難治性哮喘的診斷和治療進展ppt課件

1、難治性哮喘的診斷和治療進展溫州醫(yī)學院附屬育英兒童醫(yī)院呼吸科 李昌崇.前 言經(jīng)過吸入激素ICS和吸入2受體激動劑治療后，大多數(shù)哮喘患者能到達有效控制，但是臨床上仍有約5%10%的哮喘患者經(jīng)過常規(guī)治療包括運用高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素后仍不能有效控制，臨床上通常稱為“難治性哮喘 (Difficult asthma, DA)。難治性哮喘的病因復雜，治療棘手，病情遷延易并發(fā)肺源性心臟病、呼吸衰竭，甚至致死。 .定義和診斷美國胸科協(xié)會ATS運用“頑固性哮喘Refractory asthma, RA來描畫這類治療困難的哮喘。定義：在排除其他診斷，導致哮喘加重的要素得到控制，患者治療依從性較好等，患者仍具有以下

2、1條主要規(guī)范和2條次要規(guī)范的哮喘。 .定義和診斷主要規(guī)范：為使哮喘控制到輕至中度程度：需不延續(xù)或根本不延續(xù)1年中超越50%的時間運用口服糖皮質(zhì)激素；需求高劑量吸入糖皮質(zhì)激素等。 高劑量ICS的規(guī)范為： 二丙酸倍氯米松1260g/d； 布地奈德1200g/d； 氟尼縮松和曲安縮松2000g/d; 丙酸氟替卡松880g/d.定義和診斷次要規(guī)范：除ICS治療外，每天需求支氣管擴張藥需求每天或幾乎每天運用短效2受體激動劑繼續(xù)的氣流阻塞FEV120%每年至少1次因哮喘去急診就診每年口服糖皮質(zhì)激素至少加量3次以上口服或吸入糖皮質(zhì)激素減量25%時病癥立刻 惡化既往有幾乎致命的哮喘發(fā)作.定義和診斷高劑量吸入激

3、素反響性作為最重要的診斷規(guī)范，臨床上對于斷定患者哮喘能否“難治具有重要的指點意義。.DA的臨床類型和特征 1.急性重癥哮喘 2.脆性哮喘3.慢性難治性哮喘 4.致死性哮喘 .DA的臨床類型和特征急性重癥哮喘: (1)常伴有高碳酸血癥或需求機械通氣 ； (2)即使接受了“充分的治療后,仍可再 次出現(xiàn)這種嚴重發(fā)作； (3)需求接受多個療程的全身性激素治療； (4)常見誘因:未及時給予抗炎藥物治療、對阿司匹林等非甾體類抗炎藥物過敏、職業(yè)性哮喘、心思社會性要素等。.DA的臨床類型和特征脆性哮喘：I型：雖經(jīng)積極、正規(guī)治療,仍有繼續(xù)性、 極其明顯的最大呼氣流量PEF動搖和反復哮喘發(fā)作型：在哮喘控制“良好的

4、情況下,忽然急性哮喘發(fā)作.DA的臨床類型和特征脆性哮喘的特點：(1)可在沒有明顯觸發(fā)因子的情況下,在數(shù)分鐘(I型)-數(shù)小時(型)內(nèi)發(fā)作哮喘；(2)長期給予激素(口服或吸入) 治療不能防止其急性發(fā)作；(3)發(fā)作間歇期肺功能能夠正常；(4)PEF變異率大多在夜間或凌晨肺功能急性降低；(5)危險要素:包括特應性、突發(fā)的食物不耐受、心思社會學要素等。.DA的臨床類型和特征慢性難治性哮喘:存在繼續(xù)性、“固定性氣道阻塞 。(1)肺功能進展性下降；(2)口服激素常無效,表現(xiàn)為激素部分抵 抗或激素依賴。.DA的臨床類型和特征致死性哮喘:(1)發(fā)作時需求氣管插管的呼吸衰竭；(2)伴有呼吸性酸中毒的哮喘發(fā)作；(3

