肺癌腦轉(zhuǎn)移診治PPT參考幻燈片課件

1、肺癌腦轉(zhuǎn)移診治專家共識解讀（2017版）2017.61 共識背景：肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅12個月。隨著肺癌綜合治療、個體化治療的發(fā)展，肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療已經(jīng)成為臨床關(guān)注的熱點之一；為進一步提高我國肺癌腦轉(zhuǎn)移的診療水平，改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中華抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會，組織全國36家大型醫(yī)院和50位專家對數(shù)據(jù)資料進行整理、分析與挖掘，同時結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，共同制定了該共識；為國內(nèi)首個肺癌腦轉(zhuǎn)移診療共識，結(jié)合手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療等，提出了具體化，可操作的臨床共識。中國肺癌雜志2 0 1 7年1月第2 0卷第1期 C

2、hin J Lung Cancer, Januar y 2017, Vol.20, No.1共識背景2共識組主要專家成員石遠凱 孫燕 于金明 丁翠敏 馬智勇 王子平 王東 王征 王孟昭 王燕 盧鈾 艾斌 馮繼鋒 劉云鵬 劉曉晴 劉基巍 伍鋼 曲寶林 李學(xué)記 李恩孝 李薇 宋勇 陳公琰 陳正堂 陳駿 余萍 吳寧 吳密璐 肖文華 肖建平 張力 張陽 張沂平 張樹才 宋霞 羅榮城 周彩存 周宗玫 趙瓊 胡成平 胡毅 聶立功 郭其森 常建華 黃誠 韓寶惠 韓曉紅 黎功 黃昱 史幼梧中國肺癌雜志2 0 1 7年1月第2 0卷第1期 Chin J Lung Cancer, Januar y 2017, V

3、ol.20, No.1共識發(fā)布3肺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅1個月-2個月2小腦腦干大腦腦膜腦部是肺癌遠處轉(zhuǎn)移的最常見部位之一1Eichler AF, Loeff ler JS. Oncologist, 2007, 12(7): 884-898.石遠凱等，中國肺癌雜志2017年1月底20卷第1期腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移腦膜轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移性腫瘤4腦轉(zhuǎn)移性腫瘤流行病學(xué)SCLC 腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率【3】NSCLC 腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險【2】 首次就診：10% 診療過程中：40-50% 存活2年以上的患者：60-80% 腺癌：11% 鱗癌：6% 大細胞癌：12%腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移BM： 常見大腦半球、小腦、腦干1肺癌腦轉(zhuǎn)移腦膜轉(zhuǎn)移

4、LM：少見 但預(yù)后更差1、Eichler AF, Loeff ler JS. Multidisciplinar y management of brain metastases. Oncologist, 2007, 12(7): 884-898.2、Goncalves PH, Peterson SL, Vigneau FD, et al. Risk of brain metastases in patients with nonmetastatic lung cancer: analysis of the Metropolitan Detroit Surveillance, Epidemiol

5、ogy, and End Results (SEER) data.Cancer, 2016, 122(12): 1921-19273、Murray N, Sheehan F. Limited stage small cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol, 2001, 2(1): 63-70.5腦膜轉(zhuǎn)移（LM）顱內(nèi)壓增高腦實質(zhì)受累及腦膜刺激丘腦轉(zhuǎn)移瘤：丘腦綜合征局灶性癥狀和體征主癥：頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫大腦半球功能區(qū)附近轉(zhuǎn)移瘤：精神癥狀、癲癇發(fā)作、感覺障礙、運動障礙、失語癥視野損害腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移（BM）腦轉(zhuǎn)移性腫瘤腦轉(zhuǎn)移性腫瘤臨床表現(xiàn)小腦轉(zhuǎn)移瘤：

6、小腦半球腫瘤：爆破性語言、眼球震顫、患側(cè)肢體協(xié)調(diào)動作障礙、同側(cè)肌張力減低、腱反射遲鈍、易向患側(cè)傾倒等；小腦蚓部腫瘤：步態(tài)不穩(wěn)、行走困難、站立時向后傾倒腫瘤阻塞第四腦室：腦積水、顱內(nèi)壓增高腦干轉(zhuǎn)移瘤：交叉性癱瘓副癥：復(fù)視、黑朦、視力減退、頭暈、淡漠、意識障礙二便失禁、脈搏徐緩和血壓增高顱神經(jīng)受累顱內(nèi)壓增高及腦積水壓迫腦組織引起進行性腦功能障礙伴有脊膜播散常見受累視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)、聽神經(jīng)等；表現(xiàn)為視力下降、復(fù)視、面部麻木、味覺和聽覺異常、吞咽和發(fā)音困難等頭痛、嘔吐、頸項強直、腦膜刺激征、精神狀態(tài)改變、意識朦朧、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、肢體活動障礙頭痛、嘔吐、視乳頭水腫；智力

