缺血性卒中和缺血性心臟疾病的藥物治療要求

1、缺血性卒中和缺血性心臟疾病的藥物治療要求腦梗死心源性大動(dòng)脈粥樣硬化小動(dòng)脈閉塞其他病因病因不明大動(dòng)脈粥樣硬化的非藥物治療心源性栓塞的抗栓治療非心源性梗死的抗栓治療其他特殊情況缺血性腦卒中病因缺血性心臟病的病因兩種疾病的預(yù)后缺血性心臟病 心絞痛發(fā)作 心肌梗死 死 亡(包括猝死) 心力衰竭 其他血管并發(fā)癥 缺血性卒中 肢體運(yùn)動(dòng)的功能障礙 再次發(fā)生缺血或出血的風(fēng)險(xiǎn) 死亡 其他缺血性疾病的轉(zhuǎn)換缺血性心臟疾病的分類慢性穩(wěn)定型心絞痛急性冠脈綜合征（NSTEMI、不穩(wěn)定型心絞痛、STEMI）缺血性心肌病型兩種疾病的關(guān)系相同的病因?qū)е碌牟煌课坏呐R床表現(xiàn)上游的心臟疾病可導(dǎo)致顱腦缺血性疾病兩種疾病常相互轉(zhuǎn)換首發(fā)卒

2、中后各時(shí)段的死亡原因010203040506070809010030 d30 d1 y1 y5 y5 y10 y30 d10 y1 y10 y010 y首次卒中后各時(shí)段百分比(%)UndeterminedNonvascularCardiovascularRecurrent StrokeFirst Stroke1. Hardie K et al. Stroke. 2003;34:1842-1846.0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100% 30 天30天6個(gè)月6個(gè)月1年13年35年 死亡比例 (%)未知非血管性心血管再發(fā)卒中與首次卒中相關(guān)缺血性心臟病藥物使用ACEI或A

3、RB受體阻滯劑抗血小板他汀類藥物缺血性腦卒中的藥物治療抗血小板治療抗凝治療急性冠脈綜合征的抗血小板治療P2Y12受體拮抗劑的使用Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15普拉格雷：抗血小板療效增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高 0510150306090180270360450普拉格雷氯吡格雷天終點(diǎn)事件 (%)12.19.9普拉格雷 氯吡格雷1.82.4CV死亡/ MI / StrokeTIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)非CABG相關(guān)出血HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03 138事件 35事件 NNT = 46 NNH

4、 = 167Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15既往有卒中/TIA病史的患者(N=518)中發(fā)生顱內(nèi)出血的例數(shù)氯吡格雷組0 （ 0%） 普拉格雷組6 （2.3%） (P=0.02)Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15N=13,457事件 率 (%)HR 1.32P=0.03NNT=167 HR 1.52P=0.01P=0.23P=0.74P=0.002氯吡格雷普拉格雷1.80.90.90.10.32.41.41.10.40.3024TIMI大出血危及生命的出血非致死性出血致死性出血顱內(nèi)出血RRI32%RRI

5、52%普拉格雷顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)既往卒中/TIA的患者服用普拉格雷的臨床凈獲益有害年齡75歲和體重 60 kg的患者無(wú)臨床凈獲益合計(jì)60 kg60 kg75歲75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(xiǎn) (%)+ 54-16-1-16+3-14-13危險(xiǎn)比Pint = 0.006Pint = 0.18Pint = 0.36普拉格雷更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關(guān)的TIMI嚴(yán)重出血的復(fù)合終點(diǎn)Wiviott SD et al NEJM 2007; 357: 2001-15*全因死亡、MI、卒中和非致命性、非CABG相關(guān)的TIMI嚴(yán)重出血的復(fù)合終點(diǎn)糖尿病亞組分析：與氯吡格雷

