真題研究藥劑03表面活性劑

1、第三章表面活性劑第一節(jié)概述表面活性劑(surfactant)是指那些具有很強(qiáng)表面活性、能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)。表面張力：使液體表面分子向內(nèi)收縮至最小面積的這種力。二、表面活性劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)表面活性劑分子的結(jié)構(gòu)特征是：同時具有極性的親和非極性的親油基，且分別處于表面活性劑的兩端，造成分子的不對稱性，因此表面活性劑是一種既親水又親油的分子，具有兩親性，故亦稱之為兩親分子。非極性烴鏈： 8 個碳原子以上烴鏈極性基團(tuán)：羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其鹽，也三、表面活性劑的吸附性羥基、酰胺基、醚鍵等。1.表面活性劑分子在溶液中的正吸附：表面活性劑在溶液的表面層的現(xiàn)象稱為正吸附。正吸附改變了溶液表

2、面的性質(zhì)，最外層呈現(xiàn)出碳?xì)滏溞曰浴⑵鹋菪缘?。?dāng)表面活性劑濃度很低，但降低表面活性張力很顯著，則它的表面活性越強(qiáng)，越容易形成正吸附。表面活性劑溶液與固體接觸時，表面活性劑分子可能在固體表面發(fā)生吸附，使固體表面性質(zhì)發(fā)生改變。對于極性固體物質(zhì)在表面活性劑濃度較低時形成單層吸附，當(dāng)其達(dá)到臨界膠束濃度時，轉(zhuǎn)為雙層吸附。對于非極性固體，一般只發(fā)生單分子層吸附。現(xiàn)出較低的表面張力，進(jìn)而產(chǎn)生較好的潤濕性、乳第二節(jié)表面活性劑的分類根據(jù)分子組成特點(diǎn)和極性基團(tuán)的解離性質(zhì)分為：離子表面活性劑（陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑）非離子表面活性劑。高分子表面活性劑和低分子表面活性劑：一、離子表面活

3、性劑（一）陰離子表面活性劑：起表面活性作用的部分是陰離子。1、高級脂肪酸鹽2、硫酸化物3、磺酸化物（二）陽離子表面活性劑：起作用的是陽離子，亦稱陽性皂。結(jié)構(gòu)：含有一個五價氮原子。特點(diǎn)：水溶性大，在酸性和堿性溶液中較穩(wěn)定具有良好的表面活性和殺菌作用。應(yīng)用：殺菌；防腐；皮膚、粘膜手術(shù)器械的。4.常用藥物：苯扎氯銨(滅)；苯扎溴銨 (新滅)（三）兩性離子表面活性劑：分子結(jié)構(gòu)上同時具有正負(fù)電荷基團(tuán)的表面活性劑，隨介質(zhì)的常用品種：卵磷脂、氨基酸型和甜菜堿型兩性離子型表面活性劑?？沙申柣蜿庪x子型。最大優(yōu)點(diǎn)：適用于任何溶液，在等電點(diǎn)時也無沉淀。性質(zhì)：堿性水溶液中呈陰離子性質(zhì)，起泡性良好、去污力亦強(qiáng)；酸性水溶

4、液中呈陽離子性質(zhì)，殺菌力很強(qiáng)，毒性小。二、非離子表面活性劑：在水溶液中不解離。1.結(jié)構(gòu)組成：親醚健團(tuán) (甘油、聚乙二醇、山梨醇)；親油基團(tuán)(長鏈脂肪酸、長鏈脂肪醇、烷基或芳基)；酯鍵、2.性質(zhì)： 毒性，溶血作用較小，化學(xué)上不解離，不易受電解質(zhì)，用、內(nèi)服、注射）。常用品種（一）脂肪酸甘油酯：主要用作W/O 型輔助乳化劑。（二）多元醇型1.蔗糖脂肪酸酯：主要用作 O/W 型乳化劑、分散劑。值的影響；能與大多數(shù)藥物配伍，應(yīng)用廣泛（外2.脂肪酸山梨坦：司盤類Spans：應(yīng)用：HLB1.83.8，因其親油性較強(qiáng)，一般用作水/油乳劑的乳化劑。用于搽劑，軟膏，亦可作為乳劑的輔助乳化劑。3. 聚山梨酯(pol