7、障礙、步行障礙、尿失禁；脊髓和脊神經(jīng)根刺激表現(xiàn)6共識的主要內(nèi)容一、輔助檢查二、治療（一）治療原則（二）手術(shù)治療（三）反射治療（四）內(nèi)科治療（五）對癥治療三、預(yù)后四、隨訪7頭顱MRI檢查禁忌癥的患者應(yīng)行CT檢查能夠評價腫瘤及正常組織的代謝差異，有助于腫瘤的定性診斷，同時可尋找原發(fā)腫瘤由于正常腦組織對18F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）呈高攝取，故FDG PET-CT對腦轉(zhuǎn)移瘤，尤其是小的腦轉(zhuǎn)移灶不敏感，應(yīng)結(jié)合頭顱MRI或增強CT掃描增加檢出率頭顱計算機斷層掃描CT正電子發(fā)射計算機斷層掃描PET-CT腰椎穿刺及腦脊液檢查首選影像學(xué)檢查方法頭顱MRI平掃典型腦轉(zhuǎn)移瘤可見T1中低、T2中高異常信號，病

8、灶周圍水腫，增強掃描后可見明顯強化增強MRI對微小病灶、水腫和腦膜轉(zhuǎn)移較增強CT敏感頭顱磁共振成像MRI血清腫瘤標(biāo)志物分子病理檢測肺癌腦轉(zhuǎn)移輔助檢查8共識的主要內(nèi)容一、輔助檢查二、治療（一）治療原則（二）手術(shù)治療（三）反射治療（四）內(nèi)科治療（五）對癥治療三、預(yù)后四、隨訪9腦轉(zhuǎn)移數(shù)量3個腦轉(zhuǎn)移數(shù)量 3個手術(shù)切除有癥狀非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移肺癌腦轉(zhuǎn)移治療原則EGFR突變陽性ALK陽性EGFR、ALK突變狀態(tài)未知或陰性無癥狀立體定向放療全腦 + 立體定向放療立體定向放療全腦放療TKI克唑替尼化 療無癥狀小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移先化療，后全腦放療全腦放療謹(jǐn)慎評估后再行全腦放療接受過全腦放療，復(fù)發(fā)有癥狀10活檢術(shù)

9、明確病理、分子或基因類 型，指導(dǎo)下一步治療1、肺癌原發(fā)灶隱匿或雖原發(fā) 灶明確但取材困難；2、肺原發(fā)灶病理明確，但腦 部病變不典型或難于鑒別3、明確是腫瘤壞死抑或復(fù)發(fā)， 評估前期放、化療效果；手術(shù)切除1、腦轉(zhuǎn)移瘤患者是否適合手術(shù)切 除需考慮腫瘤個數(shù)、大小和部 位、組織學(xué)類型、患者 的全 身狀況等；2、以上因素要單獨考量，但手術(shù) 選擇還應(yīng)整合所有因素、綜合 權(quán)衡；3、值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移患者都 是晚期，手術(shù)選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎手術(shù)治療適應(yīng)癥111.腦內(nèi)單發(fā)、部位適合、易于切除，且腫瘤或其水腫 占位效應(yīng)重或?qū)е履X積水的患者適合手術(shù)切除。SCLC不首選手術(shù)，但下列情況除外：轉(zhuǎn)移瘤和/或水腫體積大、顱內(nèi)壓失 代