6、相比，非糖尿病患者服用普拉格雷無(wú)顯著臨床凈獲益*Wiviott SD et al. Circulation 2008;118:16261636. Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007;357:20012015.普拉格雷總結(jié)TRITON-TIMI 38研究顯示，普拉格雷治療可減少擬行PCI的ACS患者缺血事件 (包括支架內(nèi)血栓形成)，主要為非致死性心梗/支架血栓。但兩組的總死亡率沒(méi)有顯著差異。獲益的同時(shí)，普拉格雷也顯著增加嚴(yán)重出血 (包括致命性出血) 的風(fēng)險(xiǎn)。普拉格雷在非糖尿病患者、年齡75歲的患者、體重24 h 接受PCI治療者再給90 mg LDACS患者

7、UA/NSTEMI/STEMI PCI, 藥物治療, 或CABG治療 一經(jīng)確診立即給予治療藥物 ( 24 h) ，所有患者均給予ASA 75-100 mg/d，除非不能耐受 一級(jí)療效終點(diǎn): 血管源性死亡/MI/stroke二級(jí)療效終點(diǎn): PCI患者的血管源性死亡/MI/stroke; 全因死亡/MI/stroke, 血管源性死亡/MI/stroke/嚴(yán)重再發(fā)缺血性事件/TIA/動(dòng)脈源性血栓栓塞事件; 支架血栓形成; 全因死亡率首要安全性終點(diǎn): PLATO定義的大出血ASA：阿司匹林； LD：負(fù)荷劑量；PLATO = PLATelet inhibition and patient Outcome

8、s trial.30天和隨訪1年的主要療效終點(diǎn)CV死亡, 心?；蜃渲?8260氯吡格雷累計(jì)發(fā)生率 (%)替格瑞洛HR 0.88 (95% CI 0.771.00), p=0.0450102030隨機(jī)化時(shí)間 （天）5,434.77No. at risk替格瑞洛9,3338,9428,827 8,763氯吡格雷9,2918,8758,763 8,68880氯吡格雷246累計(jì)發(fā)生率 (%)替格瑞洛090150330隨機(jī)化時(shí)間（天）8,6738,5438,397 7,0286,480 4,8228,6888,4378,286 6,9456,379 4,7512102706.605.28HR 0.80

9、(95% CI 0.700.91), p0.001Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361大出血 主要安全性終點(diǎn)10150K-M estimated rate (% per year)060120180240300360首次給藥后時(shí)間（天）No. at risk替格瑞洛9,2357,246 6,826 6,5455,129 3,783 3,433氯吡格雷9,1867,305 6,9306,6705,209 3,841 3,47911.612.1氯吡格雷替格瑞洛HR 1.04 (95% CI 0.951.13), p=0.435Wallentin L

10、et al. New Engl J Med.2009;361總體大出血風(fēng)險(xiǎn)：替格瑞洛 vs. 氯吡格雷*Proportion of patients (%); NS = not significant7130K-M estimated rate (% per year)12111098654321PLATO 大出血TIMI 大出血輸注紅細(xì)胞PLATO 危及生命出血致命性出血替格瑞洛氯吡格雷11.611.27.97.78.98.95.85.80.30.3NSNSNSNSNSWallentin L et al. New Engl J Med.2009;361安全性終點(diǎn)：替格瑞洛 vs. 氯吡格雷W

11、allentin L et al. New Engl J Med.2009;361主要療效終點(diǎn)的亞組差異：既往卒中/TIA、75歲、合并糖尿病的患者，以及北美人群無(wú)獲益Adapted from Wallentin L et al. N Engl J Med 2009; 361:1045-1057.PLATO總體受試人群：預(yù)防卒中無(wú)明顯獲益All patients替格瑞洛(n=9,333)氯吡格雷(n=9,291)HR for(95% CI)P值主要終點(diǎn), n (%) CV死亡 + 心梗 + 卒中864 (9.8)1,014 (11.7)0.84 (0.770.92)0.001次要終點(diǎn), n (

