免疫缺陷病兒科學(xué)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

1、免疫(miny)缺陷病(immunodeficiency disease)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院(yyun)兒內(nèi)科陳嫕共七十五頁小兒(xio r)免疫系統(tǒng)發(fā)育單核/巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子B淋巴細(xì)胞及Ig補(bǔ)體和其他(qt)免疫分子共七十五頁新生兒出生(chshng)時(shí)T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞總數(shù)少CD4+T細(xì)胞相對(duì)(xingdu)較多，CD4/CD8比例高達(dá)34Th2細(xì)胞功能相對(duì)亢進(jìn)，易患過敏性疾病CD45RA+T細(xì)胞比例較大，CD45RO+T細(xì)胞比例較少細(xì)胞因子產(chǎn)生不足：IFN-和IL-4等共七十五頁可達(dá)正常成人水平但自身合成的數(shù)量很低，主要(zhyo)是來自母體母體IgG出生

2、后逐漸被分解代謝6個(gè)月時(shí)母體來源IgG全部消失，因此36月齡嬰兒血清IgG水平降到最低點(diǎn)1歲時(shí)IgG達(dá)到成人的60%，6歲時(shí)才能達(dá)到成人100%的水平 新生兒出生(chshng)后IgG的變化共七十五頁 IgG分為(fn wi)IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四個(gè)亞類 自身合成IgG各亞類的發(fā)育過程不全相同，達(dá)成人水平的年齡為：IgG1為5歲；IgG3在10歲左右；IgG2和IgG4約為14歲共七十五頁母體的IgM不能通過(tnggu)胎盤，出生時(shí)胎兒自身合成的血清IgM含量小于200-300mg/L正常新生兒出生4-7天以后IgM迅速上升，可能與腸道細(xì)菌抗原刺激導(dǎo)致的IgM免疫應(yīng)答有關(guān)

3、如果增高，提示新生兒在宮內(nèi)受到了“非己”抗原的刺激，可能存在著宮內(nèi)感染 新生兒出生(chshng)后IgM的變化共七十五頁新生兒出生(chshng)后IgA的變化不能通過胎盤，1歲時(shí)20%，12歲時(shí)達(dá)成人水平(shupng)臍帶血IgA很少超過50mg/L，若增高同樣提示宮內(nèi)感染的可能生后2-3周的嬰兒可在眼淚和唾液中檢測到IgAIgA的生物學(xué)作用主要是局部粘膜的免疫保護(hù)共七十五頁健康兒童血清(xuqng)免疫球蛋白含量（g/L）年齡組IgGIgAIgM新生兒5.190-10.790(8.490)0.001-0.018(0.0009)0.018-0.120(0.069)4m-3.050-6.8

4、70(4.970)0.110-0.450(0.280)0.310-0.850(0.580)7m-4.090-7.030(5.560)0.210-0.470(0.340)0.330-0.730(0.530)1y-5.090-10.090(7.590)0.310-0.670(0.490)0.980-1.780(1.380)3y-6.600-10.39(8.240)0.580-1.000(0.790)1.100-1.800(1.450)7y-7.910-13.070(10.720)0.850-1.710(1.280)1.200-2.260(1.730)12y-8.270-14.170(11.220)

5、0.860-1.920(1.390)1.220-2.560(1.890)小兒(xio r)內(nèi)科學(xué)，1995:413共七十五頁免疫缺陷(quxin)病=抵抗力低下？共七十五頁免疫缺陷(quxin)病定義（immunodeficiency，ID）是指免疫活性細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、白細(xì)胞介素、補(bǔ)體和細(xì)胞膜表面分子）發(fā)生缺陷引起的某種免疫反應(yīng)缺失(qu sh)或降低，導(dǎo)致機(jī)體防御能力普遍或部分下降的一組臨床綜合癥。共七十五頁免疫(miny)缺陷病分類原發(fā)性：相關(guān)基因突變(j yn t bin)或缺失繼發(fā)性：生后環(huán)境因素影響 共七十五頁以抗體缺陷為主的體液免疫(miny

