外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理介紹第五章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論

1、1外周神經(jīng)系統(tǒng)藥理介紹第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論2神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等中樞興奮藥：咖啡因等傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥傳入神經(jīng)：局麻藥傳出神經(jīng)：感受器 中樞神經(jīng) 效 應(yīng) 器傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)局麻藥傳出藥物 交感副交感 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)3第一節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能目前將周圍神經(jīng)分自主神經(jīng)非自主神經(jīng)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)副交感神經(jīng)交感神經(jīng)傳入神經(jīng)4一、傳出神經(jīng)的解剖分類 傳出神經(jīng)分類模式圖 Ach:乙酰膽堿 NA:去甲腎腺素5二、傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)一、膨體1、膨體含義：交感神經(jīng)末梢分為許多細(xì)微的神經(jīng)分支，其分支都有連續(xù)的膨脹部分，呈稀疏串珠狀，稱為膨體(varicosity)。2、膨體數(shù)量

2、作用：每個(gè)神經(jīng)元約有3萬(wàn)個(gè)膨體。膨體內(nèi)有線粒體,每一個(gè)膨體內(nèi)約有1000 個(gè)囊泡,囊泡內(nèi)可合成遞質(zhì),貯存遞質(zhì)。67二、突觸：1、含義：節(jié)前纖維與次一級(jí)神經(jīng)元的連接；神經(jīng)末梢與效應(yīng)器的連接部分。突觸是傳出神經(jīng)系統(tǒng)完成傳遞信息的重要結(jié)構(gòu)。2、組成：由突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜三部分組成81）突觸前膜：神經(jīng)末梢靠近間隙的細(xì)胞膜稱突觸前膜，前膜是神經(jīng)遞質(zhì)合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。2）突觸后膜: 效應(yīng)器或次一級(jí)神經(jīng)元靠近的細(xì)胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質(zhì)相結(jié)合受體。93）突觸間隙(synaptic cleft): 前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有151000nm,間隙內(nèi)存在有遞質(zhì)及滅活遞質(zhì)的

3、酶。 10第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體遞質(zhì)(transmitter):當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí),從末梢釋放的一種化學(xué)傳遞物稱為遞質(zhì).遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào),與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢膨體內(nèi)合成、貯存、前膜釋放，釋放的遞質(zhì)與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或被酶所滅活。 11一.傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類 乙酰膽堿(Ach)去甲腎上腺素(NA)傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)12根據(jù)神經(jīng)末梢所釋放的遞質(zhì)不同，將傳出神經(jīng)分為膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)。 1.膽堿能神經(jīng):當(dāng)神經(jīng)興奮時(shí),其末梢釋放乙酰膽堿的稱之 包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)等.2.去甲腎上腺素能神經(jīng):當(dāng)神經(jīng)興奮時(shí),其末梢釋放去甲腎 上腺素(NA)的稱之. 包括交感神經(jīng)節(jié)后

4、纖維等.131、膽堿能神經(jīng)(cholinergic nerve)：興奮時(shí)神經(jīng)末梢能釋放Ach的神經(jīng)。(1) 全部交感和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維；(2) 全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維；(3) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)；(4) 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維：汗腺、腎上腺 髓質(zhì)。142、去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時(shí)神經(jīng)末梢能釋放NA的神經(jīng)。包括：絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維15二、遞質(zhì)的合成、釋放和消除(一)去甲腎上腺素 的合成 囊泡胞漿酪氨酸多巴胺-羥化酶多巴脫羧酶多巴多巴胺酪氨酸羥化酶NAAd苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶16的貯存NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合,貯存于囊泡中，一個(gè)囊泡內(nèi)約含有10000分子的NA。17的釋放(1) 胞裂外排(e

5、xocytosis)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)末梢時(shí)，Ca2+進(jìn)入末梢，Ca2+降低胞漿粘稠度，促進(jìn)囊泡向前膜移動(dòng)，囊泡與前膜融合，形成裂孔，NA排入突觸間隙。18(2) 量子化釋放(quantal release)：每一個(gè)“量子”相當(dāng)一個(gè)囊泡的釋放量，一個(gè)“量子”釋放不引起動(dòng)作電位，數(shù)百個(gè)“量子”釋放才引起動(dòng)作電位的產(chǎn)生及效應(yīng)。(3) 從囊泡中溢出、置換出NA。19的消失(1) 攝取(uptake) 攝取-1 (uptake-1)或神經(jīng)攝取(neuroal up-take)或攝取貯存型。釋放到間隙的NA約有7590%被神經(jīng)末梢攝取到囊泡內(nèi)貯存重新利用。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。 20攝取-2 (uptake-2)

