《發(fā)育生物學》word版

1、衰老機理的研究概況摘要：衰老通常是指在正常狀況下生物發(fā)育成熟后，隨年齡增加，自身機能減退，內環(huán)境穩(wěn)定能力與應激能力下降，結構、功能逐步退行性變，趨向死亡，不可逆轉的現(xiàn)象。近幾十年來人類對于衰老機理的研究不斷地發(fā)展變化，從傳統(tǒng)的中醫(yī)理論到現(xiàn)代的醫(yī)學研究，從整體動物水平到細胞和分子水平。衰老是諸多因素共同作用的結果，從傳統(tǒng)的中醫(yī)理論上來說有精氣神、腎虛、胃虛弱等，從現(xiàn)代醫(yī)學理論講衰老與遺傳基因、自身免疫系統(tǒng)、自由基等有關。雖然人類對于衰老的認識已不斷地深入，人類的壽命已不斷，但目前有關衰老機理的理論各種各樣，眾說紛紜。相信未來一定會有一個完善的理論出現(xiàn)，帶領人們揭示更多衰老的奧秘。關鍵詞：衰老機理

2、的研究，傳統(tǒng)的中醫(yī)理論，現(xiàn)代醫(yī)學理論Abstract: the aging usually refers to the normal condition biological development and mature, with increasing age, their own hypofunction, internal environment stable ability and stress ability has been decreased, the structure, function gradually degenerative changes, tend to deat

3、h, the phenomenon of irreversible. In recent decades the human aging mechanism for the research development and change constantly, from the traditional Chinese medicine theory to modern medical research, from the overall level of animals to the cell and molecular level. Aging is many factors the res

4、ult of joint action, from traditional Chinese medicine theory for have the vigor, deficiency of the kidney, stomach weak and so on, from the modern medical theory about aging and genetic genes, their own immune system, free radicals and other relevant. Although mankind to the understanding of the ag

5、ing has continuously thorough, human life has been constantly, but at present the aging mechanism of various theory, opinions vary. Believe that the future will have a perfect theory appear, leading people to reveal more the mystery of aging. Keywords: aging mechanism research, the traditional Chine

6、se medicine theory, the modern medical theory 意見與反饋 HYPERLINK / l # o 1分 HYPERLINK / l # o 2分 HYPERLINK / l # o 3分 HYPERLINK / l # o 4分 HYPERLINK / l # o 5分 參加有道翻譯用戶滿意度調查！ 1 引言隨著生物技術、分子生物學和現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，人類對于衰老的認識也從整體動物水平推進到了細胞和分子水平，在大量實驗證據(jù)的基礎上提出了許多學說，推進了衰老與抗衰老的研究。揭示衰老的機理，探索出高效、安全可靠的抗衰老方法，這就是衰老生物學和老年醫(yī)學研究的重

7、要領域。 2 衰老概念的研究 衰老又稱老化，通常是指在正常狀況下生物發(fā)育成熟后，隨年齡增加，自身機能減退，內環(huán)境穩(wěn)定能力與應激能力下降，結構、功能逐步退行性變，趨向死亡，不可逆轉的現(xiàn)象。是生物體細胞、組織、器官在結構及功能上表現(xiàn)出的種種退化。疾病或異常因素可引起病理性衰老（pathological senility），使上述現(xiàn)象提早出現(xiàn)。 衰老又可分為生理性衰老（physiological senility）及病理性衰老兩類，生理性衰老是指生物體自成熟期開始，隨增齡發(fā)生的、受遺傳因素影響的、漸進的全身復雜的形態(tài)結構與生理功能不可逆的退行性變化，也稱正常衰老。病理性衰老是指由于疾病或異常因素，所

8、導致的衰老加速，也稱異常衰老。 近年來中醫(yī)學主要認為衰老是由陰陽失調、臟腑虛衰、精氣神虧耗所致，多從腎虛衰老學說、脾胃虛弱衰老學說、津液不足衰老學說、腎虛血瘀衰老學說、氣虛血瘀衰老學說、脾腎兩虛夾瘀衰老學說、多臟器虛損與氣滯血瘀痰濁衰老學說進行了機理解釋和證候的歸類，但至今未形成統(tǒng)一的中醫(yī)衰老概念，值得特別關注和研究。3 衰老生物學標志的研究 由于衰老的變化是多種因素聯(lián)合作用的結果，包括先天性的遺傳因素和后天性的環(huán)境因素，因而存在著顯著的個體差異。同齡個體衰老程度因人而異，反映人的實際衰老程度除了日歷年齡外，還有“生物學年齡（或生理學年齡）”，人的生物學年齡可根據(jù)其生理和解剖狀態(tài)進行估算，表示

