充分認識現(xiàn)代肺結核病的特點(共8頁)

1、充分認識現(xiàn)代(xindi)肺結核病的特點北京大學人民醫(yī)院 何權瀛大家(dji)好！今天我們跟大家談一下現(xiàn)代肺結核病的特點。 上個世紀80年代之后開始提出(t ch)來一個 “ 現(xiàn)代肺結核病 ” 這樣一個新的概念。為什么要提出這樣一個新的概念呢？就是從上個世紀80年代以后，那么結核桿菌它的生物學的特性，還有人群的免疫的功能都發(fā)生了明顯的變化。同時肺結核病的發(fā)病和它的流行病學方面也發(fā)生了很大的改變，由此帶來了臨床的診斷和治療的困難。 那么現(xiàn)代肺結核病有哪些特點呢？我們可以從以下五個方面來談。那么第一個，就是結核桿菌已經(jīng)產(chǎn)生了廣泛的頑固的耐藥性。第二個，就是結核桿菌的傳播的途徑更加復雜和難以控制。第

2、三個，就是人群的易感性增加或者說容易感染結核病的人群的數(shù)量增多。第四個，就是肺結核的發(fā)病過程發(fā)生了顯著的改變。最后一個問題，就是現(xiàn)在的肺結核的臨床表現(xiàn)越來越不典型，早期的診斷更加困難。 那么首先我們來談第一個問題，就是肺結核桿菌已經(jīng)產(chǎn)生了頑固的、廣泛的耐藥性。 長期以來由于抗結核藥物的濫用和亂用，結果導致了結核桿菌的廣泛的耐藥，而且近年來這個問題越來越嚴重，以至于產(chǎn)生了一個新的公共衛(wèi)生問題。那么不充分的或者是不合理的抗結核治療導致了結核桿菌的自然選擇的耐藥的突變，那么使得結核分枝桿菌變成了耐藥的菌株。就是那些對抗結核藥物比較敏感的結核桿菌即使采用不是最佳的治療方案，我們也可以把它殺死，那么結果

3、，剩下那些耐藥的突變菌株，就會變成一個優(yōu)勢的菌株。 那么在1985到1992年美國的結核病的發(fā)病率增加，并且爆發(fā)了耐藥的結核病和耐多藥的結核病?，F(xiàn)在結核桿菌耐藥形成的機制是十分復雜的，形勢也是十分嚴峻的，這里面既有繼發(fā)性的或者叫做獲得性耐藥，也就是(jish)復治性耐藥，同時呢又有原發(fā)性的耐藥。 下面介紹幾個(j )基本的概念，一個叫做單耐藥結核，顧名思義，單耐藥結核就是只對一種抗結核藥物耐藥。第二個就是叫做耐多藥結核，就是MDR。那么實際上它是說至少對異焰肼和利福平這兩種藥物都耐藥，我們就管它叫做耐多藥結核。還有一個名詞叫做多耐藥結核，這兩個一定要區(qū)分開來。所謂多耐藥結核，是指對一種以上的抗

4、結核耐藥，但是不包括同時對異煙肼和利福平耐藥。最后一個概念叫做泛耐藥，也就是廣泛耐藥結核，就是XDR。那么它的意思是說對異煙肼和利福平這兩個藥都耐藥，除此以外還對一種喹諾酮類藥物，還有一個二線的注射藥物，包括丁胺卡那霉素、卡那霉素或者卷曲霉素，這兩種里面至少有一種藥物耐藥的，那么我們就管它叫做泛耐藥，就是XDR。 那么現(xiàn)在全世界每年大約有20億人感染結核分枝桿菌，接近有5000萬人實際上是耐藥的肺結核病患者，全年(qun nin)每年又出現(xiàn)49萬的耐多藥結核病的患者，有11萬人死亡。2004年全球約有424203例的耐多藥的結核病患者，其中有181408人是復治的病人，死亡的是11600多例。