6、)缺陷（50%）聯(lián)合免疫缺陷（20%）吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷（18%）以T淋巴細(xì)胞缺陷為主的細(xì)胞免疫缺陷（10%）補(bǔ)體缺陷（2%）免疫缺陷伴其它重要特征免疫缺陷伴隨或繼發(fā)于其它先天性或遺傳性疾病原發(fā)性免疫(miny)缺陷病分類（七大類）共七十五頁發(fā)病率以活產(chǎn)嬰計(jì)算：1/10000 （1981年日本和1983年澳洲的報(bào)道）香港報(bào)道：1/8000目前我國大陸尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)道按1/10000的發(fā)病率，我國每年新出生的2500萬新生兒中應(yīng)有2500個(gè)，累計(jì)病例至少(zhsho)38萬我院30年來（1980年）共發(fā)現(xiàn)150多例共七十五頁原發(fā)性免疫缺陷(quxin)病=反復(fù)感染？共七十五頁臨床表現(xiàn)（三大(s

7、n d)癥狀）反復(fù)感染自身(zshn)免疫性疾病腫瘤共七十五頁 嚴(yán)重感染 不易治療(zhlio)好的感染 反復(fù)感染 條件性致病菌感染感染(gnrn)共七十五頁自身(zshn)免疫性疾病與自身免疫相關(guān)的免疫缺陷病X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺乏癥普通變異型免疫缺陷病胸腺發(fā)育不全高IgM血癥慢性(mn xng)肉芽腫病補(bǔ)體缺陷濕疹-血小板減少伴免疫缺陷易伴發(fā)的自身免疫性疾病關(guān)節(jié)炎SLE，關(guān)節(jié)炎血細(xì)胞減少癥ITP中性粒細(xì)胞減少克隆氏病SLE溶血性貧血免疫缺陷病患兒發(fā)生自身免疫疾病的機(jī)會(huì)比正常人群高（0.01%14%）共七十五頁腫瘤(zhngli)免疫缺陷病患兒發(fā)生腫瘤的機(jī)會(huì)比正常(zhngch

8、ng)人群高100-300 倍共七十五頁 一年中有8次以上中耳炎 一年中有2次以上嚴(yán)重鼻竇炎 一年中有2次以上肺炎 在非常見部位(bwi)發(fā)生深部感染2次以上 反復(fù)發(fā)生深部皮膚或臟器感染 需要應(yīng)用靜注抗生素才能清除感染 非常見或條件性致病菌感染 家庭有PID病史者原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)警(y jn)癥狀病史共七十五頁 生長發(fā)育緩慢或仃滯 1歲以后缺乏淋巴結(jié)或扁桃體 皮膚病變：毛細(xì)血管(mo x xu un)擴(kuò)張，出血點(diǎn)，皮膚霉菌 紅斑性狼瘡樣皮疹等 共濟(jì)失調(diào)(A-T) 一歲以后出現(xiàn)的頑固性鵝口瘡 慢性口腔潰瘍體征 具有以上兩個(gè)或兩個(gè)以上的征象(zhngxing)，就需要提高警惕。 共七十五頁 實(shí)驗(yàn)

9、室檢查(jinch)初篩試驗(yàn)進(jìn)一步檢查特殊(tsh)或研究性實(shí)驗(yàn)共七十五頁初篩試驗(yàn)(shyn)血清免疫球蛋白 IgG，IgM，IgA （B細(xì)胞功能）外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)(xngti)胸腺：X 線檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)或四唑氮蘭試驗(yàn)（ NBT試驗(yàn)）補(bǔ)體共七十五頁CD3、CD4、CD8 （T細(xì)胞(xbo)亞群）CD19（ B細(xì)胞數(shù)量）CD56/16（ NK 細(xì)胞 ）IgG亞類（14）進(jìn)一步檢查(jinch)共七十五頁特殊(tsh)/研究性實(shí)驗(yàn) 細(xì)胞因子： IL-2，IL2R，IFN，IFNR 基因(jyn)檢測：BTK ，CD40L，WASP共七十五頁思考題免疫(miny)缺陷病的診斷有哪些方法？共七

