固定劑量復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則

1、固定劑量復(fù)方制劑注冊(cè)指導(dǎo)原則縮寫(xiě)緒論.適用范圍.總體考慮.定義.注冊(cè)分類.衡量衡量固定劑量復(fù)合劑型的優(yōu)缺點(diǎn).固定劑量復(fù)方制劑上市許可所需要的數(shù)據(jù).固定劑量復(fù)方制劑產(chǎn)品信息或說(shuō)明書(shū).上市后研究和上市后的變動(dòng)變更136參考文獻(xiàn)附件1組合包裝的固定劑量復(fù)方制劑指導(dǎo)原則附件2判斷科學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否可以 被接受的原則140附件3藥品研發(fā)（或處方前研究）附件4優(yōu)效性、等效性和非劣效性臨床試驗(yàn)1398991001001101131131165138139142144縮寫(xiě)AIHWAustralianInstituteofHealthandWelfare（澳大利亞衛(wèi)生與福利研究所）APIActivepharmac

2、euticalingredient（活性藥物成分）BCSBiopharmaceuticsClassificationScheme（生物藥學(xué)分類系統(tǒng)）BCS#1Biopharmaceuticsclassnumber1（themostfavourable）（生物藥學(xué)分類系統(tǒng)第一類）（受歡迎最有利的一類）CHMPCommitteeforMedicinalProductsforHumanUse;seealsoCPMP（人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)）（參見(jiàn)CPMP）CPMPCommitteeforMedicinalProductsforHumanUse（CHMP）,formerlytheCommitteeforP

3、roprietaryMedicinalProducts（人用醫(yī)療產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）,前身為專利藥品委員會(huì)）CPPCertificateofpharmaceuticalproduct（藥品證書(shū)）EMEAEuropeanMedicinesAgency,formerlytheEuropeanMedicinesEvaluationAgency（歐洲藥品局,前身為歐洲藥品評(píng)審局）EUEuropeanUnion（歐盟）FDAFoodandDrugAdministrationoftheUSA（美國(guó)食品藥品管理局）FDCFixed-dosecombination（固定劑量復(fù)方治療）（見(jiàn)詞匯表）FDC-FP

4、PFixed-dosecombinationfinishedpharmaceuticalproduct（固定劑量復(fù)方藥品）（見(jiàn)詞匯表） TOC o 1-5 h z GCPGoodclinicalpractice（藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范）GLPGoodlaboratorypractice（藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）GMPGoodmanufacturingpractice（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）GTDPGoodtradeanddistributionpractice（藥品貿(mào)易和分銷管理規(guī)范）GSPGoodstoragepractice（藥品貯存管理規(guī)范）ICHInternationalConfer

5、enceonHarmonisation（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）IUTLDInternationalUnionofTuberculosisandLungDisease（國(guó)際抗結(jié)核病和肺病聯(lián)盟）MICMinimuminhibitoryconcentration（最低抑菌濃度）PPPer-protocol（aformofclinicaltrialdesignandanalysis）符合方案集符合方案集（臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析的一種形式）SPCSummaryofproductcharacteristics（產(chǎn)品特點(diǎn)總結(jié)藥品說(shuō)明書(shū)）（見(jiàn)詞匯表）TGATherapeuticGoodAdminist

6、ration（澳大利亞藥品管理局）WHOWorldHealthOrganization（世界衛(wèi)生組織）緒論隨著固定劑量復(fù)方治療（fixed-dosecombinations,FDC的發(fā)展，它們?cè)诒Ｗo(hù)公眾健康方面發(fā)揮了日益重要的作用。在很多疾病的治療過(guò)程當(dāng)中都需要應(yīng)用FDCs,在控制當(dāng)今世界最有威脅力的感染性疾?。ㄈ嗣庖呷毕莶《靖腥?獲得性免疫缺陷綜合征、瘧疾和結(jié)核）的過(guò)程中，F(xiàn)DCs的作用尤為突出。如果對(duì)于特定的病人群體，劑量比例固定的活性成分的聯(lián)合使用是安全、有效的，而且每個(gè)活性成分對(duì)整體治療效果都是有貢獻(xiàn)的，在這種情況下使用FDCs是很有優(yōu)勢(shì)的。另外，使用FDCs還可能有增加有效性和/或降

7、低不良反應(yīng)發(fā)生率等臨床益處，但是上述觀點(diǎn)都需要臨床數(shù)據(jù)的支持。另外，在資源有限的情況下，使用一個(gè)固定劑量復(fù)方制劑（FDC-FPP）可能比同時(shí)使用幾種藥品的費(fèi)用少，并且簡(jiǎn)化了藥品的流通環(huán)節(jié)。FDCs另外可能的優(yōu)勢(shì)就是提高病人的依從性和減少在使用抗菌藥物時(shí)的耐藥性，盡管要證明FDCs的耐藥性的這些優(yōu)勢(shì)是困難的。即使有以上潛在的優(yōu)勢(shì)，也必須證明FDCs對(duì)適應(yīng)證生的安全性和有效性，不能想當(dāng)然地認(rèn)為效益大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于任何一個(gè)新藥來(lái)說(shuō)，都應(yīng)該界定藥物的風(fēng)險(xiǎn)和效益并對(duì)其進(jìn)行比較。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)發(fā)布了一系列關(guān)于制劑（Finishedpharmaceuticalproducts,FPP9上市許可的指導(dǎo)原則（見(jiàn)

