固定劑量復(fù)方制劑注冊指導(dǎo)原則

1、固定劑量復(fù)方制劑注冊指導(dǎo)原則縮寫緒論.適用范圍.總體考慮.定義.注冊分類.衡量衡量固定劑量復(fù)合劑型的優(yōu)缺點.固定劑量復(fù)方制劑上市許可所需要的數(shù)據(jù).固定劑量復(fù)方制劑產(chǎn)品信息或說明書.上市后研究和上市后的變動變更136參考文獻附件1組合包裝的固定劑量復(fù)方制劑指導(dǎo)原則附件2判斷科學(xué)文獻數(shù)據(jù)是否可以 被接受的原則140附件3藥品研發(fā)（或處方前研究）附件4優(yōu)效性、等效性和非劣效性臨床試驗1398991001001101131131165138139142144縮寫AIHWAustralianInstituteofHealthandWelfare（澳大利亞衛(wèi)生與福利研究所）APIActivepharmac

2、euticalingredient（活性藥物成分）BCSBiopharmaceuticsClassificationScheme（生物藥學(xué)分類系統(tǒng)）BCS#1Biopharmaceuticsclassnumber1（themostfavourable）（生物藥學(xué)分類系統(tǒng)第一類）（受歡迎最有利的一類）CHMPCommitteeforMedicinalProductsforHumanUse;seealsoCPMP（人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會）（參見CPMP）CPMPCommitteeforMedicinalProductsforHumanUse（CHMP）,formerlytheCommitteeforP

3、roprietaryMedicinalProducts（人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會（CHMP）,前身為專利藥品委員會）CPPCertificateofpharmaceuticalproduct（藥品證書）EMEAEuropeanMedicinesAgency,formerlytheEuropeanMedicinesEvaluationAgency（歐洲藥品局,前身為歐洲藥品評審局）EUEuropeanUnion（歐盟）FDAFoodandDrugAdministrationoftheUSA（美國食品藥品管理局）FDCFixed-dosecombination（固定劑量復(fù)方治療）（見詞匯表）FDC-FP

4、PFixed-dosecombinationfinishedpharmaceuticalproduct（固定劑量復(fù)方藥品）（見詞匯表） TOC o 1-5 h z GCPGoodclinicalpractice（藥物臨床試驗管理規(guī)范）GLPGoodlaboratorypractice（藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）GMPGoodmanufacturingpractice（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）GTDPGoodtradeanddistributionpractice（藥品貿(mào)易和分銷管理規(guī)范）GSPGoodstoragepractice（藥品貯存管理規(guī)范）ICHInternationalConfer

5、enceonHarmonisation（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）IUTLDInternationalUnionofTuberculosisandLungDisease（國際抗結(jié)核病和肺病聯(lián)盟）MICMinimuminhibitoryconcentration（最低抑菌濃度）PPPer-protocol（aformofclinicaltrialdesignandanalysis）符合方案集符合方案集（臨床試驗設(shè)計和分析的一種形式）SPCSummaryofproductcharacteristics（產(chǎn)品特點總結(jié)藥品說明書）（見詞匯表）TGATherapeuticGoodAdminist

6、ration（澳大利亞藥品管理局）WHOWorldHealthOrganization（世界衛(wèi)生組織）緒論隨著固定劑量復(fù)方治療（fixed-dosecombinations,FDC的發(fā)展，它們在保護公眾健康方面發(fā)揮了日益重要的作用。在很多疾病的治療過程當(dāng)中都需要應(yīng)用FDCs,在控制當(dāng)今世界最有威脅力的感染性疾病（人免疫缺陷病毒感染/獲得性免疫缺陷綜合征、瘧疾和結(jié)核）的過程中，F(xiàn)DCs的作用尤為突出。如果對于特定的病人群體，劑量比例固定的活性成分的聯(lián)合使用是安全、有效的，而且每個活性成分對整體治療效果都是有貢獻的，在這種情況下使用FDCs是很有優(yōu)勢的。另外，使用FDCs還可能有增加有效性和/或降

7、低不良反應(yīng)發(fā)生率等臨床益處，但是上述觀點都需要臨床數(shù)據(jù)的支持。另外，在資源有限的情況下，使用一個固定劑量復(fù)方制劑（FDC-FPP）可能比同時使用幾種藥品的費用少，并且簡化了藥品的流通環(huán)節(jié)。FDCs另外可能的優(yōu)勢就是提高病人的依從性和減少在使用抗菌藥物時的耐藥性，盡管要證明FDCs的耐藥性的這些優(yōu)勢是困難的。即使有以上潛在的優(yōu)勢，也必須證明FDCs對適應(yīng)證生的安全性和有效性，不能想當(dāng)然地認為效益大于風(fēng)險。對于任何一個新藥來說，都應(yīng)該界定藥物的風(fēng)險和效益并對其進行比較。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)發(fā)布了一系列關(guān)于制劑（Finishedpharmaceuticalproducts,FPP9上市許可的指導(dǎo)原則（見