9、其組織結構和生理功能的實際衰老程度。ooradian等將衰老的生物學標志的標準概括如下：（1）該標志與年齡有定量關系，相關性愈強，靈敏度愈高；（2）該標志不因疾病而改變；（3）該標志不因代謝或營養(yǎng)變化而變化；（4）影響衰老進程的因素亦能影響該標志；（5）永生化細胞中不存在該標志的變化。使用衰老生物學標志進行分組，可避免因同齡實驗動物老化程度不同造成的誤差，解決按日歷年齡無法解決的“未老先衰”和“老而不衰”問題。目前已發(fā)現(xiàn)某些細胞水平及分子水平的衰老生物學標志，染色體端區(qū)長度可作為人類細胞的生物學年齡標志，是人類細胞的計時器但，已知的標志尚不能完全滿足所有標準。4 衰老機理的研究4.1 衰老機理

10、的中醫(yī)研究 對衰老機理的研究，以虛立論者很多，其中有腎虛致衰學說、有脾虛致衰學說、有脾腎虛損致衰學說等5。根據(jù)中醫(yī)整體觀念和五臟相關理論，應強調五臟虛損是衰老的主要基礎。傳統(tǒng)的中醫(yī)理論認為衰老的機理有如下幾種。4.1.1 精氣神衰老學說 中醫(yī)認為精、氣、神三者的狀態(tài)標志著一個人的健康，如三者虛衰，則是衰老的征象。太平經(jīng)提出“精、氣、神”是支配著人體生命的三大元素。歷代醫(yī)家又對此進行不斷充實發(fā)揮，豐富了學說內容。黃帝內經(jīng)素問集注說:“神氣血脈，皆生于精，故精乃生身之本，能藏其精，則血氣內固，邪不外侵?！笨梢姎v代醫(yī)家對人體的精、氣、神非常重視，精充、氣足、神旺即是健康的標志，如精虧、氣虛、神萎則是

11、衰老的征象，從精、氣、神三方面的表現(xiàn)，完全可以反映出人體衰老的程度。4.1.2 腎虛衰老學說 腎虛衰老學說在衰老機理的研究中受到普遍認同，腎為先天之本，人體生長、發(fā)育、衰老以至死亡的過程就是腎氣逐漸充實、隆盛、衰少乃至衰竭的過程。人體生長壯老的過程，以及壽命的長短，很大程度上決定于腎中精氣的盛衰。中醫(yī)認為：腎藏精，主生長發(fā)育與生殖。腎所藏的精包括先天之精和后天之精，先天之精稟受于父母的生殖之精，所以稱腎為“先天之本”，后天之精指脾胃運化而生成的水谷精氣和臟腑所化生的精氣。腎主骨生髓，髓養(yǎng)骨，髓少不能充養(yǎng)骨骼，會致骨質疏松，腦為髓之海，髓?？仗?，會出現(xiàn)眩暈及老年癡呆，腰為腎之府，齒為骨之余，腎外

12、榮于發(fā)，開竅于耳和二陰。以上齒、骨、發(fā)的生長狀況及聽力等是腎氣盛衰在體表的表現(xiàn)，是判斷機體生長發(fā)育狀況和衰老程度的客觀標志。4.1.3 脾胃虛弱衰老學說 脾胃為后天之本，為氣血生化之源。脾胃在人體活動中起著升降樞紐的作用，腎中的先天精氣也依賴于脾胃化生的后天水谷精微的充養(yǎng)。李東垣在脾胃論中謂脾胃是化生元氣的本源，脾胃損傷必然導致元氣不足，而產(chǎn)生各種病變，提出“諸病從脾胃而生”，脾虛則“氣促憔悴”、“血氣虛弱”等觀點，認為脾胃虛弱是導致衰老發(fā)生的主要原因。4.1.4 陰陽衰老學說 素問生氣通天論“陰平陽秘，精神乃治;陰陽離決，精氣乃絕”。中醫(yī)學認為陰陽之間的變化是一切事物運動變化的根據(jù)，同時也是