8、表1）。目前還沒(méi)有專門(mén)針對(duì)FDCs的國(guó)際指導(dǎo)原則。一些國(guó)家的藥品管理機(jī)構(gòu)已經(jīng)制定了本國(guó)的指導(dǎo)原則，其中有些指導(dǎo)原則是專門(mén)針對(duì)特定類別的藥物（見(jiàn)表2）o本指導(dǎo)原則的目的是為尚未建立指導(dǎo)原則的國(guó)家提供建議，同時(shí)也為制藥企業(yè)研發(fā)新產(chǎn)品和研究藥品注冊(cè)要求時(shí)提供指導(dǎo)。在本指導(dǎo)原則的起草過(guò)程中，我們參考了當(dāng)前國(guó)際上的相關(guān)出版物和規(guī)定，有時(shí)直接引用了一些內(nèi)容。下面各節(jié)內(nèi)容各種分類與2004年4月在博茨瓦納會(huì)議由有關(guān)各方通過(guò)的固定劑量復(fù)方制劑的科學(xué)和技術(shù)原則基本相同。.適用范圍本指導(dǎo)原則只適用于那些在大部分國(guó)家或地區(qū)屬于處方藥的藥品。雖然非處方藥注冊(cè)也需要遵守類似的原則，但是處方藥和非處方藥的風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估以

9、及所需的相應(yīng)資料可能不同。本指導(dǎo)原則中的規(guī)定也適用于由含有多種活性成分的化巖化合物復(fù)方和復(fù)合物。組合包裝藥品（co-packagedmedicines的注冊(cè)不是本指導(dǎo)原則的主要目的。雖然不同對(duì)土組合包裝藥品的質(zhì)量問(wèn)題要求是不同的（見(jiàn)附件1）,但是在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)一效益方面采取的很多措施是相同的。.總體考慮本指導(dǎo)原則不是唯一的。很多一般指導(dǎo)原則也適用于FDCs。表1列出了一些相關(guān)的WHO文件（出版物）。其他一些專門(mén)涉及FDCs的國(guó)際指導(dǎo)原則和其相關(guān)內(nèi)容的簡(jiǎn)短注釋列于表2中。其中一些指導(dǎo)原則與抗高血壓等治療組相關(guān)；另一些則與生物利用度等專門(mén)題目相關(guān)。表3列出了在起草本文件時(shí)參考過(guò)的其他指導(dǎo)原則。在起草本

10、文件時(shí)，還沒(méi)有適用的WHO指導(dǎo)原則，因此參考了人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)討會(huì)議（ICH）的一些相關(guān)指導(dǎo)原則（見(jiàn)表4和表5）o對(duì)于在下文或表格中引用的任何指導(dǎo)原則，一般應(yīng)使用其最新的文件版本。如果申請(qǐng)者參考了這里沒(méi)有引用的指導(dǎo)原則，只要申請(qǐng)者能證明這個(gè)指導(dǎo)原則的合理性，根據(jù)具體情況，采用該指導(dǎo)原則也是可以接受的。附件2、3和4中列出了一些不僅僅局限于FDCs的指導(dǎo)原則，但是本文件十分重要的部分，關(guān)于這些問(wèn)題WHO沒(méi)有現(xiàn)成合適的指導(dǎo)原則。表15中可能沒(méi)有列出所有的相關(guān)指導(dǎo)原則。重要的是應(yīng)避免被不必要的規(guī)定延誤獲得有效的、新FDCs。本指導(dǎo)原則并不是證明新FDCs優(yōu)缺點(diǎn)的唯一方法。在有些情況下，其他

11、的方法也適用，例如以下情況：表1WHO有關(guān)藥品上市許可的指導(dǎo)原則Marketingauthorizationofpharmaceuticalproductswithspecialreferencetomultisource(generic)products:amanualforadrugregulatoryauthority.Ageneraltextwithrelevantannexes(seebelow).Alsoknownas“theBluebook.a1999Nationaldrugregulatorylegislation:guidingprinciplesforsmalldrugre

12、gulatoryauthorities.Bluebook,Annex1.1999WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-fourthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.863),Annex10:GuidelinesforImplementationoftheWHOCertificationSchemeonthequalityofpharmaceuticalproductsmovingininternationalcommerce1996andGuideline

13、sforimplementationoftheWHOCertificationSchemeonthequalityofpharmaceuticalproductsmovingininternationalcommerce.Bluebook,Annex2.1999WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-fourthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.863),Annex9:Multisource(generic)pharmaceuticalproducts:gu

14、idelinesonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability1996andMultisource(generic)pharmaceuticalproducts:guidelinesonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability.Bluebook,Annex3.a1999Modelguidelinesonconflictofinterestandmodelproformaforasignedstatementonconflictofinterest.Bluebook,

15、Annex4.1999Modelcontractbetweenaregulatoryauthorityandanexternalevaluatorofchemistry,pharmaceuticalandbioavailabilitydata.Bluebook,Annex5.1999Modelapplicationformfornewmarketingauthorizations,periodicreviewsandvariations,withnotestotheapplicant.Bluebook,Annex6.1999Detailedadviceonevaluationofdatabyt

16、hedrugregulatoryauthority.Bluebook,Annex7.1999Ethicalcriteriaformedicinaldrugpromotion.Bluebook,Annex8.1999Modelmarketingauthorizationletter.BlueBook,Annex9.1999Modellistofvariations(changes)topharmaceuticalaspectsofregisteredproductswhichmaybemadewithoutpriorapproval.Bluebook,Annex10.1999WHOExpertC

17、ommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-fourthreport.(WHOTechnicalReportSeries,No.863),Annex5:Guidelinesforstabilitytestingofpharmaceuticalproductscontainingwellestablisheddrugsubstancesinconventionaldosageforms.1996andWHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparati

18、ons.Thirty-seventhreport(WHOTechnicalReportSeries,No.908),2003andGuidelinesforstabilitytestingofpharmaceuticalproductscontainingwellestablisheddrugsubstancesinconventionaldosageforms.Bluebook,Annex11a.1999(and2001rev)WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-seventhrepor

19、t(WHOTechnicalReportSeries,No.908),Annex4:Goodmanufacturingpracticesforpharmaceuticalproductsandinspection:mainprinciples2003andWHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-ninthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.929,Annex2)2005andQualityassuranceofpharmaceuticals.Acompendi