6、或非神經(jīng)組織攝取（non- neuroal up-take)或攝取代謝型。心肌、血管、腸道平滑肌攝取NA,攝取的NA很快被COMT和MAO代謝。21(2).滅活 攝取-1的NA，部分末進(jìn)入囊泡可被胞質(zhì)中的線粒體膜上的單胺氧化酶(mono-anine ox-dase,MAO)破壞。攝取-2的NA被細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(actechol-O-ethyltransferease,COMT)和MAO所破壞。(3).釋放的NA與突觸后膜的受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。2223(二) 乙酰膽堿（Ach）的生物合成、貯存、釋放及消失過(guò)程的合成24的貯存Ach合成后進(jìn)入囊泡，與囊泡內(nèi)的ATP及蛋白結(jié)合，貯存于囊泡

7、中。每一個(gè)囊泡內(nèi)約含100050000分子的Ach。25的釋放胞裂外排和量子化釋放。的消失Ach釋放到間隙后，被間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE 1min內(nèi)可水解105分子Ach。26三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體(一）、受體命名 根據(jù)遞質(zhì)選擇性與受體結(jié)合的不同而命名。1、膽堿受體(acetylcholine receptor)：能選擇性與Ach相結(jié)合的受體。2、腎上腺素受體(adrenoceptor) ：能選擇性與NA、AD相結(jié)合的受體。27(二)、受體分型1、膽堿受體(1) M 膽堿受體(毒蕈堿受體，Muscarine recep

8、tor,M受體)用藥理學(xué)方法,以配體對(duì)不同組織M受體相對(duì)親和力不同,將M受體分為五種亞型,稱為M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)M受體也有五種亞型，分別用m1、m2、m3、m4、m5命名。這兩種亞型M受體的分布、效應(yīng)基本相對(duì)應(yīng)。 28M1：中樞皮質(zhì)、海馬：中樞興奮。 突觸前膜：激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放。 神經(jīng)節(jié)：神經(jīng)節(jié)除極化。 胃粘膜壁細(xì)胞：胃酸分泌；胃腸活動(dòng)。 瞳孔括約肌、睫狀肌。M2：中樞、突觸前膜:激動(dòng)時(shí)抑制Ach釋放。 心臟：竇房結(jié)、心房，房室結(jié)、心室， 激動(dòng)時(shí)抑制。29M3: 外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加 胃腸平滑肌、支氣管平滑肌、膀胱逼尿 肌興奮收縮。 血管平滑肌

9、擴(kuò)張 中樞抑制M4: 外分泌腺、平滑肌、中樞神經(jīng)M5: 中樞神經(jīng)30M受體小結(jié)M受體：心臟：抑制，四負(fù)。腺體：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。 分泌增加。眼睛：瞳孔、睫狀肌收縮。胃腸平滑?。号d奮時(shí)收縮，蠕動(dòng)增加，括約肌 松弛。膀胱逼尿?。号d奮時(shí)收縮，蠕動(dòng)增加，括約肌 松弛。支氣管平滑?。号d奮時(shí)收縮。31(2) N 膽堿受體（煙堿受體，Nicotine receptor)N1(NN)受體：神經(jīng)節(jié)N受體N2(NM)受體：骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭N受體 322、腎上腺素受體(1) 受體1 受體：皮膚、粘膜血管，內(nèi)臟血管， 1受體激動(dòng)時(shí)血管收縮。冠狀血管收縮。胃腸平滑肌松弛。33 突觸前膜：激動(dòng)時(shí)負(fù)反饋抑制N

10、A的釋放。 2受體 突觸后膜（20%）:皮膚、粘膜血管收縮， 胃、腸平滑肌松弛,脂肪分解。 34(2) 受體1受體：心臟， 1受體激動(dòng)時(shí)心臟興奮性增加，心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，心率加快，心輸出量增加。352受體：支氣管平滑肌、冠狀血管、骨骼肌血管的2受體激動(dòng)時(shí)均表現(xiàn)為擴(kuò)張。骨骼肌收縮。 糖原分解、糖異生、脂肪分解。36突觸前膜受體：激動(dòng)時(shí)促進(jìn)NA釋放。中樞受體：激動(dòng)時(shí)交感神經(jīng)活性增加。373、多巴胺受體（DA)(1)中樞DA(2)外周DA：腸系膜血管、腎血管、冠狀血管擴(kuò)張。38受體分型 M膽堿受體亞型五種亞型：M1、M2、M3、M4、M5 乙酰膽堿受體 分布于心血管、腺體、眼、胃腸、支氣管等