5、那么中國、印度和俄羅斯這三國那么共有耐多藥的結核病患者是261362例，這就將占了全球的耐多藥結核病的2/3。 那么WHO確定了25個耐多藥結核病和泛耐藥結核病的一個高負擔的國家。那么這些國家就占了全球的耐多藥結核病負擔的85%。那么目前耐多藥結核病患者最多的5個國家，包括中國、印度、俄羅斯、南非和印度尼西亞。中國位居榜首。 那么下面跟大家介紹一下泛耐藥結核。泛耐藥結核前面已經(jīng)講了它的這個概念。從那個概念里邊就會知道，它的治療的機會很有限，意思是說可以選擇的藥物很少，因此治療方案很復雜，同時不良反應多，它的療程更長，經(jīng)費更多，治療的效果不佳，死亡的危險性會明顯的增加。 現(xiàn)在在世界范圍內耐藥結核

6、病在多個國家(guji)的蔓延，已經(jīng)對世界的公共衛(wèi)生造成了嚴重的威脅。因為這個問題不僅會影響到患病的個人和他的家庭，同時也會對世界的公共衛(wèi)生系統(tǒng)產(chǎn)生一個極大的一個負擔。 那么結核的耐藥是怎么產(chǎn)生(chnshng)的？前面我們談到了結核菌的耐藥的機制是很復雜的，其中主要的是基因的突變，那么有95%以上的耐多藥的結核實際上它是在ropB基因的序列內出現(xiàn)，不同的部位出現(xiàn)了多種的突變。那么一般的突變主要集中于ropB基因編碼里面的第511 533位的氨基酸的69bp的區(qū)域內，其中(qzhng)是以531、526和516位的基因突變是最為常見的。 那么這個表給大家顯示的就是目前在世界范圍內結核菌耐藥的相

7、關的基因。在這個表的最左邊給大家顯示的就是目前常用的抗結核藥物，中間這一段就是顯示的和這些抗結核藥物相關的耐藥的基因。那么最右邊這一行就是基因庫里的編碼。 那么下面介紹一下這個喹諾酮類的耐藥問題。大家知道，目前喹諾酮類在臨床是應用很廣泛的。那么臨床醫(yī)生在處理某些不典型的肺結核或者表面上看起來很像肺炎的肺結核，或者是兩者很難區(qū)別，甚至有時候兩個病同時并存的情況下，那么醫(yī)生常常就會使用喹諾酮類藥物來治療，那么它也可以有效。這樣就會使得臨床醫(yī)生把結核病誤診為肺炎，從而延誤了結核病的診斷，甚至造成了漏診。還有一個長期的大量的使用喹諾酮類藥物，就會使得結合分枝桿菌呢產(chǎn)生耐藥。 下面談第二個問題，就是結核

8、桿菌的傳播的途徑更加復雜和難以控制。 大家知道，目前我們國家的流動的人口是空前的廣泛。為什么？比如說現(xiàn)在由于交通工具的發(fā)達，由于多個長假加上很多人去旅游，所以人口的流動性越來越大，很多城市的人口的密度很大。那么流動的人口目前已經(jīng)成為我們國家的政府面臨的一個十分棘手的一個大的問題。那么據(jù)保守的估計目前我國的城市的流動人口至少可以達到1.5個億。那么北京市的流動人口大概有500多萬，可能實際數(shù)字要比這個會更多一點。那么這樣大面積的頻繁的人員流動，必然會有一個結核桿菌在人際之間的傳播，造成了一個十分有利的一個機會。 還有一個就是我們必須承認，目前我們的國民的素質比較差，比如說有的人隨地吐痰已經(jīng)成為一

9、種習慣了，還有的人明知自己知道有傳染病也不采取有效的隔離措施，還到處去走，或者說自己有病、自己有結核病，但是自己不知道，也到處去走動，這樣都會造成結核病的傳播。還有一個就是健康人的自我保護意識比較差，缺少一些最基本的衛(wèi)生習慣，比如說認真(rn zhn)的洗手等等這些自我保護措施還不到位。 剛才談到了城市流動人口的問題，實際上很多人目前是處在城鄉(xiāng)結合部，那么這些人社會的經(jīng)濟地位比較低，還缺少一些最基本的醫(yī)療保險，一個方面他們容易感染上結核病，另外一點得了病以后，很難得到及時的、有效的診斷和治療。那么這部分實際上他不僅僅是肺結核病的高發(fā)人群(rnqn)，同時也是城市城市肺結核的一個重要的傳染源。