8、表1）。目前還沒有專門針對FDCs的國際指導(dǎo)原則。一些國家的藥品管理機構(gòu)已經(jīng)制定了本國的指導(dǎo)原則，其中有些指導(dǎo)原則是專門針對特定類別的藥物（見表2）o本指導(dǎo)原則的目的是為尚未建立指導(dǎo)原則的國家提供建議，同時也為制藥企業(yè)研發(fā)新產(chǎn)品和研究藥品注冊要求時提供指導(dǎo)。在本指導(dǎo)原則的起草過程中，我們參考了當(dāng)前國際上的相關(guān)出版物和規(guī)定，有時直接引用了一些內(nèi)容。下面各節(jié)內(nèi)容各種分類與2004年4月在博茨瓦納會議由有關(guān)各方通過的固定劑量復(fù)方制劑的科學(xué)和技術(shù)原則基本相同。.適用范圍本指導(dǎo)原則只適用于那些在大部分國家或地區(qū)屬于處方藥的藥品。雖然非處方藥注冊也需要遵守類似的原則，但是處方藥和非處方藥的風(fēng)險-效益評估以

9、及所需的相應(yīng)資料可能不同。本指導(dǎo)原則中的規(guī)定也適用于由含有多種活性成分的化巖化合物復(fù)方和復(fù)合物。組合包裝藥品（co-packagedmedicines的注冊不是本指導(dǎo)原則的主要目的。雖然不同對土組合包裝藥品的質(zhì)量問題要求是不同的（見附件1）,但是在權(quán)衡風(fēng)險一效益方面采取的很多措施是相同的。.總體考慮本指導(dǎo)原則不是唯一的。很多一般指導(dǎo)原則也適用于FDCs。表1列出了一些相關(guān)的WHO文件（出版物）。其他一些專門涉及FDCs的國際指導(dǎo)原則和其相關(guān)內(nèi)容的簡短注釋列于表2中。其中一些指導(dǎo)原則與抗高血壓等治療組相關(guān)；另一些則與生物利用度等專門題目相關(guān)。表3列出了在起草本文件時參考過的其他指導(dǎo)原則。在起草本

10、文件時，還沒有適用的WHO指導(dǎo)原則，因此參考了人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)討會議（ICH）的一些相關(guān)指導(dǎo)原則（見表4和表5）o對于在下文或表格中引用的任何指導(dǎo)原則，一般應(yīng)使用其最新的文件版本。如果申請者參考了這里沒有引用的指導(dǎo)原則，只要申請者能證明這個指導(dǎo)原則的合理性，根據(jù)具體情況，采用該指導(dǎo)原則也是可以接受的。附件2、3和4中列出了一些不僅僅局限于FDCs的指導(dǎo)原則，但是本文件十分重要的部分，關(guān)于這些問題WHO沒有現(xiàn)成合適的指導(dǎo)原則。表15中可能沒有列出所有的相關(guān)指導(dǎo)原則。重要的是應(yīng)避免被不必要的規(guī)定延誤獲得有效的、新FDCs。本指導(dǎo)原則并不是證明新FDCs優(yōu)缺點的唯一方法。在有些情況下，其他

11、的方法也適用，例如以下情況：表1WHO有關(guān)藥品上市許可的指導(dǎo)原則Marketingauthorizationofpharmaceuticalproductswithspecialreferencetomultisource(generic)products:amanualforadrugregulatoryauthority.Ageneraltextwithrelevantannexes(seebelow).Alsoknownas“theBluebook.a1999Nationaldrugregulatorylegislation:guidingprinciplesforsmalldrugre

12、gulatoryauthorities.Bluebook,Annex1.1999WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-fourthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.863),Annex10:GuidelinesforImplementationoftheWHOCertificationSchemeonthequalityofpharmaceuticalproductsmovingininternationalcommerce1996andGuideline

13、sforimplementationoftheWHOCertificationSchemeonthequalityofpharmaceuticalproductsmovingininternationalcommerce.Bluebook,Annex2.1999WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-fourthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.863),Annex9:Multisource(generic)pharmaceuticalproducts:gu

14、idelinesonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability1996andMultisource(generic)pharmaceuticalproducts:guidelinesonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability.Bluebook,Annex3.a1999Modelguidelinesonconflictofinterestandmodelproformaforasignedstatementonconflictofinterest.Bluebook,

15、Annex4.1999Modelcontractbetweenaregulatoryauthorityandanexternalevaluatorofchemistry,pharmaceuticalandbioavailabilitydata.Bluebook,Annex5.1999Modelapplicationformfornewmarketingauthorizations,periodicreviewsandvariations,withnotestotheapplicant.Bluebook,Annex6.1999Detailedadviceonevaluationofdatabyt

16、hedrugregulatoryauthority.Bluebook,Annex7.1999Ethicalcriteriaformedicinaldrugpromotion.Bluebook,Annex8.1999Modelmarketingauthorizationletter.BlueBook,Annex9.1999Modellistofvariations(changes)topharmaceuticalaspectsofregisteredproductswhichmaybemadewithoutpriorapproval.Bluebook,Annex10.1999WHOExpertC

17、ommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-fourthreport.(WHOTechnicalReportSeries,No.863),Annex5:Guidelinesforstabilitytestingofpharmaceuticalproductscontainingwellestablisheddrugsubstancesinconventionaldosageforms.1996andWHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparati

18、ons.Thirty-seventhreport(WHOTechnicalReportSeries,No.908),2003andGuidelinesforstabilitytestingofpharmaceuticalproductscontainingwellestablisheddrugsubstancesinconventionaldosageforms.Bluebook,Annex11a.1999(and2001rev)WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-seventhrepor