11、傳出 N膽堿受體亞型 N1受體：分布于神經(jīng)節(jié)等神經(jīng) N2受體：分布于骨骼肌受體 受體又分為 1分布于皮膚粘膜、內(nèi)臟血管等 2分布于突觸前膜 腎上腺素受體 受體又分為 1分布于心臟 2分布于骨骼肌血管、支氣管 3分布于脂肪3940（三）、受體反應(yīng)的分子機(jī)制 遞質(zhì)、藥物與受體結(jié)合后，如何產(chǎn)生物效應(yīng)，至今了解較少。目前認(rèn)為存在幾種偶聯(lián)方式。1、受體與離子通道的偶聯(lián) N2受體屬于配體門(mén)控離子通道受體。N2受體是一種脂蛋白，分子量為25萬(wàn)，由4種5個(gè)亞基組成，包括兩個(gè)亞基，分子量為40,000；一個(gè)亞基，分子量為50,000；一個(gè)亞基，分子量為57,000和一個(gè)亞基，其排列方式是：。41這5個(gè)亞基均貫穿

12、細(xì)胞膜，圍繞成圓筒狀，中間形成離子通道，在兩個(gè)亞基上各有一個(gè)Ach結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)Ach與亞基結(jié)合后，促使門(mén)控離子通道開(kāi)放，胞外Na+、Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，產(chǎn)生動(dòng)作電位，導(dǎo)致肌肉收縮。42 圖5-5 N2煙堿受體5個(gè)亞基各含約450個(gè)氨基酸，此5個(gè)肽鏈形成一個(gè)跨膜的環(huán)，在細(xì)胞內(nèi)固定于細(xì)胞骨架上，每一肽鏈跨膜4次，N 端和C端都位于胞外部(如亞單位剖面所示)。肽鏈在胞外被糖基化，在胞內(nèi)被磷酸化，導(dǎo)致受體脫敏，2個(gè)單位各有一個(gè)Ach結(jié)合點(diǎn)，兩者都結(jié)合1分子Ach后，鈉離子通道開(kāi)放，細(xì)胞除極興奮。432、受體與酶的偶聯(lián)(1) M受體與G-蛋白（鳥(niǎo)苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白）偶聯(lián)M受體激動(dòng)后，通過(guò)G-蛋白 激活 磷脂

13、酶C(phospha- Lipase C) 增加 三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DAG )的形成 產(chǎn)生 一系列的生物效應(yīng)。44磷脂酰肌醇系統(tǒng)45 G-蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、 三個(gè)亞單位組成的三聚體。 興奮性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸環(huán)化酶(AC) ， 使cAMP增加。 G-蛋白 抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP減少。 M受體激動(dòng)時(shí)，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道產(chǎn)生效 應(yīng)。 46(2) 1受體與興奮性G-蛋白(Gs)偶聯(lián)1受體，通過(guò)Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而產(chǎn)生作用。(3)2受體與抑制性G-蛋白(Gi)偶聯(lián)2受體，通過(guò)Gi抑制腺苷酸環(huán)化

14、酶，使cAMP減少而產(chǎn)生作用。47(4) 2受體與(Gs) 偶聯(lián)2受體，通過(guò)Gs激活激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增加，而產(chǎn)生作用。48 細(xì)胞間的信息傳遞有許多信息分子參與。細(xì)胞外的信息分子，將信息從某一細(xì)胞傳遞至另一細(xì)胞，即為第一信使，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等；細(xì)胞內(nèi)的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG等，則承擔(dān)將細(xì)胞接受的外來(lái)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，最終引起相應(yīng)的生物效應(yīng)，其信息傳遞過(guò)程一般為：第一信使 受體 第二信使 效應(yīng)蛋白質(zhì) 生物效應(yīng) 49第三節(jié) 傳出神經(jīng)受體的生物效應(yīng)及機(jī)制50一、傳出神經(jīng)的生理效應(yīng) 去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮 膽堿能神經(jīng)興奮心臟： 興奮 抑制血

15、管： 收縮 擴(kuò)張胃腸平滑?。?舒張 收縮支氣管平滑?。?舒張 收縮膀胱逼尿?。?舒張 收縮瞳孔： 散大 縮小唾液： 稠 稀汗腺： 手心腳心分泌 全身分泌骨骼?。?收縮(2受體) 收縮51二、 傳出神經(jīng)遞質(zhì)效應(yīng)的分子機(jī)制第四節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類52一、藥物作用方式（一）作用于受體1.藥物直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生的效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)的效應(yīng)相似，稱為激動(dòng)藥。2.藥物與受體結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用，并妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合，從而 產(chǎn)生遞質(zhì)相反的作用，稱為阻斷藥或拮抗藥。53(二)影響遞質(zhì)1.影響遞質(zhì)釋放促進(jìn)遞質(zhì)釋放如麻黃素，間羥胺等。抑制遞質(zhì)釋放如可樂(lè)定，碳酸鋰等。2.影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存：如利舍平，去甲丙咪嗪等。3.影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化： 如AchE抑制藥：新斯的明，有機(jī)磷酸酯類等。54二、分類擬似