10、償、腫瘤卒中等瀕臨腦疝、危及生命者危及生命者應(yīng)急診手術(shù)，為 下一步放、化療爭取時間和空間。 2. 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)治療目前尚有爭議，但一般認(rèn) 為： 3個以下轉(zhuǎn)移 灶，且手術(shù)能完全切除，與單發(fā) 腦轉(zhuǎn)移瘤患者一樣也能獲得滿意的效果。 3個以上轉(zhuǎn)移 灶治療應(yīng)首選WBRT或SRT，但如果出現(xiàn)腫瘤卒中、梗阻 性腦積水等危及生命時，也應(yīng)行手術(shù)減壓。 3. 腫瘤大小：大于3 cm者，宜首選手術(shù)； 小于5 mm，尤其位于腦 深部（丘腦、腦干等）宜首選放療或化療； 介于1 cm-3 cm，根據(jù)全身狀況、手術(shù)風(fēng)險等綜合評估來決 定首選手術(shù)還是 其他治療。 4. 腫瘤部位：對位于腦干、丘腦、基底 節(jié)的腦轉(zhuǎn)移瘤原則上

11、不首選手術(shù)。12手術(shù)治療適應(yīng)癥全腦放射治療WBRT1、NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者立體定向放射外科 治療（SRS）失敗后的挽救治療；2、3個病灶的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的初始 治療初始治療，聯(lián)合SRS局部加量；3、NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù) 后的輔助治療；4、對廣泛腦膜轉(zhuǎn)移的肺癌患者綜合應(yīng)用 WBRT與椎管內(nèi)化療，對有脊膜轉(zhuǎn)移的 肺癌患者可行全腦全脊髓放療；5、SCLC腦轉(zhuǎn)移通常的首選治療手段。 廣泛期SCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，無論 是否有癥狀、轉(zhuǎn)移灶多少，均可行 WBRT；6、SCLC患者之前接受過腦預(yù)防照射（PCI） 者，之后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移時，可慎重 再次選擇WBRT;立體定向放射治療SR

12、T1、單發(fā)直徑4cm-5cm以下的轉(zhuǎn)移（SCLC 除外）的初始治療；2、4個轉(zhuǎn)移灶的初程治療；3、WBRT失敗后的挽救治療；4、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的輔助治療；5、既往接受SRS治療的患者療效持續(xù)時間 6個月，且影像學(xué)認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)而不是 壞死，可再次考慮SRS；6、局限的腦膜轉(zhuǎn)移灶WBRT基礎(chǔ)上的局部 加量治療；放射治療適應(yīng)癥132、SCLC腦轉(zhuǎn)移的化療4、分子靶向治療EGFR-TKIs：吉非替尼 厄羅替尼 ?？颂婺?奧希替尼ALK抑制劑：克唑替尼 色瑞替尼 阿雷替尼1、NSCLC腦轉(zhuǎn)移的化療3、鞘內(nèi)注射5、抗血管生成藥物： 貝伐珠單抗內(nèi)科治療 以順鉑、卡鉑為主的鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合三代細胞毒類

13、，給患者帶來生存獲益； 培美曲塞 替莫唑胺 廣泛期SCLC伴有無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者一線治療采用全身化療，之后或腦轉(zhuǎn)移進展時在考慮WBRT肺癌腦轉(zhuǎn)移內(nèi)科治療14 顱內(nèi)(%)顱外(%)整體(%)完全緩解1(2.3)00部分緩解17(39.5)15(34.9)15(34.9)疾病穩(wěn)定18(41.9)19(44.2)16(37.2)疾病進展6(13.9)8(18.6)11(25.6 )入組患者N=42NSCLC伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移既往未接受化療(一線)ECOG PS： 0-2分不能進行手術(shù)或根治性放療既往未接受過全腦放療主要終點：顱內(nèi)ORR次要終點：PFS OS 安全性培美曲塞 500mg/m2+ 順鉑 75

14、 mg/m2q3w*4-6前瞻性單臂多中心II期試驗27位患者在接受培美曲塞治療結(jié)束或進展后接受全腦放療Barlesi F, et al. Ann Oncol.2011 Nov;22(11):2466-70.顱內(nèi)ORR: 41.9%，顱外ORR: 34.9%，整體ORR: 34.9%NSCLC腦轉(zhuǎn)移的化療-培美曲塞GFPC 07-01研究：培美曲塞/順鉑 一線治療 非小細胞肺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移15Barlesi F, et al. Ann Oncol.2011 Nov;22(11):2466-70.結(jié)論: 培美曲塞聯(lián)合順鉑對NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者有效的治療選擇NSCLC腦轉(zhuǎn)移的化療-培美曲塞GFP