19、t(WHOTechnicalReportSeries,No.908),Annex4:Goodmanufacturingpracticesforpharmaceuticalproductsandinspection:mainprinciples2003andWHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-ninthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.929,Annex2)2005andQualityassuranceofpharmaceuticals.Acompendi

20、umofguidelinesandrelatedmaterials,Volume2,updatededition.2004WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-eighthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.917),Annex2:Goodtradeanddistributionpracticesforpharmaceuticalstartingmaterials.2004WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharma

21、ceuticalPreparations.Thirty-eighthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.917),Annex3:WHOpharmaceuticalstartingmaterialscertificationscheme(SMACS):Guidelinesonimplementation.2004WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-seventhreport(WHOTechnicalReportSeries,No.908),Annex9:Gu

22、idetogoodstoragepracticesforpharmaceuticals2003Theimportanceofpharmacovigilance:safetymonitoringofmedicinalproductsa2002WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-sixthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.902),Annex11:Guidanceontheselectionofcomparatorpharmaceuticalproducts

23、forequivalenceassessmentofinterchangeablemultisource(generic)products(underrevision).2002WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-sixthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.902),Annex3:Goodpracticesfornationalpharmaceuticalcontrollaboratories.2002Handbook:goodlaboratorypra

24、ctice:qualitypracticesforregulatednon-clinicalresearchanddevelopment(WHOdocumentTDR/PRD/GLP/01.2,WHO-TDR)incollaborationwiththeUnitedNationsandWorldBank.2001Establishingthebioequivalenceofrifampicininfixed-doseformulationscontainingisoniazidwithorwithoutpyrazinamideand/orethambutolcomparedtothesingl

25、edrugreferencepreparationsadministeredinloosecombination:modelprotocol.1999Qualityassurance:protocolforassessingtherifampicinbioavailabilityofcombinedformulationsinhealthyvolunteers:WHO/IUTLDjointstatement.InternationalJournalofTuberculosisandLungDisease,3,S284-S285.1999Guidelinesforgoodclinicalprac

26、tice(GCP)fortrialsonpharmaceuticalproducts.In:Theuseofessentialdrugs.WHOTechnicalReportSeries,No.850.1995a正在進行更新中的出版物注釋表2與固定劑量復(fù)方制劑直接相關(guān)的國際指導(dǎo)原則標(biāo)題，出版者和日期Fixeddosecombinationandco-packageddrugproductsfortreatmentofHIV.Washington,DC,FoodandDrugAdministration,May2004,DRAFTScientificandtechnicalprinciplesf

27、orfixeddosecombinationdrugproducts.Botswana,22April2004,DRAFTPart7.Reportonbioavailabilityoforaldosageformulationsofdrugsusedforsystemiceffects.ReportC.Reportonbioavailabilityoforaldosageformulations,notinmodifiedreleaseform,ofdrugsusedforsystemiceffects,havingcomplicatedorvariablepharmacokinetics.C

28、anada,HealthProtectionBranch,December1992.Fixed-combinationprescriptiondrugsforhumansFDA,200321CFR300.50Estrogenestrogen/progestindrugproductstotreatvasomotorsymptomsandvulvarvaginalatrophysymptomsrecommendationsforclinicalevaluation.FDA,Jan2003DRAFTConjugatedestrogens,USP-LC-MSmethodforbothqualitat

29、ivechemicalcharaterizationanddocumentationofqualitativepharmaceuticalequivalence.FDAJune2000DRAFTFixed-combinationmedicinalproducts.CPMPApr1996-CPMP/EWP/240/95,W/5773/94(formerlyknownasTestingandlicensingcriteriaforfixedcombinationmedicinalproducts)Part7.FixedcombinationsinNoteforguidanceonclinicali

30、nvestigationofmedicinalproductsinthetreatmentofhypertension.CPMPNov1997-CPMP/EWP/238/96Rev1IV.3.Theratioand/orfixedcontentofonecomponentofacombinationdrugproduct.In:Pointstoconsideronpharmacokineticsandpharmacodynamicsinthedevelopmentofantibacterialmedicinalproducts.CPMPJul2000-CPMP/EWP/2655/9921頁21

31、頁約400字。討論了復(fù)方藥品生物等效性研究中的相關(guān)報告、統(tǒng)計分析和判斷標(biāo)準(zhǔn)的問題。200侔六月向企業(yè)屆發(fā)布通知，對判斷標(biāo)準(zhǔn)進行了確定認。約250字。主要從安全性和有效性角度討論了可以在將活性成分組合制成固定劑量復(fù)方制劑中加入活性成分的條件。共10頁。本指導(dǎo)原則不只局限于生物來源的雌激素。獲得批準(zhǔn)的兩個條件：?如21CFR300.50所述，每種成分都有利于提高安全性和有效性。?固定劑量復(fù)方制劑中含有每個活性成分對其所標(biāo)示的適應(yīng)癥單獨使用時的的最低的有效劑量。共7頁。該指導(dǎo)原則僅針對生物來源的結(jié)合雌激素，通常源自含有多種雌激素的懷孕母馬的尿液。仿制這類產(chǎn)品的等效品曾經(jīng)很難。此指導(dǎo)原則詳細規(guī)定了如何