10、十五頁X連鎖無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷(quxin)胸腺發(fā)育不全聯(lián)合免疫缺陷病幾種(j zhn)常見的原發(fā)性免疫缺陷病共七十五頁 連鎖無丙種球蛋白血癥 （X-linked agammaglobulinaemia，XLA ）又稱Bruton病（1952年發(fā)現(xiàn)）1993年發(fā)現(xiàn)本病與編碼前B細(xì)胞胞漿內(nèi)酪氨酸激酶（pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase，btk）基因突變有關(guān)(yugun) 突變可致B細(xì)胞發(fā)育的信號(hào)傳導(dǎo)受到障礙，使B細(xì)胞分化受阻，導(dǎo)致成熟B淋巴細(xì)胞大量減少突變的形式多樣，目前文獻(xiàn)報(bào)道有180種以上共七十五頁男性4 6月齡以后起病(q bn)反復(fù)

11、化膿性細(xì)菌性感染多為呼吸道感染，也有全身感染臨床(ln chun)特點(diǎn)共七十五頁幾乎沒有生成抗體的能力，各類免疫球蛋白濃度低下 IgG 2g/L ( 200mg/dl ) IgA 0.02g/L ( 2mg/dl ) IgM 0.1g/L ( 10mg/dl )循環(huán)(xnhun)B細(xì)胞顯著，通常占總淋巴細(xì)胞0.5%以下T淋巴細(xì)胞細(xì)胞的數(shù)量和功能均無損btk基因缺損，基因定位于X染色體長臂Xq21.3-22位置免疫學(xué)特征(tzhng)共七十五頁T細(xì)胞(xbo)亞群變化共七十五頁B細(xì)胞(xbo)和NK細(xì)胞變化共七十五頁62145-6215562155-62145Exon10RExon10FBtk基

12、因突變(j yn t bin)cDNA mutation:989_999delTGACTCGGAGTinsGGTGGTATTCCAAACodon change:MTRS286_289RWYSKMother status:carrier共七十五頁與嬰兒(yng r)暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥鑒別特征年齡IgMIgGIgA分子缺陷(quxin)B細(xì)胞IgG替代?XLA先天（6mo）低缺如/低缺如/低B細(xì)胞酪氨酸激酶缺如/低是嬰兒暫時(shí)性低丙球血癥12歲正常低正常未明存在不共七十五頁是一組病因不明的、主要(zhyo)影響抗體合成的PID是一種遲發(fā)性免疫缺陷病CVID免疫學(xué)特征常見變異型免疫(miny)缺陷

13、病 （Common Variable Immunodeficiency，CVID） 抗體形成缺損 IgG 2.5g/L ( 250mg/dl ) IgA 大多數(shù)病人也降低 IgM 大多數(shù)病人也降低 循環(huán)B細(xì)胞 細(xì)胞免疫：正?；蛉狈o助功能共七十五頁起病于任何年齡的反復(fù)感染（以細(xì)菌感染為主），男女(nnn)都可發(fā)病高發(fā)胃腸道疾病，常見慢性蘭氏賈弟鞭毛蟲病淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)及胃腸道惡性腫瘤增多自身免疫性疾病增多 （溶血性貧血、惡性貧血、血小板減少病等）淋巴增殖病，脾腫大，廣泛性淋巴結(jié)病 （淋巴組織增生）臨床(ln chun)特點(diǎn)共七十五頁與CVID鑒別(jinbi)特征年齡性別(xngbi)IgMIgG

14、IgA分子缺陷T細(xì)胞XLA先天（6mo）男低缺如/低缺如/低B細(xì)胞酪氨酸激酶正常CVID任何年齡男、女低低低未明正?；蛉狈o助功能共七十五頁共七十五頁X連鎖無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷(quxin)胸腺發(fā)育不全聯(lián)合免疫缺陷病幾種(j zhn)常見的原發(fā)性免疫缺陷病共七十五頁發(fā)病率：白種人1/5001500，日本人1/18500，中國人1/500010000Th2細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞合成IgA調(diào)控失調(diào)有關(guān)男女均可發(fā)病，家族中可數(shù)人發(fā)病輕癥無癥狀嬰兒期發(fā)生反復(fù)感染（呼吸道、腸道和泌尿道）可伴發(fā)自身免疫性疾病(jbng)、哮喘和腸道吸收不良共七十五頁血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正?；蛏?/p>