15、C 07-01研究：培美曲塞/順鉑 一線治療 非小細胞肺癌無癥狀腦轉(zhuǎn)移16Giorgio CG, Giuffrida D, Pappalardo A, et al. Lung Cancer, 2005, 50(2): 247-254.NSCLC腦轉(zhuǎn)移的化療-替莫唑胺替莫唑胺對于既往接受過WBRT或全身化療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者可以提高DCR、延長生存時間目前相關(guān)報道多為期臨床研究，由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的期研究進一步證實17入組患者：NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移既往接受過全腦放療和針對腦轉(zhuǎn)移灶的化療ECOG PS： 0-2分主要終點：ORR次要終點：PFS OS 安全性替莫唑胺 第一周期內(nèi)連續(xù)5天

16、150mg/mq/d；隨后每個周期（28天）連續(xù)5天使用200mg/mq/d（無3,4級血液學(xué)毒性）前瞻性單臂多中心II期試驗替莫唑胺 治療非小細胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移（經(jīng)治）反應(yīng)無進展期（月）總生存期（月）完全緩解，2 (6.7%)19 (12.1-25.9)24 (12.1-35.9)部分緩解，1 (3.3%)11 (8.4-13.6)14 (10.9-17.1)疾病穩(wěn)定，3 (10.0%)4 (2.9-6.4)8 (6.7-11.9)疾病進展，24 (80.0%)1.5 (0.8-2.7)3 (1.9-4.6)總體3.6 (0.8-25.9)6 (1.9-35.9)C.J. Twelves, R

17、.L. Souhami et al. Br. J. Cancer (1990), 61, 147-150SCLC腦轉(zhuǎn)移的化療-環(huán)磷酰胺，長春新堿聯(lián)合依托泊苷建議對廣泛期SCLC伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療采用全身化療，化療結(jié)束后或腦轉(zhuǎn)移進展時在考慮WBRT18入組患者：SCLC伴腦轉(zhuǎn)移既往未接受過放療或化療主要終點：ORR次要終點：DCR 安全性環(huán)磷酰胺 1g/m2 i.v. day 1；長春新堿 2mg i.v. day 1；依托泊苷 100mg tds p.o. days 1-3每周期21天前瞻性單臂多中心II期試驗環(huán)磷酰胺，長春新堿聯(lián)合依托泊苷 一線治療小細胞肺癌伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移反應(yīng)腦部

18、轉(zhuǎn)移灶胸部病灶總體緩解率(%)10 (53%)15 (79%)10 (53%)1、 Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287分子靶向治療- 吉非替尼吉非替尼單藥治療EGFR基因敏感突變的非腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者ORR為

19、87.9%，中位顱內(nèi)PFS為14.5個月，中位OS21.9個月吉非替尼治療可顯著延遲腦轉(zhuǎn)移患者至放療時間，中位至挽救性放療時間為17.9個月。EGFR 19號外顯子缺失突變的患者較21號外顯子L858R突變的患者預(yù)后更好【1】19Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287分子靶向治療- 吉非替尼20主要終點：患者確診腦轉(zhuǎn)移后的生存期（OS）次要終點：無進展生存期（PFS） 至挽救性放療的時間 緩解率 安全性一項吉非替尼單藥治療EGFR基因敏感突變的肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的期研究PD（挽救性放療）入

20、組患者：EGFR基因敏感突變的肺腺癌未進行放射治療的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移有活動性的顱外病灶ECOG PS： 0-2分未使用過TKI治療每日口服 吉非替尼 250mgWBRTSRTR毒性若經(jīng)TKI治療后顱外轉(zhuǎn)移灶消失，則中止使用TKI，并可繼續(xù)進行必要的放射治療 結(jié) 論 吉非替尼單藥對于肺腺癌腦轉(zhuǎn)移有著較好的療效 EGFR 19號外顯子缺失突變的患者較EGFR 21號外顯子L858R突變的患者預(yù)后更好Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287分子靶向治療- 吉非替尼21所有患者19號外顯子缺失突變21號外

21、顯子L858R突變患者例數(shù)412315CR13（31.7%）10（43.5%）3（20.0%）PR23（56.1%）13（56.5%）9（60.0%）CR + PR36（87.8%）23（100%）12（80.0%）SD4（9.8%）0（0.0%）3（20.0%）PD1（2.4%）0（0.0%）0（0.0%）吉非替尼單藥治療組（n=41）總體的ORR為87.8%19號外顯子缺失突變組（n=23）的ORR為100%21號外顯子L858R突變組（n=15）的ORR為80%腦轉(zhuǎn)移灶緩解情況Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 201