32、證明這類產(chǎn)品的化學(xué)等效品也。共4頁：?每種組合都需進行驗證要求證明特定組合的依據(jù)合理性；?舉例說明可以接受固定劑量復(fù)方制劑治療的條件（安全性和有效性）；?給出確定適應(yīng)癥的原則;?需要考慮可能的藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)方面的相互作用；?需要安全性和有效性證據(jù)（在一定條件下，允許使用文獻數(shù)據(jù)作為支持性資料）；?關(guān)于用藥劑量選擇的安全性和有效性方面提供證據(jù)?！按酥笇?dǎo)原則也適用于在體內(nèi)降解為兩種已知的活性成分的新化學(xué)物質(zhì)。”“治療指數(shù)非常窄或劑量范圍窄的藥物不適于用于固定劑量復(fù)方制劑?！惫?頁：?從安全性和有效性的角度.給出描述了了亙采用固定劑量復(fù)方制劑治療高血壓的條件；和式?提供了固定劑量復(fù)方制劑作為

33、治療高血壓的一線或二線用藥的建議。共7頁。此指導(dǎo)原則討論了血漿藥物濃度/時間曲線和臨床治療效果的關(guān)系。該文件的IV.3部分討論了固定5.1.5Fixedcombinationproducts.InNoteforguidanceontheinvestigationofbioavailabilitybioequivalenceCPMPJuly2001-CPMP/EWP/QWP/1401/98Part6.FixedcombinationproductsinICHprinciplesdocumentforclinicalevaluationofnewantihypertensivedrugs.ICH/

34、CPMP/541/00,DRAFTAlsoissuedbyCPMPasCPMP/ICH/541/00,DRAFT5.2.1Fixed-combinationproductsinAustralianGuidelinesfortheRegistrationofDrugs,Volume1.Australia,TGA,July1994.劑量復(fù)方制劑中藥物劑量比例的選擇問題（約100字）。約50字。指出FDCs應(yīng)與同時服用多個單個活性組分制劑（新組合）或已有的藥物聯(lián)合用藥復(fù)方制劑的每個活性成分的生物利用度和生物等效性進行總體評價，設(shè)計的試驗應(yīng)能檢出任何藥代動力學(xué)方面的藥物間相互作用。約250字。闡述抗高

35、血壓固定劑量復(fù)方制劑安全性和有效性試驗的兩種試驗設(shè)計，即：?因素分析試驗；和?將對單一給藥反應(yīng)不好的病人作為研究對象。約250字。討論如何從藥代動力學(xué)或治療效果方面判斷固定劑量復(fù)方制劑中的組合是否合適?？茖W(xué)的進步使得其他的方法也可以達到相同的目的。證明適用FDCs的條件。設(shè)計可以接受的新方法。進行了充分的替代研究，雖然與指導(dǎo)原則要求的不是完全相同，但是卻滿足了質(zhì)量、安全和有效等方面的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)上述指導(dǎo)原則（或本文中的其他參考指導(dǎo)原則）規(guī)定需要證據(jù)，申請者可以：提供所要求的證據(jù)，或者提供可以說明同一問題的其他形式的證明。如使用其他方法，申請者應(yīng)提供解釋和對選用方法的依據(jù)。2.3并不總是需要提供新的

36、（原始）數(shù)據(jù)。申請者也可以因弓L用具有相當(dāng)學(xué)術(shù)水準(zhǔn)的科學(xué)文獻中作為依據(jù)（附件2列出了判斷科學(xué)文獻中的數(shù)據(jù)是否可以被接受的原則）。表3起草WHO指導(dǎo)原則時參考的其他指導(dǎo)原則ConsortE-checklist.Availableat: HYPERLINK http:/www.C www.C(2004)TheCochraneCollaboration.Availableat: HYPERLINK /index0.htm /index0.htm(2004)Literature-basedsubmissions:pointstoconsider.Availableat:http:/ HYPERLINK

37、 .au/docs/html/litbsubs.htm .au/docs/html/litbsubs.htm(TGA,Australia,2003)BioanalyticalmethodvalidationAvailableat: HYPERLINK /cder/guidance/index.htm /cder/guidance/index.htm(FDA,2001)Waiverofinvivobioavailabilityandbioequivalencestudiesforimmediate-releasesolidoraldosageformsbasedonabiopharmaceuti

38、csclassificationsystem.Washington,DC,USFoodandDrugAdministration.Availableat: HYPERLINK /cder/guidance/index.htm /cder/guidance/index.htm(FDA,2000)Specifications:testproceduresandacceptancecriteriafornewdrugsubstancesandnewdrugproducts:Chemicalsubstances.Availableat:http:wwwichorg/UrlGrpServerjser?_

39、ID=276&_TEMPIATE=254(ICH,1999)Pointstoconsideronswitchingbetweensuperiorityandnon-inferiority.CPMP/EWP/482/99(CPMP,1999)Pointstoconsideronthechoiceofnon-inferioritymargins.EMEA,CPMP/EWP/2158/99,DRAFT(CPMP,1999)Statisticalprinciplesforclinicaltrials.EMEA,CPMP/ICH/363/99,DRAFT(CPMP,1998)Developmentpha