15、分泌型IgA明顯減少部分病例血清IgA可逐漸升至正常水平(shupng)應(yīng)避免使用IVIG，易產(chǎn)生抗IgA抗體而發(fā)生過敏反應(yīng)共七十五頁X連鎖(lin su)無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷胸腺發(fā)育不全聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）幾種(j zhn)常見的原發(fā)性免疫缺陷病共七十五頁胸腺發(fā)育不全又稱DiGeorge 綜合征 （1964年）目前(mqin)已知80%90%的Digeorge綜合征存在著染色體22q11的微基因缺失染色體22q11的微基因缺失可包括一組疾病，目前稱之為CATCH22綜合征共七十五頁CATCH 22（取共同(gngtng)的病損首位字母）Cardiac defectsAbno

16、rmal faciesThymus hypoplasiaCleft palateHypocalcemia心臟缺陷面容異常(ychng)胸腺發(fā)育不良腭裂低血鈣共七十五頁胸腺發(fā)育不全甲狀旁腺(ji zhun pn xin)發(fā)育不全-咽弓發(fā)育不良-咽弓發(fā)育不良主要表現(xiàn)（四大(s d)臨床癥狀）T細(xì)胞減少反復(fù)感染（病毒感染）低鈣血癥手足搐搦心血管異常法樂四聯(lián)征和大血管異常（如主動(dòng)脈弓中斷等）面顱發(fā)育異常腭裂、人中短和低位耳等共七十五頁男孩14個(gè)月支氣管肺炎先心病免疫功能低下低鈣血癥左側(cè)(zu c)面癱DiGeorge綜合癥共七十五頁外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(j sh)減少（即1000個(gè)/mm2）CD3+T淋

17、巴細(xì)胞減少明顯血清免疫球蛋白正?；驕p少，而IgE升高血鈣降低，血磷升高，甲狀旁腺素也降低胸部X線片檢查胸腺影缺如實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)共七十五頁正常(zhngchng)胸腺6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒(yng r)看到胸腺陰影，一般在10g以上看不到陰影，多在4g以內(nèi)預(yù)示胸腺發(fā)育不良共七十五頁DiGeorge綜合癥胸腺缺如(qu r)的胸片共七十五頁X連鎖無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷(quxin)胸腺發(fā)育不全聯(lián)合免疫缺陷病幾種常見(chn jin)的原發(fā)性免疫缺陷病共七十五頁是一組疾病，常染色體隱性遺傳的SCID男女均可發(fā)病，而X性連鎖遺傳的SCID僅見于男性臨床表現(xiàn)早期、反復(fù)、嚴(yán)重霉菌，細(xì)菌和病毒

18、感染最常見的癥狀表現(xiàn)為難治性腹瀉(fxi)、肺炎和持續(xù)性霉菌感染（特別是鵝口瘡）有時(shí)新生兒期麻疹樣皮疹可能是SCID的唯一癥狀，其原因可能與輕微移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）多在1歲內(nèi)死于嚴(yán)重感染 嚴(yán)重(ynzhng)聯(lián)合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID）共七十五頁T- B+NK-Ig-X性連鎖遺傳的SCID約占總病例的50%60%，最常見(chn jin)的遺傳學(xué)改變?yōu)榧?xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受體鏈（c）發(fā)生突變常染色體隱性遺傳的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可編碼一種酪氨酸蛋白激酶，以

19、參與c所啟始的信號(hào)傳遞 共七十五頁 常染色體隱性遺傳有重組酶活化(huhu)基因（RAG-1和RAG-2）的突變，從而導(dǎo)致T、B細(xì)胞表面的抗原受體形成障礙約50%還可以表現(xiàn)為腺苷脫氨酶（ADA）的缺陷少數(shù)，網(wǎng)狀發(fā)育不良為淋巴干細(xì)胞和髓前體細(xì)胞發(fā)育成熟障礙T-B-NK+Ig-共七十五頁Figure: a photo of a patient with SCID candida albicans in the mouth男孩，8個(gè)月反復(fù)肺炎(fiyn)、鵝口瘡一個(gè)舅舅出生后6mo不明原因死亡T-B+NK-Ig 共七十五頁Figure: a photo of a patient with SCID