13、生命生長、發(fā)育、衰老以至死亡的根本原因。機體衰老的過程也就是陰陽失去平衡，出現(xiàn)偏盛偏衰或陰陽兩虛的結果。若進一步發(fā)展，陰陽不能相互為用而分離，人的生命活動也就停止了。4.1.5 瘀血衰老學說 素問謂:“使道閉塞不通以此養(yǎng)生則殃?！薄笆沟馈奔囱}，明確指出血脈不通有礙養(yǎng)生長壽。瘀血產(chǎn)生后，氣血運行受阻，臟腑得不到正常濡養(yǎng)，氣化功能受損;同時代謝產(chǎn)物不能排泄，堆積體內，毒害機體，從而形成惡性循環(huán)，加速衰老。另外尚有腎虛血瘀衰老學說、氣虛血瘀衰老學說、脾腎兩虛夾瘀衰老學說、多臟器虛損與氣滯血瘀痰濁衰老學說，虛實夾雜多因素致老說日益引起關注，值得關注和進一步研究。 綜上可見各家對衰老的認識不盡相同，但

14、正是百家爭鳴，才促進中醫(yī)對衰老的逐漸深層認識；也正是各種學說的相互滲透，相互補充，才形成較完整的中醫(yī)衰老理論體系。4.2 衰老機理的現(xiàn)代醫(yī)學研究 隨著生物技術、分子生物學和現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展,人們對衰老有了深層次的認識，主要從整體水平、器官水平以及細胞水平和分子水平對衰老的機理進行研究。4.2.1衰老機理的整體水平和器官水平的研究 衰老機理的研究始于整體水平和器官水平，這是開展細胞水平、分子水平研究的基礎。衰老機理的整體水平和器官水平研究，主要表現(xiàn)在形態(tài)和功能兩個方面。形態(tài)變化是細胞、組織、器官退行性改變引起的，在逐步衰老過程中，細胞凋亡或壞死導致數(shù)量減少，臟器萎縮、變性，組織彈性減低等，從而引起

15、多種生理功能逐漸減退，通常稱之為Shock定律。但是，由于各種臟器自身特異性不同，因而功能減退的程度不盡一致；又因個體具有不同的綜合功能，所以衰老常以復雜的形式表現(xiàn)出來，這就是生理性衰老的特征。隨著年齡的繼續(xù)增長，老年人的內環(huán)境可能處于“失衡”的邊緣，某些組織、器官、系統(tǒng)的結構與功能發(fā)生特異性變化，就可能引起老年性疾病，這就是病理性衰老。但是，生理性衰老和病理性衰老只具有理論意義，實際上很難區(qū)別開來，兩者往往同時存在，互相影響，互相促進，從而加速了衰老的進程。 20世紀80年代前，技術與手段所限，國際上從器官水平、整體水平研究衰老機理多年，但成果寥寥。所舉學說繁多：基因控制說、自由基損傷說、代

16、謝產(chǎn)物交聯(lián)說、體細胞突變說、差錯積累說、免疫紊亂說等不下數(shù)百種，各有千秋，眾說紛紜，莫衷一是。4.2.2 衰老機理的細胞水平和分子水平的研究基因與衰老 20世紀后期“一切生物學關鍵問題必須在細胞中尋找”幾乎成為生物學家的共識。細胞是生物體的基本單位，也是生物衰老的基本單位。細胞衰老時細胞體積增大，不均一性增加，染色體畸變及溶酶體增多，細胞的增殖能力減退，甚至完全停滯，使功能細胞難以更新，臟器萎縮，機能衰退。生長停滯是細胞衰老的突出表現(xiàn)，也是引起生物衰老諸因素中重要一環(huán)。同時，DNA損傷修復能力下降。 隨著對衰老的研究，焦點逐漸集中于細胞衰老時的基因表達變化上。目前，基因確可影響生物的衰老及壽限

17、，已經(jīng)為大量的研究所證明。衰老并非由單一基因所決定，而是一連串基因激活和阻抑，及其通過各種自產(chǎn)物相互作用的結果?；蚩刂评碚撝杏职ǔ绦蛐运ダ稀⒒蚪M的不穩(wěn)定性與衰老、基因表達與衰老等幾種理論。程序性衰老理論認為衰老是在基因控制下的一系列連續(xù)發(fā)生的事件。有人把衰老調控相關的一些基因作為支持程序性衰老的證據(jù)，但是在嚴格意義上說，這些基因并沒有組成一個衰老的程序。與衰老的程序化理論相反，基因組的不穩(wěn)定性理論認為真核細胞基因的隨機改變是引起衰老的原因，包括微小的改變即所謂的體細胞突變理論，以及與年齡相關的大規(guī)模的DNA重組?；虮磉_是細胞活動中的一個基本過程，它的改變對細胞結構和功能有顯著的影響，在