40、rmaceuticsandprocessvalidation,Eudralex3AQ1a, HYPERLINK / /(CPMP,1988)Impuritiesinnewdrugproducts(revised).Q3B(R)(ICH,2003)上市許可的申請可以有以下幾種組成情況：全部數(shù)據(jù)均為的原始數(shù)據(jù)。一所有數(shù)據(jù)均來自文獻的所有數(shù)據(jù)。既有原始的數(shù)據(jù)，又有從文獻中獲得的數(shù)據(jù)（混合型）。對于固定劑量復(fù)方制劑，提供混合型資料是最常見的方式?？茖W(xué)文獻很難提供足夠的經(jīng)過充分驗證的有關(guān)質(zhì)量方面的信息，所以僅僅從其塞文獻上中通常不能獲得完整的質(zhì)量數(shù)據(jù)。特別是文獻極少會提供細述詳細完整的處方和生產(chǎn)后I。所

41、一以質(zhì)量數(shù)據(jù)通常是全部的原始數(shù)據(jù)或混合型數(shù)據(jù)。表4可作為指南來源的人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議臨床前實驗指導(dǎo)原則可以從ICH官方網(wǎng)站下載相關(guān)文件。致癌性試驗S1A藥物致癌性試驗必要性的指導(dǎo)原則S1B藥物致癌性試驗S1C藥物致癌性試驗的劑量選擇S1C（R）S1C附件：補充劑量限度和有關(guān)注釋遺傳毒性試驗|S2A藥物遺傳毒性試驗的特殊性特殊控制試驗遺傳毒性試驗指導(dǎo)原則S2B藥物遺傳毒性試驗標(biāo)準(zhǔn)組合毒代動力學(xué)和藥代動力學(xué)S3A毒代動力學(xué)指導(dǎo)原則：毒性研究中全身暴露的評價S3B藥代動力學(xué)：重復(fù)給藥的組織分布研究指導(dǎo)原則毒性試驗S4單劑量給藥的毒性研究1991年，ICH第一次會議決定取消測定藥物半數(shù)致

42、死量（LD50）。這一建議發(fā)表在ICH第一次會議會刊（184頁）上（ProceedingsoftheFirstInternationalConferenceonHarmonisation.）S4A動物慢性毒性試驗的周期（嚙齒類和非嚙齒類）生殖毒性S5A藥品的生殖毒性檢測S5B（M）關(guān)于雄性生育能力毒性的補充（修訂指導(dǎo)原則）藥理學(xué)試驗S7A人用藥物安全性的藥理學(xué)試驗S7B評價人用藥物延遲心室去極性（QT區(qū)間延長）安全性的藥理學(xué)試驗安全性/有效性的聯(lián)合（多學(xué)科的）話題M3（M）遵守ICH臨床前安全性試驗指導(dǎo)原則，為進行藥物臨床試驗做好準(zhǔn)備當(dāng)上述指導(dǎo)原則要求申請者對不符合規(guī)定與上述指導(dǎo)原則要求不一致

43、的資料給出解釋和/或依據(jù)時，應(yīng)在申報資料中提供適當(dāng)?shù)拇疝q文字，討論復(fù)方制劑的優(yōu)缺點（見下文），并給出給出指明參考交叉引用的申報資料中引用的相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻來源。當(dāng)申請者不了解能確定注冊的具體要求或希望背離指導(dǎo)原則里的某些要求,最好預(yù)先向相關(guān)政策管理部門咨詢。但是但在咨詢前.立在閱讀所有的相關(guān)指導(dǎo)原則和WHO的多來源（仿制）藥品上市批準(zhǔn)：藥品管理機構(gòu)手冊（1999）或之后更新的版本之前，申請者不應(yīng)提出咨詢要求。表15中的所有指導(dǎo)原則并不都和每一個具體的查詢相關(guān)；應(yīng)考慮到個案的特殊性。固定劑量復(fù)方制劑的風(fēng)險一效益評估應(yīng)該包括考慮預(yù)期病人群體的任輒所有差異，因此不同國家的藥品管理機構(gòu)對于相同的數(shù)據(jù)資料

44、可能會給出不同的結(jié)論。表5人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議臨床實驗指導(dǎo)原則可在ICH的官方網(wǎng)站下載相關(guān)文件臨床安全性E1人群暴露程度：評價無生命威脅條件下長期治療藥物的臨床安全性E2A臨床安全性資料的管理：速報的定義與標(biāo)準(zhǔn)E2B/M2臨床安全性數(shù)據(jù)的管理維護包括個體病例安全性報告的電子傳輸維護E2C臨床安全性資料的管理：上市藥品的定期安全性更新報告E2CAE2C附件：上市藥品的定期安全性更新報告E2D批準(zhǔn)后藥品的安全性數(shù)據(jù)管理：速報的定義與標(biāo)準(zhǔn)|E2E藥物警戒藥品不良反應(yīng)監(jiān)測藥物警戒計劃臨床研究報告E3臨床研究報告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容量效關(guān)系研究E4藥物注冊所需的量效關(guān)系資料種族因素E5影響接受國外臨

45、床資料的種族因素臨床試驗管理規(guī)范|E6臨床試驗管理規(guī)范-簡明統(tǒng)一的指導(dǎo)原則臨床試驗E7特殊人群的研究：老年醫(yī)學(xué)E8臨床研究的一般考慮E9臨床研究的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則E10臨床試驗中對照組的選擇E11兒科人群中的藥品臨床研究不同治療藥物的臨床評價原則E12A抗高血壓新藥的臨床評價原則臨床評價E14導(dǎo)致QT/QTc間期延長和有導(dǎo)致心律失?？赡艿姆强剐穆墒СＫ幬锏呐R床評價3.定義下面給出的所有定義僅適用于本指導(dǎo)原則中涉及的術(shù)語。它們在其他的文本中可能具有不同的含義?；钚运幬锍煞郑ˋPI）用于生產(chǎn)藥物制劑的任何物質(zhì)或混合物。當(dāng)使用的API變成了為下面定義的活性物質(zhì)（Activemoiety分子或基團）時，