20、umofguidelinesandrelatedmaterials,Volume2,updatededition.2004WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-eighthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.917),Annex2:Goodtradeanddistributionpracticesforpharmaceuticalstartingmaterials.2004WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharma

21、ceuticalPreparations.Thirty-eighthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.917),Annex3:WHOpharmaceuticalstartingmaterialscertificationscheme(SMACS):Guidelinesonimplementation.2004WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-seventhreport(WHOTechnicalReportSeries,No.908),Annex9:Gu

22、idetogoodstoragepracticesforpharmaceuticals2003Theimportanceofpharmacovigilance:safetymonitoringofmedicinalproductsa2002WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-sixthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.902),Annex11:Guidanceontheselectionofcomparatorpharmaceuticalproducts

23、forequivalenceassessmentofinterchangeablemultisource(generic)products(underrevision).2002WHOExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations.Thirty-sixthreport(WHOTechnicalReportSeries,No.902),Annex3:Goodpracticesfornationalpharmaceuticalcontrollaboratories.2002Handbook:goodlaboratorypra

24、ctice:qualitypracticesforregulatednon-clinicalresearchanddevelopment(WHOdocumentTDR/PRD/GLP/01.2,WHO-TDR)incollaborationwiththeUnitedNationsandWorldBank.2001Establishingthebioequivalenceofrifampicininfixed-doseformulationscontainingisoniazidwithorwithoutpyrazinamideand/orethambutolcomparedtothesingl

25、edrugreferencepreparationsadministeredinloosecombination:modelprotocol.1999Qualityassurance:protocolforassessingtherifampicinbioavailabilityofcombinedformulationsinhealthyvolunteers:WHO/IUTLDjointstatement.InternationalJournalofTuberculosisandLungDisease,3,S284-S285.1999Guidelinesforgoodclinicalprac

26、tice(GCP)fortrialsonpharmaceuticalproducts.In:Theuseofessentialdrugs.WHOTechnicalReportSeries,No.850.1995a正在進(jìn)行更新中的出版物注釋表2與固定劑量復(fù)方制劑直接相關(guān)的國(guó)際指導(dǎo)原則標(biāo)題，出版者和日期Fixeddosecombinationandco-packageddrugproductsfortreatmentofHIV.Washington,DC,FoodandDrugAdministration,May2004,DRAFTScientificandtechnicalprinciplesf

27、orfixeddosecombinationdrugproducts.Botswana,22April2004,DRAFTPart7.Reportonbioavailabilityoforaldosageformulationsofdrugsusedforsystemiceffects.ReportC.Reportonbioavailabilityoforaldosageformulations,notinmodifiedreleaseform,ofdrugsusedforsystemiceffects,havingcomplicatedorvariablepharmacokinetics.C

28、anada,HealthProtectionBranch,December1992.Fixed-combinationprescriptiondrugsforhumansFDA,200321CFR300.50Estrogenestrogen/progestindrugproductstotreatvasomotorsymptomsandvulvarvaginalatrophysymptomsrecommendationsforclinicalevaluation.FDA,Jan2003DRAFTConjugatedestrogens,USP-LC-MSmethodforbothqualitat

29、ivechemicalcharaterizationanddocumentationofqualitativepharmaceuticalequivalence.FDAJune2000DRAFTFixed-combinationmedicinalproducts.CPMPApr1996-CPMP/EWP/240/95,W/5773/94(formerlyknownasTestingandlicensingcriteriaforfixedcombinationmedicinalproducts)Part7.FixedcombinationsinNoteforguidanceonclinicali

30、nvestigationofmedicinalproductsinthetreatmentofhypertension.CPMPNov1997-CPMP/EWP/238/96Rev1IV.3.Theratioand/orfixedcontentofonecomponentofacombinationdrugproduct.In:Pointstoconsideronpharmacokineticsandpharmacodynamicsinthedevelopmentofantibacterialmedicinalproducts.CPMPJul2000-CPMP/EWP/2655/9921頁(yè)21

31、頁(yè)約400字。討論了復(fù)方藥品生物等效性研究中的相關(guān)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析和判斷標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。200侔六月向企業(yè)屆發(fā)布通知，對(duì)判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了確定認(rèn)。約250字。主要從安全性和有效性角度討論了可以在將活性成分組合制成固定劑量復(fù)方制劑中加入活性成分的條件。共10頁(yè)。本指導(dǎo)原則不只局限于生物來(lái)源的雌激素。獲得批準(zhǔn)的兩個(gè)條件：?如21CFR300.50所述，每種成分都有利于提高安全性和有效性。?固定劑量復(fù)方制劑中含有每個(gè)活性成分對(duì)其所標(biāo)示的適應(yīng)癥單獨(dú)使用時(shí)的的最低的有效劑量。共7頁(yè)。該指導(dǎo)原則僅針對(duì)生物來(lái)源的結(jié)合雌激素，通常源自含有多種雌激素的懷孕母馬的尿液。仿制這類產(chǎn)品的等效品曾經(jīng)很難。此指導(dǎo)原則詳細(xì)規(guī)定了如何

32、證明這類產(chǎn)品的化學(xué)等效品也。共4頁(yè)：?每種組合都需進(jìn)行驗(yàn)證要求證明特定組合的依據(jù)合理性；?舉例說(shuō)明可以接受固定劑量復(fù)方制劑治療的條件（安全性和有效性）；?給出確定適應(yīng)癥的原則;?需要考慮可能的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面的相互作用；?需要安全性和有效性證據(jù)（在一定條件下，允許使用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)作為支持性資料）；?關(guān)于用藥劑量選擇的安全性和有效性方面提供證據(jù)?！按酥笇?dǎo)原則也適用于在體內(nèi)降解為兩種已知的活性成分的新化學(xué)物質(zhì)?！薄爸委熤笖?shù)非常窄或劑量范圍窄的藥物不適于用于固定劑量復(fù)方制劑?！惫?頁(yè)：?從安全性和有效性的角度.給出描述了了亙采用固定劑量復(fù)方制劑治療高血壓的條件；和式?提供了固定劑量復(fù)方制劑作為

