶液，濃度10mg/ml為對照品溶液（1），4mg/ml為對照品溶液（2）。將這三個溶液分別點樣在同一塊硅膠G薄層板上，經(jīng)展開和紫外光燈（365nm）下斑點定位，判斷結(jié)果：供試品溶液如顯與對照品溶液（1）的主斑藥物的雜質(zhì)檢查最新 點相應的雜質(zhì)斑點，其熒光強度與對照品溶液 （1）主斑點比較，不得更強；如顯其他雜質(zhì)斑點，與對照品溶液（2）主

59、斑點比較，不得 更強。藥物的雜質(zhì)檢查最新 2）. 供試品溶液自身稀釋對照法 方法： 適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無雜質(zhì)對照品的情況。該法僅限于雜質(zhì)斑點的顏色與主成分斑點顏色相同或相近的情況下使用。藥物的雜質(zhì)檢查最新將供試品溶液和對照溶液分別點樣于同一薄層板上，展開、斑點顯色、定位。結(jié)果判斷：供試品溶液中所顯雜質(zhì)斑點 與對照溶液或系列自身稀釋對照溶液所顯主斑點比較，不得更深。藥物的雜質(zhì)檢查最新例：氫化可的松中“其他甾體” 檢查供試液:3mg/ml對照液:60g/ml(供試液稀釋50倍)判斷:供試液的雜質(zhì)斑點數(shù)3個,且供試液的雜質(zhì)斑點顏色對照液主斑點顏色.藥物的雜質(zhì)檢查最新 判斷： 供試品溶液所顯雜

60、質(zhì)斑點不得深于對照溶液的主斑點（或熒光強度） 控制雜質(zhì)斑點個數(shù)，控制雜質(zhì)種類藥物的雜質(zhì)檢查最新 缺點：不同物質(zhì)，不同Rf值比較，準確度差、直觀性差。 優(yōu)點：以供試品的稀溶液作為對照液，不需要雜質(zhì)對照品，簡單、價廉，還可配成幾種限量的對照溶液； 藥物的雜質(zhì)檢查最新3.雜質(zhì)對照品法與供試品溶液自身稀釋對照法并用當藥物中存在多個雜質(zhì)時，其中已知雜質(zhì)有對照品時，采用雜質(zhì)對照品法檢查；共存的未知雜質(zhì)或沒有對照品的雜質(zhì)，可采用供試品溶液自身稀釋對照法 檢查。藥物的雜質(zhì)檢查最新例如：硫酸萘替米星中有關(guān)物質(zhì)檢查，制備三種濃度的對照溶液：將濃度為150mg/ml供試品溶液用水稀釋成濃度為1.5mg/ml的溶液作