20、GVHD and BCG accination男孩，4個(gè)半月發(fā)熱，肺炎，肝脾腫大，卡介苗接種(jizhng)后3個(gè)月仍留有潰瘍，輸血后出現(xiàn)皮疹和腹瀉共七十五頁T細(xì)胞(xbo)亞群變化共七十五頁B細(xì)胞(xbo)和NK細(xì)胞變化共七十五頁Molecular Diagnosis of X-SCID in Patient 1 IL2RG gene PCR direct sequencing IVS6-17Deletion in patientNormal control: Intron 6 IVS7-11 Deletion in patientNormal control: Intron 7 487bp

21、 deletionPatient 1: deletion between Intron 6 and intron 7Deletion mutation from intron 6 to 7 including exon 7 and 2 primer site (IVS6-71 to IVS7-11del487) Predicted frameshift start at arginine 285 with stop codon (TAA)created at position 342, predicted premature termination (R285fsX342) 共七十五頁Carr

22、ier diagnosis in IL2RG deletion (XSCID) Patient 1 PCR-agarose gel electrophoresis Causative gene: IL2RG in X-chromosomePCR amplified for each exon for sequencingNo PCR product for amplification of exon 6, 7 and 8Suspected large deletion, try other primer pairs combinationDeletion mutation including

23、exon 7 and 2 primer site found (IVS6-71 to IVS7-11del487) Mother diagnosed as heterozygous carrier by PCR directlyPrimer PairExon 6F/8RPrimer Pair Exon 5F/8R-ve controlPatientMotherNormal-ve controlPatientMotherNormal共七十五頁伴高IgM的免疫(miny)球蛋白缺乏癥（Hyper IgM syndrome，HIGM）T+CD40L-B+IgMIgG分四型，最常見為X性連鎖遺傳，即型

24、占70%，T細(xì)胞(xbo)表面CD40L基因突變所致體外淋巴細(xì)胞培養(yǎng)T細(xì)胞表達(dá)CD40L減少是診斷的要點(diǎn)之一共七十五頁B細(xì)胞T細(xì)胞獨(dú)特型轉(zhuǎn)換(zhunhun)CD40CD40LTCRMHC-Ag細(xì)胞因子IgMIgGIgAIgEIL-2IFN-感染(gnrn)細(xì)胞外病原菌細(xì)胞內(nèi)病原菌T-B細(xì)胞相互作用共七十五頁patientcontrolCD40LFig. CD40 ligand expression induced by PMA+IM in paitent with HIGM共七十五頁CD40 ligand gene mutations identified in this studyExon

25、5 cDNA mutation: 672-675delCTCACodon change: L205fsX240Mother status: not carrier11319495-1131949411319492-11319495共七十五頁伴有其他(qt)特征免疫缺陷病共七十五頁Wiskott Aldrich Syndrome Patient Photothrombocytopenic purpura eczema 共七十五頁共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管(mo x xu un)擴(kuò)張癥患兒圖片眼部球結(jié)膜毛細(xì)血管(mo x xu un)擴(kuò)張患兒的外觀形態(tài)共七十五頁治療(zhlio)一般(ybn)治療加強(qiáng)宣傳與護(hù)理，預(yù)防感染感染時(shí)應(yīng)用合適的抗生素治療對(duì)癥治療： WAS給于血小板，胸腺發(fā)育不全給于鈣劑和Vit DT細(xì)胞缺陷患兒禁種活疫苗T細(xì)胞缺陷患兒不宜輸新鮮血制品，防止發(fā)生GVHR，必需時(shí)，應(yīng)先用射線（20003000rad）處理血制品應(yīng)嚴(yán)格篩查CMV，以防血源性CMV感染共七十五頁B 細(xì)胞缺陷(quxin)： IVIGT 細(xì)胞缺陷：胸腺素，造血干細(xì)胞移植吞噬細(xì)胞功能缺陷：造血干細(xì)胞移植補(bǔ)體缺陷： 血漿基因治療：ADA，SCID （11例）免疫缺陷對(duì)癥(du zhng)治療共七十