33、治療高血壓的一線或二線用藥的建議。共7頁(yè)。此指導(dǎo)原則討論了血漿藥物濃度/時(shí)間曲線和臨床治療效果的關(guān)系。該文件的IV.3部分討論了固定5.1.5Fixedcombinationproducts.InNoteforguidanceontheinvestigationofbioavailabilitybioequivalenceCPMPJuly2001-CPMP/EWP/QWP/1401/98Part6.FixedcombinationproductsinICHprinciplesdocumentforclinicalevaluationofnewantihypertensivedrugs.ICH/

34、CPMP/541/00,DRAFTAlsoissuedbyCPMPasCPMP/ICH/541/00,DRAFT5.2.1Fixed-combinationproductsinAustralianGuidelinesfortheRegistrationofDrugs,Volume1.Australia,TGA,July1994.劑量復(fù)方制劑中藥物劑量比例的選擇問(wèn)題（約100字）。約50字。指出FDCs應(yīng)與同時(shí)服用多個(gè)單個(gè)活性組分制劑（新組合）或已有的藥物聯(lián)合用藥復(fù)方制劑的每個(gè)活性成分的生物利用度和生物等效性進(jìn)行總體評(píng)價(jià)，設(shè)計(jì)的試驗(yàn)應(yīng)能檢出任何藥代動(dòng)力學(xué)方面的藥物間相互作用。約250字。闡述抗高

35、血壓固定劑量復(fù)方制劑安全性和有效性試驗(yàn)的兩種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即：?因素分析試驗(yàn)；和?將對(duì)單一給藥反應(yīng)不好的病人作為研究對(duì)象。約250字。討論如何從藥代動(dòng)力學(xué)或治療效果方面判斷固定劑量復(fù)方制劑中的組合是否合適。科學(xué)的進(jìn)步使得其他的方法也可以達(dá)到相同的目的。證明適用FDCs的條件。設(shè)計(jì)可以接受的新方法。進(jìn)行了充分的替代研究，雖然與指導(dǎo)原則要求的不是完全相同，但是卻滿足了質(zhì)量、安全和有效等方面的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)上述指導(dǎo)原則（或本文中的其他參考指導(dǎo)原則）規(guī)定需要證據(jù)，申請(qǐng)者可以：提供所要求的證據(jù)，或者提供可以說(shuō)明同一問(wèn)題的其他形式的證明。如使用其他方法，申請(qǐng)者應(yīng)提供解釋和對(duì)選用方法的依據(jù)。2.3并不總是需要提供新的

36、（原始）數(shù)據(jù)。申請(qǐng)者也可以因弓L用具有相當(dāng)學(xué)術(shù)水準(zhǔn)的科學(xué)文獻(xiàn)中作為依據(jù)（附件2列出了判斷科學(xué)文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)是否可以被接受的原則）。表3起草WHO指導(dǎo)原則時(shí)參考的其他指導(dǎo)原則ConsortE-checklist.Availableat: HYPERLINK http:/www.C www.C(2004)TheCochraneCollaboration.Availableat: HYPERLINK /index0.htm /index0.htm(2004)Literature-basedsubmissions:pointstoconsider.Availableat:http:/ HYPERLINK

37、 .au/docs/html/litbsubs.htm .au/docs/html/litbsubs.htm(TGA,Australia,2003)BioanalyticalmethodvalidationAvailableat: HYPERLINK /cder/guidance/index.htm /cder/guidance/index.htm(FDA,2001)Waiverofinvivobioavailabilityandbioequivalencestudiesforimmediate-releasesolidoraldosageformsbasedonabiopharmaceuti

38、csclassificationsystem.Washington,DC,USFoodandDrugAdministration.Availableat: HYPERLINK /cder/guidance/index.htm /cder/guidance/index.htm(FDA,2000)Specifications:testproceduresandacceptancecriteriafornewdrugsubstancesandnewdrugproducts:Chemicalsubstances.Availableat:http:wwwichorg/UrlGrpServerjser?_

39、ID=276&_TEMPIATE=254(ICH,1999)Pointstoconsideronswitchingbetweensuperiorityandnon-inferiority.CPMP/EWP/482/99(CPMP,1999)Pointstoconsideronthechoiceofnon-inferioritymargins.EMEA,CPMP/EWP/2158/99,DRAFT(CPMP,1999)Statisticalprinciplesforclinicaltrials.EMEA,CPMP/ICH/363/99,DRAFT(CPMP,1998)Developmentpha

40、rmaceuticsandprocessvalidation,Eudralex3AQ1a, HYPERLINK / /(CPMP,1988)Impuritiesinnewdrugproducts(revised).Q3B(R)(ICH,2003)上市許可的申請(qǐng)可以有以下幾種組成情況：全部數(shù)據(jù)均為的原始數(shù)據(jù)。一所有數(shù)據(jù)均來(lái)自文獻(xiàn)的所有數(shù)據(jù)。既有原始的數(shù)據(jù)，又有從文獻(xiàn)中獲得的數(shù)據(jù)（混合型）。對(duì)于固定劑量復(fù)方制劑，提供混合型資料是最常見(jiàn)的方式?？茖W(xué)文獻(xiàn)很難提供足夠的經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的有關(guān)質(zhì)量方面的信息，所以僅僅從其塞文獻(xiàn)上中通常不能獲得完整的質(zhì)量數(shù)據(jù)。特別是文獻(xiàn)極少會(huì)提供細(xì)述詳細(xì)完整的處方和生產(chǎn)后I。所