18、生物體內的不同發(fā)育階段（包括分化、生長、成熟、衰老）都被精細協(xié)調的基因表達所控制?；虮磉_理論認為衰老是與熱激蛋白轉錄因子（HSF）三聚化失敗、遷移、磷酸化、脫磷酸化失敗、HSF與DNA結合下降導致的翻譯后修飾失敗、HSF mRNA成熟和翻譯有關。據(jù)報道：人的1，4，7號與X染色體各自存在著與衰老相關的基因。經(jīng)研究，動物種系之間極大的壽命差異是由于某些所謂的衰老基因的調控在起作用，現(xiàn)在已經(jīng)實驗確定的與衰老和長壽有關的基因達10多種，分別是：age-1、ras2p、lag-1、lac-1、daf-2、daf-16、daf-23、clk-1、spe-26、gro-1等。1997年在人的4號染色體上

19、發(fā)現(xiàn)一個基因，將其添加入癌細胞時，可以將增殖的細胞轉變成衰老細胞，而該基因突變則可以導致細胞的永生化，在4號染色體的一個小片段上發(fā)現(xiàn)一個稱作死亡因子-4的基因，該基因的缺失可以導致細胞永生化，而這種永生化被導入的正?；蛩m正。 Wemer早老綜合征是一種隱性遺傳疾病，是典型的病理性衰老，現(xiàn)已證明該綜合征是位于8號染色體短臂的一種DNA解旋酶（helicase）基因突變所致。此酶有1432個氨基酸殘基組成，酶基因位于8好染色體短臂，稱為wrn基因（1996），可以影響DNA復制與轉錄。 P21（又稱WAFI或CIPI）的轉錄產(chǎn)物在衰老細胞中較年輕細胞增高，相應P21蛋白含量也升高，并且在年輕細

20、胞中P21過量表達會抑制細胞周期的進程，提示P21基因是衰老基因。而抑癌基因P53可通過調控P21基因的表達，從而間接抑制細胞周期的進程。我國學者發(fā)現(xiàn)人類細胞衰老過程中，9號染色體短臂的p16基因與染色體端區(qū)的長度是細胞衰老遺傳控制程序中的重要環(huán)節(jié)，可影響細胞壽命和端粒長度，抑制p16的表達，細胞壽命延長，端粒長度縮短減慢；增加p16表達，細胞壽命縮短，端粒長度縮短加快。將P16cDNA重組載體導入人正常成纖維細胞，可引起生長減慢，非醇糖基化加劇，衰老相關半乳糖苷酶活性顯現(xiàn)，端?？s短等衰老現(xiàn)象。導入反義重組體，可使細胞延年益壽，延緩衰老。 研究表明，將激活的癌基因導入正常細胞可促發(fā)防衛(wèi)反應，阻

21、止細胞增殖。有些致癌基因一方面可以觸發(fā)細胞凋亡，另一方面可以激活Ras基因，觸發(fā)永久的不可逆的增殖阻滯，導致細胞衰老死亡。 總之,目前對某些老年病相關基因雖然有所了解,但要確定人類長壽基因或衰老基因為時尚早。衰老相關基因絕非一種,有可能是一個基因群。猶如腫瘤發(fā)病過程中癌基因與抑癌基因,凋亡過程中促凋亡基因與抑凋亡基因相互制約一樣,衰老相關基因亦應有正負之分，“長壽基因”與“衰老基因”之間,既有聯(lián)系、又相制約。鑒于目前尚未獲得國際上公認的人類正常衰老相關基因,因而尋找此類基因的工作,任重道遠,需要多角度、多途徑進行探索。 免疫系統(tǒng)與衰老 免疫系統(tǒng)是體內保衛(wèi)自身的第一道屏障?？贵w生成能力強者患癌率

22、低,壽命較長。在衰老的過程中，免疫系統(tǒng)的功能下降，如T細胞對有絲分裂原的反應下降和對感染性疾病的抵抗力下降，合成高親和性IgG和IgA的能力不成比例丟失;自體免疫功能增強，如血清中的自體抗體增加。老年期免疫調節(jié)機能低下,有可能增加某些老年病的發(fā)病率16。對長壽老人的研究資料表明,細胞增殖能力強,細胞數(shù)量多,8細胞/4細胞比值小的老人,壽命較長。Takata等認為人類白細胞抗原（）型與壽命相關。國內的研究認為9與長壽相關,30、6、7和30與長壽負相關。 自由基與衰老 20世紀60年代中期英國學者Harman首先提出的自由基學說（free radicle throry）是具有代表性的衰老學說之一