5、)在長期口服激素的情況下仍有2次以上因哮喘發(fā)作而住院；(4)有過2次哮喘伴發(fā)氣胸或縱隔氣腫；(5)危險要素:包括血EOS明顯添加、PEF 動搖率明顯增大、大量吸煙、高齡、低FEV1等。.DA的常見緣由及對策DA的緣由很多，對于某個詳細病人來說，其中一個或多個緣由起著主要的作用。只需明確緣由，采取相應的對策，才干使其DA臨床病癥得以緩解。 .DA的常見緣由及對策 一變應原未消除并繼續(xù)接觸： 最常見的三大類吸入性過敏原： 塵螨: 全球分布的抗原性最強的變應原， 廣泛存在于被褥、枕頭、地毯等處。 花粉：季節(jié)性發(fā)作。豚草、黃蒿、構樹花粉等。 霉菌：鏈格胞霉(Alternaria)已被確認是 重要危險因

6、子。.DA的常見緣由及對策與DA有關的其他變應原:阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥物高度注重 食物或添加劑過敏某些致喘因子：絲棉衣服或蠶絲、羽絨枕頭或油漆氣味、樟木箱、蟑螂等職業(yè)性變應原：鄰苯二甲酸酐(PA)、甲苯二異氰酸甲酯(TDI)、木塵、蠶絲、鼠尿等.DA的常見緣由及對策對策：1詳盡而系統(tǒng)地訊問病史2指點哮喘患者記好“哮喘日記，并由臨床醫(yī)師定期分析.DA的常見緣由及對策 3過敏原皮試、血清總IgE和抗原特異性IgE含量的測定、外周血或痰液EOS計數(shù)、乙酰甲膽堿激發(fā)實驗、ECP含量測定，以及吸入性變應原過篩實驗phadiatop等，查明變應原的種類。 4對于可疑的致喘因子，盡量采用排除法，察看其對患者

7、哮喘病癥的影響。.DA的常見緣由及對策二胃食道反流(GER)引起的哮喘：“胃型哮喘 胃內(nèi)容經(jīng)過食道下端括約肌頻繁地逆流到食道內(nèi)引起的一系列病癥的臨床征候群引起難治性哮喘的常見緣由46%、47% .DA的常見緣由及對策機制：由于酸性胃內(nèi)容反流到食道刺激食道中下段粘膜感受器，經(jīng)過迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣也可因少量胃內(nèi)容物被誤吸入呼吸道，直接刺激氣道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器引起氣道收縮。對策：同時治療胃食道反流。.DA的常見緣由及對策 三副鼻竇炎引起的哮喘難治化： 能夠機制： 1副鼻竇粘膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻-支氣管反射，從而引起支氣管痙攣2副鼻竇內(nèi)的細菌隨鼻竇分泌物向下流進支氣

8、管和肺，加重氣道炎癥和阻塞3上、下氣道構成的慢性嗜酸細胞性炎癥，使纖毛去除功能受損、上皮細胞下的M-膽堿能神經(jīng)受體暴露等.DA的常見緣由及對策診斷： 臨床病癥慢性鼻塞、流膿涕、頭暈 體征副鼻竇壓痛 副鼻竇腔穿刺抽出膿性液體 副鼻竇X線攝影X線相的Wald診斷規(guī)范 一側或兩側上頜竇彌漫性密度增高 粘膜厚度5mm 氣液相頭顱CT .DA的常見緣由及對策對策：下鼻甲穿刺抽膿，根據(jù)細菌培育和藥物敏感實驗結果選用適當抗生素治療4-6周外科手術治療：鼻內(nèi)上頜竇造口術，Caldwell-LUC手術，鼻內(nèi)、鼻外或竇內(nèi)開篩術，額篩竇切開術，額竇堵塞術或蝶竇手術，功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術等1%麻黃素和1%阿托品溶液滴

9、鼻，暫時消除鼻塞病癥.DA的常見緣由及對策 四平喘藥的“耐藥：對常用平喘藥產(chǎn)生 -耐藥 tolerance -失敏disensitization -快速減敏tachyphylaxis緣由：2受體激動劑的運用可使位于細胞膜上的腎上腺素受體內(nèi)陷(Interlization)、數(shù)量減少，出現(xiàn)向下調(diào)理(down-regulation)和受體添加或致敏性添加所致。.DA的常見緣由及對策長期、規(guī)那么地單獨運用2受體激動劑可掩蓋氣道炎癥的存在。一旦停用該藥，在24小時內(nèi)患者的氣道反響性顯著增高，并可繼續(xù)2周以上。氣道反響性的增高，可使哮喘患者對各種刺激更為敏感，使哮喘病情惡化，難以控制。 .DA的常見緣由及