41、一以質(zhì)量數(shù)據(jù)通常是全部的原始數(shù)據(jù)或混合型數(shù)據(jù)。表4可作為指南來(lái)源的人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議臨床前實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則可以從ICH官方網(wǎng)站下載相關(guān)文件。致癌性試驗(yàn)S1A藥物致癌性試驗(yàn)必要性的指導(dǎo)原則S1B藥物致癌性試驗(yàn)S1C藥物致癌性試驗(yàn)的劑量選擇S1C（R）S1C附件：補(bǔ)充劑量限度和有關(guān)注釋遺傳毒性試驗(yàn)|S2A藥物遺傳毒性試驗(yàn)的特殊性特殊控制試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)指導(dǎo)原則S2B藥物遺傳毒性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)組合毒代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)S3A毒代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則：毒性研究中全身暴露的評(píng)價(jià)S3B藥代動(dòng)力學(xué)：重復(fù)給藥的組織分布研究指導(dǎo)原則毒性試驗(yàn)S4單劑量給藥的毒性研究1991年，ICH第一次會(huì)議決定取消測(cè)定藥物半數(shù)致

42、死量（LD50）。這一建議發(fā)表在ICH第一次會(huì)議會(huì)刊（184頁(yè)）上（ProceedingsoftheFirstInternationalConferenceonHarmonisation.）S4A動(dòng)物慢性毒性試驗(yàn)的周期（嚙齒類和非嚙齒類）生殖毒性S5A藥品的生殖毒性檢測(cè)S5B（M）關(guān)于雄性生育能力毒性的補(bǔ)充（修訂指導(dǎo)原則）藥理學(xué)試驗(yàn)S7A人用藥物安全性的藥理學(xué)試驗(yàn)S7B評(píng)價(jià)人用藥物延遲心室去極性（QT區(qū)間延長(zhǎng)）安全性的藥理學(xué)試驗(yàn)安全性/有效性的聯(lián)合（多學(xué)科的）話題M3（M）遵守ICH臨床前安全性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，為進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)做好準(zhǔn)備當(dāng)上述指導(dǎo)原則要求申請(qǐng)者對(duì)不符合規(guī)定與上述指導(dǎo)原則要求不一致

43、的資料給出解釋和/或依據(jù)時(shí)，應(yīng)在申報(bào)資料中提供適當(dāng)?shù)拇疝q文字，討論復(fù)方制劑的優(yōu)缺點(diǎn)（見(jiàn)下文），并給出給出指明參考交叉引用的申報(bào)資料中引用的相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)來(lái)源。當(dāng)申請(qǐng)者不了解能確定注冊(cè)的具體要求或希望背離指導(dǎo)原則里的某些要求,最好預(yù)先向相關(guān)政策管理部門(mén)咨詢。但是但在咨詢前.立在閱讀所有的相關(guān)指導(dǎo)原則和WHO的多來(lái)源（仿制）藥品上市批準(zhǔn)：藥品管理機(jī)構(gòu)手冊(cè)（1999）或之后更新的版本之前，申請(qǐng)者不應(yīng)提出咨詢要求。表15中的所有指導(dǎo)原則并不都和每一個(gè)具體的查詢相關(guān)；應(yīng)考慮到個(gè)案的特殊性。固定劑量復(fù)方制劑的風(fēng)險(xiǎn)一效益評(píng)估應(yīng)該包括考慮預(yù)期病人群體的任輒所有差異，因此不同國(guó)家的藥品管理機(jī)構(gòu)對(duì)于相同的數(shù)據(jù)資料

44、可能會(huì)給出不同的結(jié)論。表5人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議臨床實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則可在ICH的官方網(wǎng)站下載相關(guān)文件臨床安全性E1人群暴露程度：評(píng)價(jià)無(wú)生命威脅條件下長(zhǎng)期治療藥物的臨床安全性E2A臨床安全性資料的管理：速報(bào)的定義與標(biāo)準(zhǔn)E2B/M2臨床安全性數(shù)據(jù)的管理維護(hù)包括個(gè)體病例安全性報(bào)告的電子傳輸維護(hù)E2C臨床安全性資料的管理：上市藥品的定期安全性更新報(bào)告E2CAE2C附件：上市藥品的定期安全性更新報(bào)告E2D批準(zhǔn)后藥品的安全性數(shù)據(jù)管理：速報(bào)的定義與標(biāo)準(zhǔn)|E2E藥物警戒藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物警戒計(jì)劃臨床研究報(bào)告E3臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容量效關(guān)系研究E4藥物注冊(cè)所需的量效關(guān)系資料種族因素E5影響接受?chē)?guó)外臨

45、床資料的種族因素臨床試驗(yàn)管理規(guī)范|E6臨床試驗(yàn)管理規(guī)范-簡(jiǎn)明統(tǒng)一的指導(dǎo)原則臨床試驗(yàn)E7特殊人群的研究：老年醫(yī)學(xué)E8臨床研究的一般考慮E9臨床研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則E10臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的選擇E11兒科人群中的藥品臨床研究不同治療藥物的臨床評(píng)價(jià)原則E12A抗高血壓新藥的臨床評(píng)價(jià)原則臨床評(píng)價(jià)E14導(dǎo)致QT/QTc間期延長(zhǎng)和有導(dǎo)致心律失?？赡艿姆强剐穆墒СＫ幬锏呐R床評(píng)價(jià)3.定義下面給出的所有定義僅適用于本指導(dǎo)原則中涉及的術(shù)語(yǔ)。它們?cè)谄渌奈谋局锌赡芫哂胁煌暮x?；钚运幬锍煞郑ˋPI）用于生產(chǎn)藥物制劑的任何物質(zhì)或混合物。當(dāng)使用的API變成了為下面定義的活性物質(zhì)（Activemoiety分子或基團(tuán)）時(shí)，