23、。自由基是指帶有未配對電子的粒子，化學性質極為活潑，易對機體產(chǎn)生迅速而強烈的損傷。自由基的種類繁多，其中以O-2和OH等活性氧簇自由基（ROS）最為重要。自由基在機體內有很強的氧化反應能力，并且易產(chǎn)生連鎖反應，最易與細胞膜中的不飽和脂肪酸作用，形成脂質自由基，對生物膜類脂結構破壞性極大，自由基還可直接或間接氧化蛋白質，并且可以使蛋白質生物合成的量下降，尤其是自由基可與DNA、RNA反應，引起主鍵斷裂、堿基降解、氫鍵破壞、發(fā)生基因突變、細胞老化，導致機體衰老疾病的發(fā)生。經(jīng)典的自由基-衰老學說認為自由基直接引發(fā)的自由基反應是衰老機制的基礎,但近年的研究認為自由基反應產(chǎn)生的中間產(chǎn)物對細胞的損傷在衰老

24、機制中扮演著更重要的角色。因為活潑的自由基是短壽命基團,自由基直接引發(fā)的自由基反應不能在細胞內傳播,不能損傷遠距離的細胞成分,故不能解釋自由基引起的持續(xù)而廣泛的損傷。而自由基反應產(chǎn)生的醛、酮結構中間產(chǎn)物如丙烯醛、4-羥基壬烯醛、丙二醛等羰基化合物,化學性質活潑,可在細胞內廣泛擴散,引起細胞成分繼發(fā)性損傷。 既往這一學說在衰老的理論研究中具有重要的地位。但是近年來，持支持和反對的實驗結果都大量存在，因此，自由基引起衰老的證據(jù)還有待深入研究。 端粒、端粒酶與衰老 端粒是真核生物細胞線性染色體末端的特殊結構。隨著細胞的連續(xù)分裂，端粒逐漸縮短，細胞老化并喪失繁殖能力而死亡。端粒的長度、結構、功能與機體

25、衰老及癌癥的表型等密切相關，在某些情況下，端?？捎绊懠毎藘然虻谋磉_。它由許多簡單重復序列和蛋白質組成，人的端粒由許多簡單重復序列（TTAGGG）和結合蛋白質組成。端粒具有保護染色體末端，維持染色體結構的穩(wěn)定與完整，避免其發(fā)生融合、降解、重組等變化，防止DNA復制時末端丟失變短的功能。DNA復制時，由于DNA的不完全復制使DNA末端少量丟失，而端粒酶會重新加上這些丟失的重復TTAGGG序列。人類端粒酶基因定位5p15.33，其編碼了1132個氨基酸的多膚，是核糖蛋白，其功能是以RNA為模板的逆轉錄酶，通過識別端粒末端引物，合成多個末端引物序列加到染色體3端，所以端粒酶起到端粒再生的作用。 線

26、粒體DNA與衰老 呼吸鏈反應是產(chǎn)生自由基的重要來源，線粒體在活細胞內產(chǎn)生90%的自由基，同時也是自由基損傷的重要目標。尤其是線粒體DNA （mtDNA）裸露，無組蛋白保護，并且修復校正系統(tǒng)功能較差，因此mtDNA比核 內 DNA 更易產(chǎn)生突變。自由基對mtDNA造成的突變積累到一定程度，會導致mtDNA重要功能的喪失。許多資料證明mtDNA突變隨年齡增高而積累，飲食限制可以降低線粒體DNA的突變發(fā)生率。mtDNA的突變與衰老、心肌缺血、老年心衰等老年性疾病的發(fā)生有密切關聯(lián)。自由基還可通過氧化心肌磷脂 （cardiolipin）而影響線粒體電子傳遞鏈復合體1的活性，從而破壞線粒體的功能。5總結 人體衰老過程是人體內部環(huán)境各因素間、人體與外環(huán)境各因素間在生命活動的過程中不斷相互作用、相互影響的綜合性結果,衰老原因是多方面的,衰老的機理也是極為復雜的。到目前為止,有關衰老機理的理論還有很多,如中毒學說、傷害學說、生物鐘學說、微量元素衰老學說等等,都有其一定的實驗基礎,但都是從一個側面來解釋衰老這一復雜現(xiàn)象,有其局限性,還沒有哪個理論可以全面地解釋衰老的全過程。 因此,“延衰”也必然是一項綜合性復雜的工程?？梢韵嘈?隨著科學技術的發(fā)展,衰老的研究不斷深入,必將有一個