5、ysorbate)：吐溫T散劑和潤濕劑。（三）聚氧乙烯型ns：應(yīng)用：親水性大大增加，為水溶性表面活性劑，用作增溶劑、乳化劑、分聚氧乙烯脂肪酸酯：賣澤類Myrj：應(yīng)用：具有較強(qiáng)水溶性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和油/水型乳化劑。 常用的有polyoxyl 40 stearate(聚氧乙烯 40 硬脂酸酯)。聚氧乙烯脂肪醇醚產(chǎn)品有:1）芐澤類(Brij)，如 Brij-30 和-35 分別為不同分子量的聚乙二醇與月桂醇的縮合物，n 為 10-20 時作油/水乳化劑 。2）3）4）(Cetomacrogol)為聚乙二醇與醇的縮合物。加 O(Perogol O)為 15氧乙烯與油醇的縮合物。(Emlor)

6、HLB1218，具有較強(qiáng)親水性，乳化能力強(qiáng)，作增溶劑和油/水型乳化劑。（四）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：即泊(poloxamer)，商品名普朗(Pluronic)。性質(zhì)： HBL0.530；隨聚氧丙烯比例增加，則親油性增強(qiáng)；隨聚氧乙烯比例增加，則親水性增強(qiáng)；具有乳化、潤濕、分散、起泡和消泡等多種優(yōu)良性能，但增溶能力較弱。特點(diǎn)：對皮膚無刺激和過敏性，對粘膜刺激性很大，毒性中較小，Poloxamer188 (pluronic68)可作為 o/w 型乳化劑，是目前用于靜脈乳劑少數(shù)的乳化劑之一，用本品的乳劑能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。第二節(jié) 表面活性劑的基本性質(zhì)和應(yīng)用膠束（micell

7、es)：當(dāng)溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不斷增加時，其疏水部分相互吸引，締合在一起，親水部分向著水，幾十個或分子締合在一起形成締合的粒子，稱為膠束。臨界膠束濃度（ critical micell concentration, CMC）：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。二、親水親油平衡值（一）親水親油平衡值(hydroile-lipoialance，HLB) ：系表面活性劑分子中親水和親油基團(tuán)對油或水的綜合親合力，是用來表示表面活性劑的親水親油性強(qiáng)弱的數(shù)值。數(shù)值范圍：HLB 040，其中非離子表面活性劑HLB 020，即石蠟為 0，聚氧乙烯為 20。特性與應(yīng)用：親油性表面活性劑的HLB 低，親水

8、性表面活性劑的HLB 高； 親油性或親水性很大的表面活性劑易溶于油或易溶于水；HLB 值在 36 的表面活性劑適合作W/O 型乳化劑；HLB 值在 79 的表面活性劑適合作潤濕劑； HLB 值在 818的表面活性劑適合作O/W 型乳化劑； HLB 值在 1318 的表面活性劑適合作增溶劑。HLB 值計算(1) 對非離子型表面活性， 可能過經(jīng)驗(yàn)式求得: 非離子表面活性劑的 HLB 具有加和性。公式：三、表面活性劑的增溶作用（一）膠束增溶表面活性劑在水溶液中達(dá)到 CMC 后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶(solubilization)。

9、一些揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素等許多難溶性藥物常借此增溶，形成澄明溶液及提高濃度。膠束增溶體系是熱力學(xué)穩(wěn)定體系也是熱力學(xué)平衡體系。在 CMC 以上，隨著表面活性劑用量的增加，膠束數(shù)量增加，增溶量也相應(yīng)增加。當(dāng)表面活性劑用量為 1g 時增溶藥物達(dá)到飽和的濃度即為最大增溶濃度(um additive concentration, MAC)。表面活性劑 CMC 及締合數(shù)不同，增溶 MAC 就不同。CMC 越低、締合數(shù)越大，MAC 就越高。（二）溫度對增溶的影響：影響膠束的形成 影響增溶質(zhì)的溶解 影響表面活性劑的溶解度對于離子表面活性劑，溫度上升主要是增加增溶質(zhì)在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的

10、溶解度。1.krafft 點(diǎn)：當(dāng)溫度升高至某一溫度時，離子表面活性劑在水中的溶解度急劇升高， 該溫度稱為 krafft 點(diǎn)， 相對應(yīng)的溶解度即為該離子表面活性劑的臨界膠束濃度(CMC)。krafft 點(diǎn)是離子表面活性劑的特征值， krafft 點(diǎn)越高，則 CMC 越小。krafft 點(diǎn)亦是離子表面活性劑應(yīng)用溫度的下限，即只有高于 krafft 點(diǎn)，表面活性劑才能更大地發(fā)揮作用。2.起曇與曇點(diǎn)：對聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導(dǎo)致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當(dāng)溫度上升到一定程度時，聚氧乙烯鏈可發(fā)生脫水和收縮，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活劑溶解度急劇下降和析出，溶液出現(xiàn)混濁，此現(xiàn)