10、第三個問題(wnt)我們來談談人群的易感性的問題。 那么第一個問題，我們就談談糖尿病合并肺結核。那么近10年來我們國家的糖尿病的患病率有了明顯的增加，大概增加了300%，目前全國糖尿病的患病率已經(jīng)超過了9.3%。據(jù)最新的數(shù)據(jù)表示，中國目前大約有糖尿病病人是1.3個億。 那么糖尿病的病人是很容易合并結核的，為什么呢？因為糖尿病病人的組織中葡萄糖，還有甘油含量持續(xù)的升高，還有酮體的蓄積，這樣就會為結合分枝桿菌的滋生提供了一個良好的營養(yǎng)環(huán)境和一個適宜的酸性環(huán)境。第二個就是糖尿病病人的肝臟轉化維生素能力下降，體內的維生素A缺乏，那么這樣就會使得呼吸道粘膜上皮的防御功能下降，很容易感染結合分枝桿菌。 還

11、有一個就是糖尿病的病人他的免疫功能，特別是細胞免疫功能的降低，這也是促使肺結核多發(fā)的一個重要因素。目前認為糖尿病患者當中肺結核的患病率要比普通人群高3 6倍，甚至是一般人群的10倍。 如果糖尿病控制不好，那么這樣的病人在罹患肺結核以后他起病急，比較重，常常是一個亞急性的臨床經(jīng)過，這個和普通人得肺結核病不一樣。還有一個，這樣的病人常常容易被誤診為急性的肺炎或者是肺膿腫。那么糖尿病合并肺結核的時候它的病變主要是以浸潤、滲出和干酪樣壞死為主，很容易融合并且很快就形成空洞，另外在下肺野病變的發(fā)生率會更高。 第二個問題，我們來談一下獲得性免疫缺陷綜合癥，就是大家所熟悉的艾滋病合并肺結核。到2007年年底

12、(nind)，那么全國共有愛滋病患者是8.5萬人。那么人類免疫缺陷病毒就是HIV感染的是61.5萬人。那么結核病實際上也是艾滋病它最常見的、最先發(fā)生的一個機遇性的感染。 HIV和結核分枝桿菌雙重(shungchng)感染的每年的結核病的發(fā)病率是5.5% 7.9%，而一般的單純結核分枝桿菌感染者終生發(fā)展為結核病的它的發(fā)病率只有10%，所以可以看見這兩者之間是一個很密切的關系的。因此(ync)目前這個艾滋病合并肺結核已經(jīng)成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題了。 那么HIV和艾滋病患者合并結核的時候和一般的結核病不一樣，它有一些特點。那么第一個，就是它是以播散性的結核，還有一個肺外的結核更多見。第二個就是合并

13、肺結核的時候中下肺葉的病變多見，這個和一般的這個結核不一樣，普通結核都是在上肺區(qū)間后段和下肺的背段多見。而這個艾滋病合并肺結核的時候是在中下肺葉比較多見。另外常常伴有胸腔積液，還有縱隔淋巴結的腫大。第三個就是這種情況下結核菌素的皮膚試驗陽性率降低。第四個就是抗結核治療效果不好，不良反應相關會增多。因此治療更加困難，預后不好，病死率明顯會高于普通的結核病患者。 下面第三個問題我們來談一下塵肺合并肺結核問題。那么到2006年底中國累積的塵肺的病例到了616442例，那么死亡是146195例。從2001年到2006年，我們國家每年新增的塵肺的病例是8000到10000例。那么目前塵肺總的防治的現(xiàn)況是

14、患病率很高，但是真正的發(fā)現(xiàn)率，特別是早期發(fā)現(xiàn)率，還有管理治療和控制率更低。 大家知道，塵肺實際上是肺結核的高危人群，那么肺結核是塵肺最常見的一個并發(fā)癥，它的患病率可以高達20% 50%，同時隨著塵肺的病期的加重，那么你的患病率會更高。它的意思就是說，塵肺這個，比如它的這個病越到后期越容易發(fā)生結核病。那么塵肺實際上它的直接死亡的原因里面肺結核就占了45%。那么如果這兩個病同時發(fā)生的時候，兩者之間有一個互相促進，還有一個互相加速病情的這樣一個過程。 那么塵肺的病人他的全身抵抗力下降，防御的能力降低，還有這個二氧化矽，就是塵肺里主要的致病原因，二氧化矽它可以增強結合分枝桿菌的活性和它的毒性，還有一個

