抗腫瘤藥烷化劑最新

1、抗腫瘤藥腫瘤細胞在外來和內(nèi)在有害因素的長期作用下發(fā)生過度增殖而生成的新生物。良性腫瘤：包在莢膜內(nèi)，增殖慢，不侵入周圍組織，即不轉(zhuǎn)移，對人體健康影響較小；惡性腫瘤：增殖迅速，能侵入周圍組織，潛在的危險性大。我國腫瘤病的情況中國衛(wèi)生部的統(tǒng)計資料表明：中國每年新生腫瘤者總數(shù)約212.7萬人左右，其中，每年有106萬左右的惡性腫瘤新生患者；同時全國約有268.5左右的腫瘤現(xiàn)有患者，其中惡性腫瘤患者約148.5萬左右。據(jù)統(tǒng)計，目前在各種癌癥中死亡率最高的是肺癌、肝癌胃癌占全部癌癥患者死亡人數(shù)的74.3%。常見的癌癥有食管癌、結(jié)腸癌、白血病、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、腦瘤、淋巴癌等。 惡性腫瘤 嚴重威脅人類

2、健康的常見病和多發(fā)病死亡率第二位僅次于心腦血管疾病抗腫瘤藥的應(yīng)用始自四十年代氮芥用于治療惡性淋巴瘤現(xiàn)在化學治療已經(jīng)有很大進展應(yīng)用趨勢： 單一治療綜合治療 單一藥物聯(lián)合用藥 保守治療根治治療抗腫瘤藥分類根據(jù)作用靶點直接作用于DNA 生物烷化劑、金屬鉑配合物、博來霉素類、DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑干擾DNA合成的藥物 抗代謝藥物作用于有絲分裂過程，影響蛋白質(zhì)的合成 某些天然活性成分腫瘤的治療方法癌癥晚期不適合手術(shù)手術(shù)放療藥物對身體正常細胞的傷害大化學治療為主.抗代謝物2抗腫瘤藥物有效成分4烷化劑31抗腫瘤抗生素33抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤金屬化合物35生物烷化劑在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其它具有活潑

3、的親電性基團的化合物與生物大分子中含有豐富電子的基團（如DNA、RNA或某些重要的酶類）或（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性。第一節(jié) 生物烷化劑烷化劑毒副反應(yīng)屬于細胞毒類藥物:對增生較快的正常細胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細胞、腸上皮細胞、毛發(fā)細胞和生殖細胞產(chǎn)生嚴重的副反應(yīng)惡心嘔吐骨髓抑制脫發(fā)等烷化劑種類氮芥類乙撐亞胺類磺酸酯及多元醇類亞硝基脲類1.22.33.44.藥物發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)改造學 習 內(nèi) 容作用機理理化性質(zhì) 化學名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽 一、 氮芥類1.脂肪氮芥-鹽酸氮芥1.1 發(fā)現(xiàn) 芥子氣來源于芥子氣 第一次世界大戰(zhàn)期間作為

4、毒氣烷化劑毒劑 發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用 由于對人的毒性太大，不可能作為藥用1.脂肪氮芥-鹽酸氮芥載體部分：R可以為脂肪基、芳香、氨基酸、雜環(huán)、甾體等影響藥物的吸收、分布等藥代動力學性質(zhì)，提高選擇性、抗腫瘤活性，影響毒性等。烷基化部分:抗腫瘤活性的功能基根據(jù)載體結(jié)構(gòu)的不同：分為脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、雜環(huán)氮芥、多肽氮芥1.2 脂肪氮芥結(jié)構(gòu)特點1.脂肪氮芥-鹽酸氮芥1.3 脂肪氮芥作用機理氮原子堿性較強 游離狀態(tài)和生理pH時，使-氯原子離去生成乙撐亞胺離子 成為親電性的強烷化劑極易與細胞成分的親核中心起烷化作用慢快快慢1.脂肪氮芥-鹽酸氮芥水溶液中很不穩(wěn)定氮芥在pH 7 以上的水溶液