46、英文通常簡(jiǎn)稱為Acitive。API可以是活性物質(zhì)的鹽，水合物或其他形式，也可以是活性物質(zhì)本身?；钚晕镔|(zhì)在疾病的診斷、治愈、緩解、治療和預(yù)防發(fā)揮藥理活性或其他直接作用，或者影響機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能?；钚晕镔|(zhì)（Activemoiety）活性物質(zhì)是指在治療性產(chǎn)品最終配方中具有治療活性的物質(zhì)。例如，如果API是鹽酸普奈洛爾，那么活性物質(zhì)就是普奈洛爾。申報(bào)者遞交新藥上市許可申請(qǐng)或申請(qǐng)更新或變更已有上市許可證的人或公司。藥品質(zhì)量證書(shū)（CPPWHO關(guān)于實(shí)施國(guó)際貿(mào)易中藥品質(zhì)量認(rèn)證方案的指導(dǎo)原則（日內(nèi)瓦，世界衛(wèi)生組織，1998）中由所述的符合WHO頒發(fā)格式的證書(shū)。對(duì)照藥品（Comparator）與固定劑量復(fù)方制劑

47、進(jìn)行比較的一種制劑。這種比較可以通過(guò)是報(bào)生物等效性研究或監(jiān)床安全性和/或有效性的臨床研究來(lái)進(jìn)行。一個(gè)研究可以有多個(gè)對(duì)照藥品，如幾種單組分制劑。對(duì)照藥品也可以是安慰劑。組合包裝藥物（板式藥）將兩個(gè)或更多獨(dú)立的藥品的最終制劑組成一個(gè)藥品包裝包裝在一起，以組合包裝的形式向病人提供的藥品。藥品任何有益于改善和探測(cè)生理狀態(tài)的人或獸用原料藥物質(zhì)或制劑。基于用戶利益,用于調(diào)節(jié)或檢查人或動(dòng)物的生理狀態(tài)物質(zhì)和產(chǎn)品。成品藥物制劑成品（FPP）是指已經(jīng)完成了包括最終包裝和貼簽等所有藥品生產(chǎn)工序的藥物制劑他，一個(gè)成品直物制劑可以含有多個(gè)活性物質(zhì)。一固定劑量復(fù)方復(fù)合治療（FDC）將兩種或ii!幣性物質(zhì)以固定劑量比例的組

48、合，制成的復(fù)方制劑組食。在使用時(shí)，一般可以將本術(shù)語(yǔ)理解為不考慮處方或品牌的特定活性物質(zhì)的組合。服用藥物時(shí)，此術(shù)語(yǔ)一般指活性物質(zhì)的特定組合而不考慮處方或品牌。可以將墾多個(gè)單組份藥品同時(shí)服用,也可或以是廠個(gè)復(fù)方制劑的形式服用藥品的形式服用。固定劑量復(fù)方制劑（FDCFPP）含有兩種或更多活性物質(zhì)的制劑成品。仿制藥品（Genericproducts）在不同的國(guó)家或地區(qū)，仿制藥品有不同的定義。因此，應(yīng)盡可能避免使用這一術(shù)語(yǔ)，建議采用多來(lái)源藥品（見(jiàn)下文定義）替代仿制藥品。多來(lái)源藥品可以采用批準(zhǔn)的非專利名（通用名稱）或商品名（專利名）上市銷售。可以與原研發(fā)產(chǎn)品不同的劑型和/或規(guī)格上市。當(dāng)采用仿制藥品這一術(shù)語(yǔ)

49、時(shí)，通常意味著該藥品與原研發(fā)產(chǎn)品具有可互換性，在原研發(fā)藥廠的專利和專營(yíng)權(quán)到期后，不需要原研發(fā)藥廠的授權(quán)就可以進(jìn)行生產(chǎn)和銷售。不應(yīng)將本術(shù)語(yǔ)與APIs的通用名混淆。微生物學(xué)是研究包括細(xì)菌、病毒、立克次體、霉菌、骯病毒等所有類型微生物的科學(xué)分支，其衍生詞匯（如微生物學(xué)的，microbiological）也有相近的意思。多來(lái)源（仿制）藥品多來(lái)源藥品是指藥劑學(xué)等效的藥品，它們可能療效相同也可能是療效不相同的藥品，如果多來(lái)源藥品的治療效果相同，那么就是可互換的藥品。新化合化學(xué)的（或生物）物質(zhì)在申請(qǐng)國(guó)家從未作為人用藥品獲得上市許可的活性物質(zhì)。藥劑學(xué)等效藥劑學(xué)等效的藥品是指劑型相同、含有等量相同活性物質(zhì)，并且

50、符合相同或相當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，給藥途徑相同的藥品。藥劑學(xué)等效的藥品并不意味著療效相同，由于輔料和/或生產(chǎn)工藝和其他方面的差異，藥劑學(xué)等效的藥品在體內(nèi)的療效可能導(dǎo)致藥品療效的差異。關(guān)鍵臨床試驗(yàn)為特定FDC藥品的風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)價(jià)的決定提供明確證重要依據(jù)的臨床研究。藥品信息由藥品的供應(yīng)商提供的確保處方者和消費(fèi)者安全有效地使用藥品的信息。如果上述信息是柱址供處方者使用的，也稱處方信息。對(duì)照參比標(biāo)準(zhǔn)藥品（ReferenceProduct）是指在臨床實(shí)踐中，準(zhǔn)備用新藥意圖與其互換替代的藥品欲被新的藥品替代的已有藥盤(pán)。對(duì)照參比標(biāo)準(zhǔn)藥品通常是原創(chuàng)藥品，該藥品的療效、安全性和藥品質(zhì)量已經(jīng)確切。如果不能獲得原創(chuàng)藥品，如果