46、英文通常簡稱為Acitive。API可以是活性物質(zhì)的鹽，水合物或其他形式，也可以是活性物質(zhì)本身?；钚晕镔|(zhì)在疾病的診斷、治愈、緩解、治療和預(yù)防發(fā)揮藥理活性或其他直接作用，或者影響機體的結(jié)構(gòu)和功能?；钚晕镔|(zhì)（Activemoiety）活性物質(zhì)是指在治療性產(chǎn)品最終配方中具有治療活性的物質(zhì)。例如，如果API是鹽酸普奈洛爾，那么活性物質(zhì)就是普奈洛爾。申報者遞交新藥上市許可申請或申請更新或變更已有上市許可證的人或公司。藥品質(zhì)量證書（CPPWHO關(guān)于實施國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認證方案的指導(dǎo)原則（日內(nèi)瓦，世界衛(wèi)生組織，1998）中由所述的符合WHO頒發(fā)格式的證書。對照藥品（Comparator）與固定劑量復(fù)方制劑

47、進行比較的一種制劑。這種比較可以通過是報生物等效性研究或監(jiān)床安全性和/或有效性的臨床研究來進行。一個研究可以有多個對照藥品，如幾種單組分制劑。對照藥品也可以是安慰劑。組合包裝藥物（板式藥）將兩個或更多獨立的藥品的最終制劑組成一個藥品包裝包裝在一起，以組合包裝的形式向病人提供的藥品。藥品任何有益于改善和探測生理狀態(tài)的人或獸用原料藥物質(zhì)或制劑。基于用戶利益,用于調(diào)節(jié)或檢查人或動物的生理狀態(tài)物質(zhì)和產(chǎn)品。成品藥物制劑成品（FPP）是指已經(jīng)完成了包括最終包裝和貼簽等所有藥品生產(chǎn)工序的藥物制劑他，一個成品直物制劑可以含有多個活性物質(zhì)。一固定劑量復(fù)方復(fù)合治療（FDC）將兩種或ii!幣性物質(zhì)以固定劑量比例的組

48、合，制成的復(fù)方制劑組食。在使用時，一般可以將本術(shù)語理解為不考慮處方或品牌的特定活性物質(zhì)的組合。服用藥物時，此術(shù)語一般指活性物質(zhì)的特定組合而不考慮處方或品牌?？梢詫ǘ鄠€單組份藥品同時服用,也可或以是廠個復(fù)方制劑的形式服用藥品的形式服用。固定劑量復(fù)方制劑（FDCFPP）含有兩種或更多活性物質(zhì)的制劑成品。仿制藥品（Genericproducts）在不同的國家或地區(qū)，仿制藥品有不同的定義。因此，應(yīng)盡可能避免使用這一術(shù)語，建議采用多來源藥品（見下文定義）替代仿制藥品。多來源藥品可以采用批準(zhǔn)的非專利名（通用名稱）或商品名（專利名）上市銷售?？梢耘c原研發(fā)產(chǎn)品不同的劑型和/或規(guī)格上市。當(dāng)采用仿制藥品這一術(shù)語

49、時，通常意味著該藥品與原研發(fā)產(chǎn)品具有可互換性，在原研發(fā)藥廠的專利和專營權(quán)到期后，不需要原研發(fā)藥廠的授權(quán)就可以進行生產(chǎn)和銷售。不應(yīng)將本術(shù)語與APIs的通用名混淆。微生物學(xué)是研究包括細菌、病毒、立克次體、霉菌、骯病毒等所有類型微生物的科學(xué)分支，其衍生詞匯（如微生物學(xué)的，microbiological）也有相近的意思。多來源（仿制）藥品多來源藥品是指藥劑學(xué)等效的藥品，它們可能療效相同也可能是療效不相同的藥品，如果多來源藥品的治療效果相同，那么就是可互換的藥品。新化合化學(xué)的（或生物）物質(zhì)在申請國家從未作為人用藥品獲得上市許可的活性物質(zhì)。藥劑學(xué)等效藥劑學(xué)等效的藥品是指劑型相同、含有等量相同活性物質(zhì)，并且

50、符合相同或相當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，給藥途徑相同的藥品。藥劑學(xué)等效的藥品并不意味著療效相同，由于輔料和/或生產(chǎn)工藝和其他方面的差異，藥劑學(xué)等效的藥品在體內(nèi)的療效可能導(dǎo)致藥品療效的差異。關(guān)鍵臨床試驗為特定FDC藥品的風(fēng)險利益評價的決定提供明確證重要依據(jù)的臨床研究。藥品信息由藥品的供應(yīng)商提供的確保處方者和消費者安全有效地使用藥品的信息。如果上述信息是柱址供處方者使用的，也稱處方信息。對照參比標(biāo)準(zhǔn)藥品（ReferenceProduct）是指在臨床實踐中，準(zhǔn)備用新藥意圖與其互換替代的藥品欲被新的藥品替代的已有藥盤。對照參比標(biāo)準(zhǔn)藥品通常是原創(chuàng)藥品，該藥品的療效、安全性和藥品質(zhì)量已經(jīng)確切。如果不能獲得原創(chuàng)藥品，如果