5、將分解而失活水溶液pH為35，注射劑的pH必須保持在3.05.01.4 理化性質(zhì)-穩(wěn)定性1.脂肪氮芥-鹽酸氮芥僅對惡性淋巴瘤有效選擇性差毒性很大不能口服1.5 鹽酸氮芥缺點1.脂肪氮芥-鹽酸氮芥先導化合物-氮芥降低毒性減少氮原子上的電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性同時，也降低了氮芥的抗瘤活性2.氮芥結(jié)構(gòu)改造2.脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造制成芳香氮芥，減小氮原子上電子云密度，降低其活性，提高選擇性。 2.1 氮芥結(jié)構(gòu)改造-1苯丁酸氮芥(瘤可寧)治療慢性淋巴性白血病的首選藥物 臨床上用其鈉鹽，可口服，副作用較輕，耐受性較好2.脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造2.1氮芥結(jié)構(gòu)改造-2氨基酸、嘧啶、甾體激素作載體，提高腫瘤組織的

6、藥物濃度。溶肉瘤素(美法侖)注射給藥左旋大于右旋，外消旋體對卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等療效較好。甲酰溶肉瘤素(氮甲)口服給藥，左旋大于右旋，外消旋體對精原細胞瘤有顯著療效，選擇性高，毒性低。2.脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造2.1 氮芥結(jié)構(gòu)改造-3 氮芥基團磷?；捎诹柞；奈娮幼饔?，使其成為體外無活性的前藥。從中篩選出環(huán)磷酰胺是目前廣泛應(yīng)用的氮芥類藥物 。2.脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造芳香氮芥堿性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子，而是失去氯離子生成碳正離子中間體，再與細胞中的親核中心起烷基化反應(yīng)。 2.2 芳香氮芥作用機理2.脂肪氮芥-結(jié)構(gòu)改造環(huán)磷酰胺化學名：P-N,N-雙-(2-氯乙基)-1-氧

7、-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物 3.芳香氮芥-環(huán)磷酰胺3. 芳香氮芥-環(huán)磷酰胺3.1 環(huán)磷酰胺結(jié)構(gòu)特點 在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯3.芳香氮芥-環(huán)磷酰胺3.2 環(huán)磷酰胺發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低氮原子的親核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低3.芳香氮芥-環(huán)磷酰胺含一個結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末mp.48.5-52C失去結(jié)晶 水液化性質(zhì)環(huán)磷酰胺的水溶液(2%)pH4.06.0時,磷酰胺基不穩(wěn)定,易分解;加熱更易分解。 注射劑為其滅

8、菌結(jié)晶或粉末，溶解后應(yīng)盡快使用.含一個結(jié)晶水白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末mp.48.5-52C失去結(jié)晶 水液化性質(zhì)環(huán)磷酰胺的水溶液(2%)pH4.06.0時,磷酰胺基不穩(wěn)定,易分解;加熱更易分解。3.芳香氮芥-環(huán)磷酰胺3.3 環(huán)磷酰胺性質(zhì)環(huán)磷酰胺的注射劑為什么配成粉針劑且溶解后需立即使用？案例分析分析：環(huán)磷酰胺的水溶液不穩(wěn)定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而產(chǎn)生沉淀，加熱更易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉針劑，臨用前新鮮配制，溶解后短期內(nèi)使用。3.4 環(huán)磷酰胺的合成本品的無水物為油狀物，在丙酮中和水反應(yīng)生成水合物而結(jié)晶析出3.芳香氮芥-環(huán)磷酰胺3.5 代謝途徑3.芳香氮芥-環(huán)磷酰胺3.6 選擇性在