51、已有上市許可并且其療效、安全性和產(chǎn)品質(zhì)量確切并且有良好記錄，可以將市場(chǎng)上的主導(dǎo)產(chǎn)品作為參比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥品,但須證明其已經(jīng)獲準(zhǔn)上市：并目其療效、安全性和產(chǎn)品質(zhì)量確切并且有良好記錄。產(chǎn)品特點(diǎn)簡(jiǎn)介藥品說(shuō)明書(shū)(SPC)產(chǎn)品特,點(diǎn)簡(jiǎn)介SPC是歐盟采用的一個(gè)術(shù)語(yǔ)。歐盟國(guó)家的藥品信息或者數(shù)據(jù)史應(yīng)以批準(zhǔn)的SPC為基礎(chǔ)。優(yōu)良療效確切的藥品(Well-establisheddrugs)應(yīng)符合如下條件：一在實(shí)行藥品上市后監(jiān)督的國(guó)家已經(jīng)上市至少5年的藥品。一已經(jīng)有足夠大量的臨床病例應(yīng)用使用并廣泛應(yīng)用的藥品，可以認(rèn)定其安全性和療效是非常明確的。一在上述上市的國(guó)家中，藥品的給藥途徑、規(guī)格相同，或者有相近的適應(yīng)證而且適應(yīng)癥相

52、同或相近。.注冊(cè)分類FDC-FPP注冊(cè)申請(qǐng)可以分為如下四類：此原則將對(duì)每種類別的要求進(jìn)行闡述。注冊(cè)分類1含有與已有FDC-FPP產(chǎn)品相同劑量的相同活性物質(zhì)的新FDC-FPP產(chǎn)品；即旦已有FDC-FPP產(chǎn)品的仿制產(chǎn)品；這類藥品屬于多來(lái)源藥品。已有產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和療效已經(jīng)明確。注冊(cè)分類2含有與已有單組分藥品組合具有相同的活性成分和劑量相同劑量的相同活性物質(zhì)的新FDC-FPP產(chǎn)品；并且治療劑量相同。另外，該類FDC-FPP已有單組份藥品組合產(chǎn)品也可以是單個(gè)藥物組分藥品與已有FDC的組合，比如，一個(gè)單組分制劑與含有兩個(gè)活性物質(zhì)的FDC-FPP產(chǎn)品的組合。所有上述情況，已有處方組合應(yīng)有非常確切的安全

53、性和有效性評(píng)價(jià)，用于獲得臨床證據(jù)的藥品應(yīng)有良好的質(zhì)量。注冊(cè)分類3?所含單個(gè)活性物質(zhì)的安全性和有效性已經(jīng)得到確認(rèn)，但作為復(fù)方制劑從未聯(lián)合用于治療該適應(yīng)癥的新FDC-FPP產(chǎn)品。?復(fù)方的安全性和有效性已經(jīng)得到確認(rèn)，但是采用不同治療劑量的新FDC-FPP產(chǎn)品。注冊(cè)分類4含有1個(gè)或多個(gè)新化合物的新FDC-FPP產(chǎn)品。.衡量固定劑量復(fù)合劑型(Fixed-dosecombination,FDC)的優(yōu)缺點(diǎn)判斷將多個(gè)活性物質(zhì)制成復(fù)合劑型是否合理，需要考慮該制劑的療效從醫(yī)學(xué)、藥品質(zhì)量和生物利用度各等方面進(jìn)行考慮。關(guān)于藥品質(zhì)量問(wèn)題，固定劑量復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以與單組分制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致，難以想象出現(xiàn)單組分制劑的

54、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不適用于復(fù)方制劑的情況。關(guān)于醫(yī)學(xué)方面的問(wèn)題較復(fù)雜，有時(shí)候甚至互相矛盾。比如提高療效的同時(shí)伴隨著毒性的增加。所以，對(duì)于注冊(cè)分類3和4中的固定劑量復(fù)方制劑(FDC-FPP),在確定是否批準(zhǔn)其上市時(shí)，要從醫(yī)學(xué)的角度衡量其療效的優(yōu)缺點(diǎn)后作出決定。在對(duì)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析時(shí)要同時(shí)考慮藥品質(zhì)量和療效。比如由于處方不合理，在制成復(fù)方制劑后與原來(lái)的單組分制劑相比，生物利用度降低或者出現(xiàn)波動(dòng)的情況是不能被接受的。但是由于兩種單組分之間發(fā)生了相互作用而導(dǎo)致復(fù)方制劑生物利用度的提高，就是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，在衡量?jī)?yōu)缺點(diǎn)時(shí)應(yīng)予考慮。衡量一個(gè)新的固定劑量復(fù)方制劑的優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)該按照本指導(dǎo)原則成為提交材料中

55、的主要部分。屬于注冊(cè)分類2、3和4的新固定劑量復(fù)方制劑的上市許可申請(qǐng)材料中應(yīng)該包括權(quán)衡新復(fù)方制劑的優(yōu)缺點(diǎn)的部分。應(yīng)列出所有可能的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)并進(jìn)行討論。根據(jù)獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，按照科學(xué)和醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)行討論。對(duì)于欠發(fā)達(dá)的國(guó)家，尤其是那些在運(yùn)輸和運(yùn)銷物流方面有困難的國(guó)家，需要考慮以下的問(wèn)題：比較復(fù)方制劑和單組分制劑的價(jià)格。是否由于新的復(fù)方制劑簡(jiǎn)化了流通程序，從而提高了藥品供應(yīng)的可靠性的證據(jù)。相對(duì)于將單組分藥品簡(jiǎn)單組合包裝在一個(gè)包裝的形式，固定劑量復(fù)方制劑更容易獲得，這也許是患者依從性提高的一個(gè)原因。然而，如果僅僅有價(jià)格和采購(gòu)方面的優(yōu)勢(shì)，而沒(méi)有確切的試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及根據(jù)科學(xué)和醫(yī)學(xué)的原則證明固定劑量復(fù)方制劑的安