51、已有上市許可并且其療效、安全性和產(chǎn)品質(zhì)量確切并且有良好記錄，可以將市場上的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比標(biāo)準(zhǔn)對照藥品,但須證明其已經(jīng)獲準(zhǔn)上市：并目其療效、安全性和產(chǎn)品質(zhì)量確切并且有良好記錄。產(chǎn)品特點簡介藥品說明書(SPC)產(chǎn)品特,點簡介SPC是歐盟采用的一個術(shù)語。歐盟國家的藥品信息或者數(shù)據(jù)史應(yīng)以批準(zhǔn)的SPC為基礎(chǔ)。優(yōu)良療效確切的藥品(Well-establisheddrugs)應(yīng)符合如下條件：一在實行藥品上市后監(jiān)督的國家已經(jīng)上市至少5年的藥品。一已經(jīng)有足夠大量的臨床病例應(yīng)用使用并廣泛應(yīng)用的藥品，可以認定其安全性和療效是非常明確的。一在上述上市的國家中，藥品的給藥途徑、規(guī)格相同，或者有相近的適應(yīng)證而且適應(yīng)癥相

52、同或相近。.注冊分類FDC-FPP注冊申請可以分為如下四類：此原則將對每種類別的要求進行闡述。注冊分類1含有與已有FDC-FPP產(chǎn)品相同劑量的相同活性物質(zhì)的新FDC-FPP產(chǎn)品；即旦已有FDC-FPP產(chǎn)品的仿制產(chǎn)品；這類藥品屬于多來源藥品。已有產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和療效已經(jīng)明確。注冊分類2含有與已有單組分藥品組合具有相同的活性成分和劑量相同劑量的相同活性物質(zhì)的新FDC-FPP產(chǎn)品；并且治療劑量相同。另外，該類FDC-FPP已有單組份藥品組合產(chǎn)品也可以是單個藥物組分藥品與已有FDC的組合，比如，一個單組分制劑與含有兩個活性物質(zhì)的FDC-FPP產(chǎn)品的組合。所有上述情況，已有處方組合應(yīng)有非常確切的安全

53、性和有效性評價，用于獲得臨床證據(jù)的藥品應(yīng)有良好的質(zhì)量。注冊分類3?所含單個活性物質(zhì)的安全性和有效性已經(jīng)得到確認，但作為復(fù)方制劑從未聯(lián)合用于治療該適應(yīng)癥的新FDC-FPP產(chǎn)品。?復(fù)方的安全性和有效性已經(jīng)得到確認，但是采用不同治療劑量的新FDC-FPP產(chǎn)品。注冊分類4含有1個或多個新化合物的新FDC-FPP產(chǎn)品。.衡量固定劑量復(fù)合劑型(Fixed-dosecombination,FDC)的優(yōu)缺點判斷將多個活性物質(zhì)制成復(fù)合劑型是否合理，需要考慮該制劑的療效從醫(yī)學(xué)、藥品質(zhì)量和生物利用度各等方面進行考慮。關(guān)于藥品質(zhì)量問題，固定劑量復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以與單組分制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致，難以想象出現(xiàn)單組分制劑的

54、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不適用于復(fù)方制劑的情況。關(guān)于醫(yī)學(xué)方面的問題較復(fù)雜，有時候甚至互相矛盾。比如提高療效的同時伴隨著毒性的增加。所以，對于注冊分類3和4中的固定劑量復(fù)方制劑(FDC-FPP),在確定是否批準(zhǔn)其上市時，要從醫(yī)學(xué)的角度衡量其療效的優(yōu)缺點后作出決定。在對生物利用度和生物等效性試驗結(jié)果進行分析時要同時考慮藥品質(zhì)量和療效。比如由于處方不合理，在制成復(fù)方制劑后與原來的單組分制劑相比，生物利用度降低或者出現(xiàn)波動的情況是不能被接受的。但是由于兩種單組分之間發(fā)生了相互作用而導(dǎo)致復(fù)方制劑生物利用度的提高，就是一個優(yōu)點，在衡量優(yōu)缺點時應(yīng)予考慮。衡量一個新的固定劑量復(fù)方制劑的優(yōu)缺點，應(yīng)該按照本指導(dǎo)原則成為提交材料中

55、的主要部分。屬于注冊分類2、3和4的新固定劑量復(fù)方制劑的上市許可申請材料中應(yīng)該包括權(quán)衡新復(fù)方制劑的優(yōu)缺點的部分。應(yīng)列出所有可能的優(yōu)點和缺點并進行討論。根據(jù)獲得的試驗數(shù)據(jù)，按照科學(xué)和醫(yī)學(xué)的原則進行討論。對于欠發(fā)達的國家，尤其是那些在運輸和運銷物流方面有困難的國家，需要考慮以下的問題：比較復(fù)方制劑和單組分制劑的價格。是否由于新的復(fù)方制劑簡化了流通程序，從而提高了藥品供應(yīng)的可靠性的證據(jù)。相對于將單組分藥品簡單組合包裝在一個包裝的形式，固定劑量復(fù)方制劑更容易獲得，這也許是患者依從性提高的一個原因。然而，如果僅僅有價格和采購方面的優(yōu)勢，而沒有確切的試驗數(shù)據(jù)以及根據(jù)科學(xué)和醫(yī)學(xué)的原則證明固定劑量復(fù)方制劑的安