15、塵肺的病人他的肺組織由于缺血、缺氧等因素，很有利于結核桿菌的生長和播散。同時塵肺并發(fā)肺結核，尤其是三期塵肺這個時候(sh hou)，那么這兩種疾病常常會互相重疊、混雜，更難以鑒別。 第四個就是長期的全身的應用糖皮質激素的患者越來越多，這些患者也容易合并肺結核，那么長期應用糖皮質激素，主要由于機體的免疫功能下降所以(suy)容易合并肺結核。同時它還可以使得機體內原來處于那種穩(wěn)定期，甚至是陳舊性的結核的病灶重新復燃，成為一個活動性的肺結核。 那么(n me)第五個問題就談一下器官移植術的人群。那么我們國家這個骨髓移植，還有干細胞移植，還有肝移植、腎移植，這些隨著技術發(fā)展，這些治療越來越多了。為了減

16、少這個移植后的排異反應，那么在移植術后常常是長期的、大量的應用，包括糖皮質激素在內的一些免疫抑制藥物，那么這樣都會在不同程度上增加肺結核的易感性。 下面談一下就是肺結核的發(fā)病的過程發(fā)生了顯著的改變。 大家知道，空洞性的肺結核實際上是結核病具有特征性的一個基本的病變，那么空洞的發(fā)生和演變可以反應肺結核病變的發(fā)生和它的整個的這個發(fā)病的過程。那么最新近的文獻報道，就是繼發(fā)性結核當中空洞的病變發(fā)生率是40%到45%，就是比原來增多了。因此認為空洞性病變增多是現(xiàn)代肺結核病的一個重要的新的特征。 張潔大夫報告了161例空洞性肺結核，其中74.5%的患者初診的時候就是表現(xiàn)為空洞性肺結核，這個和過去是不一樣了

17、。那么空洞性病變實際上已經(jīng)成為新發(fā)性的肺結核越來越多見的一種發(fā)病的形式和基本的病變。這個可能是現(xiàn)代肺結核病的一個重要的發(fā)病的特點。那么它提示現(xiàn)代肺結核病的發(fā)生和演變的過程已經(jīng)和過去不一樣了，已經(jīng)發(fā)生了一些新的改變了。 現(xiàn)代結核病里面這個新發(fā)的無壁的空洞和多發(fā)性的空洞明顯的增多，這表明這種空洞性的病變它更多的是由于滲出或者實變性的病變的迅速壞死造成的，而不是像原來那樣有結核結節(jié)或者是結合球演化而來的。那么這樣就可以合理的解釋(jish)近年來肺結核的滲出性的病變和空洞性的病變明顯的增多，而典型的肺結核病變減少這樣一個現(xiàn)象。 第五個問題，我們來談一下(yxi)結核病的臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難。

18、 大家都發(fā)現(xiàn)，就是近年來典型的結核中毒癥狀越來越少，而更多的是表現(xiàn)為一種長期(chngq)的原因不明的一種發(fā)熱。所以有的學者很生動說肺結核病沒有特點就是它的一個最大的特點。 那么在2005年的時候我們就對2005年以前我們國內20年的期間，在中華系列雜志，包括中華醫(yī)學雜志、中華內科雜志和中華結核和呼吸雜志上，發(fā)表的237例臨床病理討論，就是按CPC進行了一個回顧性的分析。結果發(fā)現(xiàn)237篇CPC文章里面發(fā)生漏診和誤診的最多的竟然是結核病，占了總數(shù)的87%。而這20例被漏診和誤診的結核病當中又以急性的粟粒性結核最多，占了65%。 那么這些漏診的病例，它主要表現(xiàn)一個就是臨床的癥狀不典型，缺少結核中毒癥狀，同時X線胸片也不典型，包括它的病變部位不典型，它的形態(tài)不典型，這是第二個不典型。第三個不典型就是對抗結核藥物治療的反應不典型，它的療效不顯著，甚至是無效。 還有一個問題，就是目前這個肺結核病的患者痰菌的陽性率比較低，據(jù)報告大概只有30%左右，因此大量的那些菌陰的肺結核的診斷就比較困難，因此治療上也有一定的困難。還有一個資料就是結核桿菌的培養(yǎng)它需要的時間比較長，通常要一個禮拜，而且技術條