56、全性和有效性合理性，該制劑是不能沒(méi)有充分的理由獲得批準(zhǔn)的。從科學(xué)和醫(yī)學(xué)的角度來(lái)說(shuō)，固定劑量復(fù)方制劑如果具有以下幾個(gè)特點(diǎn)，該制劑就會(huì)更有用：將活性成分制成復(fù)方制劑具有醫(yī)學(xué)科學(xué)依據(jù)上的合理性。具備適合于復(fù)方制劑治療的明確的病人群體。病人群體越大，這一點(diǎn)就越重要。對(duì)于通常不會(huì)同時(shí)出現(xiàn)的癥狀，將那些用于治療各癥狀的單個(gè)藥物活性成分制成復(fù)方制劑是不合適的。在給藥劑量相同的情況下，復(fù)方制劑的療效比任何一個(gè)組分單獨(dú)給藥的療效都好。復(fù)方制劑比任何一個(gè)組分單獨(dú)給藥治療時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率都要低。比如：因?yàn)槠渲心硞€(gè)組分的劑量有所降低或者某個(gè)組分的保護(hù)作用，尤其是當(dāng)該不良反應(yīng)十分嚴(yán)重時(shí)。對(duì)于抗微生物藥物，復(fù)方制劑可以

57、降低耐藥性的發(fā)生率。一個(gè)藥物作為另外一個(gè)藥物的增強(qiáng)劑（booster）（比如有些抗病毒藥物）。各組分之間具有一致的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)特性。見(jiàn)6.6.2部分“藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)”項(xiàng)下的規(guī)定。治療過(guò)程得到了簡(jiǎn)化，尤其是現(xiàn)有的治療復(fù)雜或者繁瑣時(shí)。（比如需要服用多片藥）。某個(gè)成分的使用可以將其他成分的濫用降到最低（比如：地芬諾酯和阿托品的復(fù)方制劑，丁丙諾啡和納洛酮的復(fù)方制劑）。藥物活性成分之間在化學(xué)和物理化學(xué)特性方面具有相容性。或者采用了特殊的制劑技術(shù)，用來(lái)解決出現(xiàn)的任何不相容問(wèn)題。如果FDCs產(chǎn)品和各單組分制劑的給藥劑量相同，那么前者相對(duì)于后者的潛在優(yōu)點(diǎn)可能包括以下幾點(diǎn)：為醫(yī)生和病人提供

58、了便利。病人的依從性更好（但是這方面的證據(jù)大部分沒(méi)有科學(xué)依據(jù)）（參考文獻(xiàn)1和HanynesRB的個(gè)人通信，2003年）。藥品采購(gòu)和分配過(guò)程的簡(jiǎn)化。降低了成本。以上這些因素很重要。但是可以不需要證據(jù)來(lái)支持這些因素；當(dāng)有特定的證據(jù)能夠來(lái)支持一個(gè)特殊的情況時(shí)，以上因素也許就會(huì)顯得更加明顯。從科學(xué)和醫(yī)學(xué)的角度來(lái)看，固定劑量復(fù)方制劑如果具有以下幾個(gè)某個(gè)或某些特點(diǎn),該制劑就很可能沒(méi)作用很少有使用價(jià)值：藥物活性成分通常都是單獨(dú)給藥滿足病人的需要，因此：對(duì)不同的病人來(lái)說(shuō)，每個(gè)成分的劑量和/或不同成分之間的比例是因人而異的。在治療的不同階段，病人很可能3服用不同的劑量（比如初始治療和長(zhǎng)期治療的劑量不同）。當(dāng)一個(gè)

59、或多個(gè)藥物成分的治療指數(shù)窄和/或比較陡的劑量反應(yīng)效應(yīng)曲線時(shí)，以上兩個(gè)特點(diǎn)就會(huì)特別明顯。復(fù)方制劑比任何一個(gè)組分單獨(dú)給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率和不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度都要高，或者復(fù)方制劑在治療時(shí)產(chǎn)生了在單組分治療時(shí)沒(méi)有觀察到的不良反應(yīng)。不同組分之間產(chǎn)生了不利的藥物代謝動(dòng)力學(xué)相互作用，比如：一個(gè)藥物改變了另一個(gè)藥物的代謝、吸收和排泄。但是，在有些情況下希望發(fā)生這種相互作用，請(qǐng)參見(jiàn)6.6.2節(jié)中“藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)”項(xiàng)下的規(guī)定。對(duì)有些特殊的病人群體來(lái)說(shuō)，有必要進(jìn)行劑量調(diào)整，比如對(duì)那些腎功能或者肝功能受損的病人。藥物制劑（片劑或膠囊）的體積太大，病人難以吞咽。.固定劑量復(fù)方制劑上市許可所需要的數(shù)據(jù)概述固定劑量

60、復(fù)方制劑上市許可的審批程序與單組分裝制劑的上市許可相同，并且總結(jié)在WHO的“藍(lán)皮書(shū)”一多來(lái)源藥品（仿制藥品）上市許可：藥品管理機(jī)構(gòu)手冊(cè)（1999年）或者其更新版本中。計(jì)劃在下一版“藍(lán)皮書(shū)”中收載有關(guān)新制劑研發(fā)的信息，這些信息總結(jié)在附錄3中。固定劑量復(fù)方制劑上市許可申請(qǐng)所需的數(shù)據(jù)取決于申請(qǐng)的類別（見(jiàn)4.14.4節(jié)）。表6總結(jié)了申請(qǐng)要求的不同點(diǎn)。然而，需要根據(jù)每個(gè)申請(qǐng)的具體情況，通過(guò)科學(xué)的判斷和符合邏輯的論據(jù)來(lái)考慮具體的申請(qǐng)。對(duì)于列在WHO的基本藥物目錄中的復(fù)方制劑，上市許可所需的數(shù)據(jù)是相同的，也就是說(shuō)：不論復(fù)方制劑或者其組分是否列在WHO的基本藥物目錄中，所需要的數(shù)據(jù)是相同的。提交的材料中應(yīng)該包