22、3, 82(2):282-287分子靶向治療- 吉非替尼22顱內(nèi)無進展生存期（iPFS） 吉非替尼單藥治療組（n=41）總體的中位iPFS為14.5個月19號外顯子缺失突變組（n=23）的iPFS為17.5個月21號外顯子L858R突變組（n=15）的iPFS為10.2個月（P=0.003）Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287分子靶向治療- 吉非替尼23至挽救性放療的時間吉非替尼單藥治療組（n=41）總體的中位值為17.9個月19號外顯子缺失突變組（n=23）的中位值為18.4個月21號

23、外顯子L858R突變組（n=15）的中位值為13.1個月（P=0.196）Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, et al. Lung Cancer, 2013, 82(2):282-287分子靶向治療- 吉非替尼24確診腦轉(zhuǎn)移后的生存期（OS）（主要終點）截止至末次隨訪，24例患者仍存活。6個月，1年和2年的總生存率分別為97.6%，91.9%和48.6。吉非替尼單藥治療組（n=41）總體的中位OS為21.9個月19號外顯子缺失突變組（n=23）的OS為30.3個月21號外顯子L858R突變組（n=15）的OS為19.8個月（P=0.025）BRAIN研究：全腦放

24、療（WBI）+化療對比?？颂婺嶂委煱槟X轉(zhuǎn)移的EGFR突變的晚期NSCLC的期研究主要終點: 顱內(nèi)無進展生存時間(iPFS)次要終點: 無進展生存時間(PFS) 顱內(nèi)客觀緩解率(iORR)； 總生存(OS) 安全性和耐受性PFSWu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05 伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLCEGFR 突變陽性& 既往未接受過EGFR TKI治療腦轉(zhuǎn)移灶3個18-75 歲預(yù)期生存時間12 周ECOG評分0-1R1：1?？颂婺峤M125mg tidWBI 組30GY/3GY/10F化療 iPFS WBI+?？颂婺?化療?？颂婺?化療?？颂婺?25mg tid生存者繼續(xù)

25、隨訪顱內(nèi)顱內(nèi)+顱外PDPDPD顱外顱內(nèi)顱外OS25主要終點: iPFS6 月12 月47.0%43.0%72.0%48.0% 24% 4%0510152025時間(月)iPFS(%)020406080100 組別 WBI ?？颂婺酦7385事件3446 中位(月，95% CI)4.8(2.4-7.2)10.0(5.6-14.4)P0.014HR(95% CI)=0.56(0.36-0.90)30N649497612013711246935781322614513HR(95% CI)0.80(0.40-1.61)0.43(0.22-0.80)0.47(0.25-0.87)0.69(0.34-1.

26、40)2.17(0.24-19.38)0.50(0.31-0.80)0.46(0.27-0.81)0.84(0.35-2.03)0.39(0.20-0.75)0.79(0.37-1.67)1.80(0.16-20.70)0.59(0.35-0.99)0.57(0.21-1.53)0.60(0.37-0.97)0.16(0.01-1.93)iPFS0.10.20.512510因素 性別男女年齡60歲60歲ECOG PS01吸煙狀態(tài)否是EGFR突變狀態(tài)外顯子19突變外顯子21(L858R)突變罕見突變腦轉(zhuǎn)移癥狀無有治療一線二線Wu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05

27、 ?？颂婺岣鼉?yōu)WBI更優(yōu)26次要終點: PFS6 月55.0%22.0%33%12月19.0%9.0%10%0510152025時間(月)PFS(%)020406080100組別WBI?？颂婺酦7385事件6679中位(95% CI)3.4(2.1-4.8)6.8(5.7-7.9)P60歲ECOG PS01吸煙狀態(tài)否是EGFR突變狀態(tài)外顯子19突變外顯子21(L858R)突變罕見突變腦轉(zhuǎn)移癥狀無有治療一線二線0.10.20.512510?？颂婺岣鼉?yōu)WBI更優(yōu)Wu YL,et al.2016 WCLCAbstractPL03.05 27顱內(nèi)緩解率與總緩解率ORR (%)+26.2%P0.001+17.7%P=0.014+43.9%P0.001+24.0%P=0.001Wu YL,et