10、對策對策： (1)關鍵在于合理運用2受體激動劑等平喘藥物：間歇發(fā)作性哮喘：按需運用短效2受體激動劑氣霧劑慢性繼續(xù)性哮喘：短效2受體激動劑氣霧劑等，長期加用吸入性糖皮質(zhì)激素必要時同時給予白三烯受體拮抗劑或茶堿控釋片或長效2受體激動劑.DA的常見緣由及對策2該當防止長期、單一地大量運用2受體激動劑治療哮喘。必要時同時給予酮替芬、氮卓斯丁azelastine或糖皮質(zhì)激素，以促進業(yè)已下調(diào)的2受體的恢復。3正規(guī)那么運用2受體激動劑的哮喘患者如病情惡化，即使該藥已無效也不可立刻停藥，以免加重病情。.DA的常見緣由及對策五抗2受體本身抗體的存在： Venter等1980年初次報告了支氣管哮喘患者血清中存在有

11、2AR本身抗體。 哮喘患者體內(nèi)抗2受體本身抗體構成后，可像配基一樣與2受體結合，調(diào)理腺苷環(huán)化酶(AA)的活性；也可以封鎖2受體，導致2受體功能低下，使受體與受體、膽堿受體之間的平衡失調(diào)，導致DA的構成。 .DA的常見緣由及對策對策：有條件者直接檢測哮喘患者血清中抗2受體的有無經(jīng)過間接方法證明哮喘患者血清中有無受體的“阻斷因子運用較大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑試用胸導管引流TDD術.DA的常見緣由及對策六潛在的肺部感染 難治性哮喘能夠與肺炎支原體、肺炎衣原體等潛在感染有關有學者主張給予克拉霉素等治療.DA的常見緣由及對策七依從性差：導致難治性哮喘的重要緣由。 表現(xiàn)為： 不能按規(guī)定劑量、療程用藥，

12、未正確掌握吸入技術； 不能按規(guī)定的要求記“哮喘日記、不能定時運用袖珍式峰速儀測定并記錄PEF值； 不能準確地描畫本人的病情和用藥情況； 不能定期來院復診。 .DA的常見緣由及對策對策：1加強對病人及家屬的教育，建立醫(yī)患之間的良好的協(xié)作關系2根據(jù)哮喘患者呵斥依從性的詳細原 因，采取相應措施3盡量開設哮喘專病門診“熱線.DA的常見緣由及對策八特應性哮喘：哮喘屬于多基因遺傳病，由位于不同染色體上成對的致病基因共同作用而引起。特應性(atopy)患者作過敏原皮試時往往對多種過敏原均呈陽性反響。這種患者減敏治療的療效往往不好，成為DA的緣由之一。.DA的常見緣由及對策研討還發(fā)現(xiàn)2受體的遺傳具有多態(tài)性po

13、lymorphism重癥哮喘和激素依賴型哮喘病人有高頻率的Gly16，即16位的精氨酸Arg被甘氨酸Gly交換的頻率較高.DA的常見緣由及對策對策：1遺傳篩查有助于確定易感哮喘的高危者，對這類人群在幼年即進展哮喘的預防和治療。2具有不同遺傳變異的個體能夠會對同一種治療有不同的反響，因此了解某一詳細哮喘病人的基因型有助于制定最正確的治療方案。3假設能確定與支氣管哮喘發(fā)病有關的一個關鍵基因，可望采取基因治療。.DA的常見緣由及對策九尚未接受正規(guī)抗哮喘治療的患者在所謂“難治性哮喘病人中，有相當多的人從未接受過正規(guī)的抗哮喘治療。這種病人按照WHO等引薦的GINA方案進展正確的預防和治療，?？色@得稱心的

14、療效。 .DA的常見緣由及對策十患者的精神及心思要素哮喘是一種身心疾病,不良的心思要素是其發(fā)病及影響療效的重要緣由。心思心情誘發(fā)哮喘多在哮喘長期反復發(fā)作的根底上發(fā)生。能夠因大腦皮質(zhì)興奮作用丘腦、引起迷走神經(jīng)興奮,分泌乙酰膽堿,添加支氣管平滑肌的張力而導致發(fā)作。 .DA的常見緣由及對策對策：除常規(guī)治療外,應留意對哮喘患者的心思引導,防止心情動搖誘發(fā)或加重哮喘。.非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘緣由1.咽部疾?。?咽后壁膿腫、扁桃體肥大、腺樣體肥大等 2.喉部疾病：1急性喉炎2喉白喉3喉氣管支氣管炎4先天性喉喘鳴即喉軟骨軟化病5喉蹼6喉乳頭狀瘤 3.支氣管狹窄或軟化：多為先天性 .非支氣管哮喘所致的