56、全性和有效性合理性，該制劑是不能沒有充分的理由獲得批準(zhǔn)的。從科學(xué)和醫(yī)學(xué)的角度來說，固定劑量復(fù)方制劑如果具有以下幾個特點，該制劑就會更有用：將活性成分制成復(fù)方制劑具有醫(yī)學(xué)科學(xué)依據(jù)上的合理性。具備適合于復(fù)方制劑治療的明確的病人群體。病人群體越大，這一點就越重要。對于通常不會同時出現(xiàn)的癥狀，將那些用于治療各癥狀的單個藥物活性成分制成復(fù)方制劑是不合適的。在給藥劑量相同的情況下，復(fù)方制劑的療效比任何一個組分單獨給藥的療效都好。復(fù)方制劑比任何一個組分單獨給藥治療時的不良反應(yīng)發(fā)生率都要低。比如：因為其中某個組分的劑量有所降低或者某個組分的保護作用，尤其是當(dāng)該不良反應(yīng)十分嚴(yán)重時。對于抗微生物藥物，復(fù)方制劑可以

57、降低耐藥性的發(fā)生率。一個藥物作為另外一個藥物的增強劑（booster）（比如有些抗病毒藥物）。各組分之間具有一致的藥物代謝動力學(xué)和/或藥效學(xué)特性。見6.6.2部分“藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)”項下的規(guī)定。治療過程得到了簡化，尤其是現(xiàn)有的治療復(fù)雜或者繁瑣時。（比如需要服用多片藥）。某個成分的使用可以將其他成分的濫用降到最低（比如：地芬諾酯和阿托品的復(fù)方制劑，丁丙諾啡和納洛酮的復(fù)方制劑）。藥物活性成分之間在化學(xué)和物理化學(xué)特性方面具有相容性?；蛘卟捎昧颂厥獾闹苿┘夹g(shù)，用來解決出現(xiàn)的任何不相容問題。如果FDCs產(chǎn)品和各單組分制劑的給藥劑量相同，那么前者相對于后者的潛在優(yōu)點可能包括以下幾點：為醫(yī)生和病人提供

58、了便利。病人的依從性更好（但是這方面的證據(jù)大部分沒有科學(xué)依據(jù)）（參考文獻1和HanynesRB的個人通信，2003年）。藥品采購和分配過程的簡化。降低了成本。以上這些因素很重要。但是可以不需要證據(jù)來支持這些因素；當(dāng)有特定的證據(jù)能夠來支持一個特殊的情況時，以上因素也許就會顯得更加明顯。從科學(xué)和醫(yī)學(xué)的角度來看，固定劑量復(fù)方制劑如果具有以下幾個某個或某些特點,該制劑就很可能沒作用很少有使用價值：藥物活性成分通常都是單獨給藥滿足病人的需要，因此：對不同的病人來說，每個成分的劑量和/或不同成分之間的比例是因人而異的。在治療的不同階段，病人很可能3服用不同的劑量（比如初始治療和長期治療的劑量不同）。當(dāng)一個

59、或多個藥物成分的治療指數(shù)窄和/或比較陡的劑量反應(yīng)效應(yīng)曲線時，以上兩個特點就會特別明顯。復(fù)方制劑比任何一個組分單獨給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率和不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度都要高，或者復(fù)方制劑在治療時產(chǎn)生了在單組分治療時沒有觀察到的不良反應(yīng)。不同組分之間產(chǎn)生了不利的藥物代謝動力學(xué)相互作用，比如：一個藥物改變了另一個藥物的代謝、吸收和排泄。但是，在有些情況下希望發(fā)生這種相互作用，請參見6.6.2節(jié)中“藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)”項下的規(guī)定。對有些特殊的病人群體來說，有必要進行劑量調(diào)整，比如對那些腎功能或者肝功能受損的病人。藥物制劑（片劑或膠囊）的體積太大，病人難以吞咽。.固定劑量復(fù)方制劑上市許可所需要的數(shù)據(jù)概述固定劑量

60、復(fù)方制劑上市許可的審批程序與單組分裝制劑的上市許可相同，并且總結(jié)在WHO的“藍皮書”一多來源藥品（仿制藥品）上市許可：藥品管理機構(gòu)手冊（1999年）或者其更新版本中。計劃在下一版“藍皮書”中收載有關(guān)新制劑研發(fā)的信息，這些信息總結(jié)在附錄3中。固定劑量復(fù)方制劑上市許可申請所需的數(shù)據(jù)取決于申請的類別（見4.14.4節(jié)）。表6總結(jié)了申請要求的不同點。然而，需要根據(jù)每個申請的具體情況，通過科學(xué)的判斷和符合邏輯的論據(jù)來考慮具體的申請。對于列在WHO的基本藥物目錄中的復(fù)方制劑，上市許可所需的數(shù)據(jù)是相同的，也就是說：不論復(fù)方制劑或者其組分是否列在WHO的基本藥物目錄中，所需要的數(shù)據(jù)是相同的。提交的材料中應(yīng)該包