11、象稱為起曇，此時溫度稱為曇點(diǎn)(或濁點(diǎn)）。在聚氧乙烯鏈相同時，碳?xì)滏溤介L，濁點(diǎn)越低；在碳?xì)滏滈L相同時，聚氧乙烯鏈越長則濁點(diǎn)越高。四、 表面活性劑的生物學(xué)性質(zhì)一、對藥物吸收的影響：表面活性劑的存在可能增加藥物吸收，也可能降低藥物的吸收。若藥物系被增溶在膠束內(nèi)，且能順利從膠束內(nèi)擴(kuò)散或膠束本身迅速與胃腸粘膜融合，則可增加吸收；溶解生物膜脂質(zhì)增加上皮細(xì)胞的通透性，從而改善吸收；形成高粘度團(tuán)塊，降低胃空速率，增加藥物吸收；濃度的亦有重要影響。二、表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用離子型表面活性劑在酸性或堿性介質(zhì)中都可能與蛋白質(zhì)結(jié)合。在堿性中，羧基解離在酸性中，胺基、氨基解離，蛋白質(zhì)構(gòu)象中的次級鍵(鹽鍵、氫鍵、疏

12、水鍵)+表面活性劑鹽鍵、氫鍵、疏水鍵破壞 蛋白質(zhì)內(nèi)部變成無秩序的疏松狀態(tài)破壞螺旋結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)變性。三、表面活性劑的毒性1.2.3.4.表面活性劑毒性大?。阂话闶顷栯x子型陰離子型非離子型口服給藥呈慢性毒性：大小順序也是陽陰非，非離子型表面活性劑口服相對沒靜脈給藥與口服比較具有較大的毒性。性。陰、陽離子表面活性劑不僅毒性較大，而且有溶血作用。非離子型表面活性劑也有溶血作用，但一般較小，在親為聚氧乙烯基的非離子表面活性劑中，以吐溫類的溶血作用最小，其順序?yàn)?P268：各類表面活性劑以外用制劑的形式長期應(yīng)用或高濃度使用時可能出現(xiàn)皮膚或粘膜損害。但仍以非離子型的對皮膚，5.粘膜的刺激性為最小。第四節(jié) 表

13、面活性劑的應(yīng)用（一）增容劑增溶機(jī)理：是由于形成膠束的原因解離性藥物的增溶：當(dāng)解離藥物與帶有相反電荷的表面活性劑混合時，在不同配比下可能出現(xiàn)增溶、形成可溶性復(fù)合物和不溶性復(fù)合物等復(fù)雜情況。解離藥物與非離子表面活性劑的配伍很少形成不溶性復(fù)合物，但值可明顯影響藥物的增溶量。對于弱酸性藥物而言，在偏酸性環(huán)境中有較大程度的增溶；對于弱堿性藥物，則在偏堿性條件下有等電點(diǎn)時有最大增溶量。的增溶；作為兩性離子則在多組分增溶質(zhì)的增溶：制劑中有多組分存在時，對主藥的增溶效果取決于各組分與表面活性劑的相互作用。 當(dāng)多種組分與主藥競爭同一增溶位置或某一組分吸附或結(jié)合表面活性劑分子時，增溶量減少抑菌劑的增溶：抑菌劑或其他抗菌藥物在表面活性劑溶液中易被增溶而降低活性，需增加用量才能達(dá)到原來相同的抑菌效果。表面活性劑溶液的化學(xué)穩(wěn)定性：藥物增溶后的穩(wěn)定性可能與膠束表面性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和膠束締合體的反應(yīng)性、藥物本身的降解途徑、環(huán)境的值、離子強(qiáng)度等多種有關(guān)。6.增溶劑加入的順序：在實(shí)際增溶時，增溶劑的增溶能力可因組分的加入順序不同出現(xiàn)差別。通常將增溶質(zhì)與增溶劑先行混合要比增溶劑與水混合的效果好。如果在使用中無需稀釋，則用二元相圖選擇配比較好。在增溶藥物時，達(dá)到增溶平衡時往