15、“難治性哮喘緣由4.氣道異物：好發(fā)于幼兒及學齡前期，有吸入異物史，嗆咳可有可無。因異物多數(shù)阻塞在氣管或較大氣管，因此表現(xiàn)以吸氣困難、吸氣性喘鳴為主。呼氣相攝片，必要時支氣管鏡檢查。5.縱隔疾?。簮盒粤馨土?、神經(jīng)母細胞瘤、胸腺瘤和胸腺肥大包括生理性肥大 等。 6.支氣管淋巴結結核： 腫大淋巴結壓迫支氣管或因結核病變腐蝕和侵入支氣管壁導致部分或完全阻塞，出現(xiàn)陣發(fā)性痙攣性咳嗽伴喘息、呼吸困難。 .非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘緣由7.心源性哮喘：濕羅音多見，平喘藥效果差，心電圖、心臟超聲檢查可發(fā)現(xiàn)心率失常和心臟增大等。初次發(fā)作與哮喘急性發(fā)作難鑒別時，可運用靜脈氨茶堿，禁用腎上腺素或嗎啡。 8.囊性纖

16、維性變cystic fibrosis, CF：嬰兒期起病，彌漫性慢性阻塞性肺病，胰腺功能不全及汗液中鈉、氯濃度較正常高3-5倍。 .非支氣管哮喘所致的“難治性哮喘緣由9.肺嗜酸細胞浸潤癥PIE：病程較短，痰液內(nèi)EOS、末梢血EOS計數(shù)升高，X線胸片顯示浸潤性病灶，糖皮質(zhì)激素治療后48小時內(nèi)，病癥和X線表現(xiàn)可迅速消逝。10.其它尚需鑒別的疾病：氣管環(huán)狀血管壓迫、氣管食管瘺、原發(fā)性纖毛運動妨礙綜合癥、原發(fā)性免疫缺陷、變態(tài)反響性支氣管肺曲菌病、肉芽腫性肺部疾病等。 .DA的藥物治療 1.環(huán)孢素CSA主要經(jīng)過干擾淋巴細胞的信息傳送通路而抑制其功能。對肥大細胞、Eos、嗜堿粒細胞等多種免疫效應細胞亦具較

17、強抑制造用。有報道7.5mg/(kgd)口服為大劑量，57.5mg/(kgd)為中劑量，5mg/kgd為小劑量，口服療程普通為1236周。其主要不良反響是腎毒性，其他如高血壓、多毛、頭痛、手顫及流感樣病癥亦較常見。 .DA的藥物治療2.甲氨蝶呤MTX小劑量有抗炎作用。詳細機制不明，能夠包括抑制嗜堿粒細胞釋放組胺，抑制單核細胞釋放IL-1等細胞因子，降低中性粒細胞的趨化作用等。引薦劑量為小劑量525mg/周，共46周，亦有報道運用24周以上。MTX的不良反響較多，輕者如惡心嘔吐、粘膜潰瘍、肝功能異常和粒細胞減少，減量或停藥后可恢復；重者偶可引起肝纖維化、骨髓抑制和真菌感染等。 .DA的藥物治療3

18、.金制劑金諾芬,auranofin可抑制嗜堿粒細胞釋放組胺，抑制介質(zhì)引起的平滑肌收縮,抑制肥大細胞釋放組胺和白三烯，以及抑制抗體產(chǎn)生。金諾芬口服3mg,Bid,療程717月不等。其主要不良反響為蕁麻疹、口腔炎和濕疹加重，腹瀉常見但病癥較輕。.DA的藥物治療4.靜脈運用免疫球蛋白IVIG 機制不明，能夠刺激抑制細胞，防止補體結合，下調(diào)細胞因子。Jakobsson等運用IVIG0.5-1.0g/kg，每月1次，延續(xù)用5個月，治療激素依賴患者，結果大部分患者激素用量減少，停用后其作用仍繼續(xù)4月14月。較平安，普通均能耐受。少數(shù)可引起發(fā)熱、頭痛、肌痛等輕度不良反響，稀有變態(tài)反響。 .DA的藥物治療5.三乙酰夾竹桃霉素TAO選擇性降低肝對甲基強的松龍MP的去除率;減少嗜堿粒細胞釋放組胺，減少中性粒細胞趨化。Siracusa報道小劑量TAO 250mg, qod,po，結