9、正常組織中進行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物-腫瘤組織缺乏正常組織所具有的酶具較強的烷基化能力游離羥基在生理pH條件下解離成氧負離子負離子的電荷分散在磷酰胺的二個氧原子上降低磷?；鶎Φ拥奈娮幼饔?.芳香氮芥-環(huán)磷酰胺用途：抗瘤譜較廣用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等。對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。 長期應(yīng)用，男性可致睪丸萎縮及精子缺乏。婦女可致閉經(jīng),卵巢纖維化或致畸胎。膀胱毒性源于丙烯醛。3.7 用途及不良反應(yīng)3.芳香氮芥-環(huán)磷酰胺不良反應(yīng)：毒性較其他氮芥類藥物小化學名：1，1，1-硫次膦基三氮丙啶 二、乙撐亞胺類-塞替派鑒別反應(yīng)本品水溶液與硝酸共熱后，加

10、入鉬試劑產(chǎn)生黃色沉淀，放置后變綠色。本品水溶液與硝酸及高錳酸鉀作用，再加入氯化鋇試劑產(chǎn)生沉淀。1.塞替派的性質(zhì)2.吸收與代謝 在肝臟中被肝P450酶系代謝生成替派，發(fā)揮作用。該藥對酸不穩(wěn)定，遇酸亞乙基胺環(huán)易破裂，在胃腸道吸收較差，不能口服，須通過靜脈注射給藥。卵巢癌乳腺癌膀胱癌首選消化道癌3.用途三、亞硝基脲類 卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀均具有-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，具有廣譜抗腫瘤活性。-氯乙基具有較強的親脂性，因此易通過血腦屏障，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。亞硝基脲類-卡莫司汀化學名：1，3-雙（-氯乙基）-1-亞硝基脲，又名：卡氯芥，BCNU1.卡莫司汀結(jié)構(gòu)特點亞硝

11、基脲類-氯乙基亞硝基脲2.卡莫司汀的性質(zhì)在生理pH環(huán)境下易發(fā)生分解2脲的結(jié)構(gòu)，酸性和堿性溶液中相當不穩(wěn)定，易發(fā)生分解， 放出氮氣和二氧化碳。31 -生成親核性試劑與使DNA組分發(fā)生烷基化-達到治療的作用3.亞硝基脲的作用機制 腦瘤.轉(zhuǎn)移性腦瘤其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤惡性淋巴瘤.4.亞硝基脲的用途5.同類藥物對肺癌及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效優(yōu)于卡莫司汀抗腫瘤療效優(yōu)于卡莫司汀，毒性低。選擇性提高，副作用下降，對胰小島細胞癌有獨特療效。洛莫司汀司莫司汀鏈佐星化學名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯又稱為馬利蘭四、磺酸酯類-白消安1. 結(jié)構(gòu)特點非氮芥類的烷化劑4個次甲基的雙甲磺酸酯2. 作用機制與氨基酸、蛋白質(zhì)中的-SH反

12、應(yīng)，從分子中去除S原子2與DNA分子中的鳥嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián)31雙功能烷化劑鑒別反應(yīng)2水解性1堿性條件下，水解生成丁二醇，再脫水生成具有乙醚樣特臭的四氫呋喃。3. 白消安理化性質(zhì)水解液遇氯化鋇試劑可產(chǎn)生白色鋇鹽沉淀。用途：不良反應(yīng)：3. 用途及不良反應(yīng)治療慢性粒細胞白血病，其治療效果優(yōu)于放射治療消化道反應(yīng)及骨髓抑制五、 金屬鉑配合物一般是通常通過靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，注射時配成溶液，不會導致中毒。 治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等，治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。缺點：水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，有嚴重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生耐藥性。順鉑順式( Z )異構(gòu)體有效，反式異構(gòu)體無效。微溶于水，水溶液不穩(wěn)定，逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式異構(gòu)體，水解生成的水合物進一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化鈉液（生理鹽水）中，低聚物可迅速轉(zhuǎn)化為順鉑。作用機制：順鉑進入腫瘤細胞后，水解成水合物，可以進一步去質(zhì)子化生成羥基化的絡(luò)合離子，在體內(nèi)與DNA的兩個鳥嘌呤堿基絡(luò)合成一個封閉的五元螯合環(huán)，擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使局部變性失活，喪失復(fù)制能力。(反式鉑配合物無此作用)卡鉑(碳鉑) 是80年代開發(fā)的第二代鉑配合物