12、%) 全因死亡 + 心梗 + 卒中 CV 死亡 + 心梗 + 卒中 + 缺血事件 + TIA +動(dòng)脈血栓事件 心梗 CV死亡 卒中缺血性出血性 不明原因901 (10.2)1,290 (14.6)504 (5.8)353 (4.0)125 (1.5)96 (1.1)23 (0.2)10 (0.1)1,065 (12.3)1,456 (16.7)595 (6.9)442 (5.1)106 (1.3)91 (1.1) 13 (0.1)2 (0.02)0.84 (0.770.92)0.88 (0.810.95)0.84 (0.750.95)0.79 (0.690.91)1.17 (0.911.52)

13、0.0010.0010.0050.0010.220.740.10.04全部死亡399 (4.5)506 (5.9)0.78 (0.690.89)0.001Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361替格瑞洛總結(jié)替格瑞洛為非噻吩吡啶類ADP受體拮抗劑。藥理學(xué)特性獨(dú)特：原藥起效、肝臟活化代謝為非必需環(huán)節(jié)、起效迅速、停藥后血小板活性回復(fù)迅速。III期臨床試驗(yàn)PLATO結(jié)果顯示：在ACS患者中，替格瑞洛180mg負(fù)荷量+90mg bid的治療，平均干預(yù)11個(gè)月，預(yù)防缺血事件再發(fā)優(yōu)于氯吡格雷，而總體大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與氯吡格雷相當(dāng)。PLATO試驗(yàn)同時(shí)顯示出替格瑞洛的一

14、系列不良反應(yīng)：出血風(fēng)險(xiǎn)升高（尤其是非CABG相關(guān)的出血）是最突出的問(wèn)題；出血外的不良反應(yīng)如呼吸困難，血尿酸、肌酐升高等，提示在真實(shí)世界中此藥的臨床應(yīng)用前景尚待探討。替格瑞洛在特定人群中無(wú)獲益，包括既往卒中/TIA史的患者、75歲老年、合并糖尿病的患者等。ACS口服替格瑞洛的建議CURRENT OASIS 7: 擬行早期PCI介入治療ACS患者中波立維和阿司匹林最佳劑量的2X2 析因隨機(jī)化試驗(yàn)OASIS-7研究目的1 CURRENT/OASIS 7擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題是:在ACS患者（ST段抬高或非ST段抬高）計(jì)劃行早期（72小時(shí)之內(nèi)）冠脈介入治療者，給予高劑量的波立維是否比標(biāo)準(zhǔn)劑量治療更有效？臨床

15、獲益如何？另外，利用2x2析因試驗(yàn)，同時(shí)觀察高劑量ASA是否比低劑量ASA更有效預(yù)防缺血性事件？ CURRENT/OASIS 7 還會(huì)評(píng)估波立維和ASA兩個(gè)不同劑量組的出血風(fēng)險(xiǎn)ACS: Acute coronary syndrome 1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.CURRENT/OASIS 7:同一個(gè)臨床研究解決兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題波立維高劑量 vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量:療效 (預(yù)防缺血性事件)安全性 (嚴(yán)重和其它大出血事件)ASA 高劑量* vs. 低劑量:療效 (預(yù)防缺血性事件)安全性 (嚴(yán)重和其它大出血事件)1. Mehta SR e

16、t al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），計(jì)劃在72小時(shí)內(nèi)接受經(jīng)皮冠脈介入治療者，本研究將會(huì)同時(shí)比較1：ACS: 急性冠脈綜合征* 高劑量 = 第一天ASA 300mg; 第230天 300325mg/day 低劑量 = 第一天ASA 300mg; 第230天75100mg/day波立維劑量組1* 所有患者同時(shí)接受開放標(biāo)簽的阿司匹林治療治療組劑量*第1天(負(fù)荷量)第 27天（維持量）第 8 30天（維持量）高劑量組8片75mg片劑(600mg)2片 75mg 片劑 (150mg)1片 75mg片劑低劑量組4片75mg

17、片劑(300mg) 和4片安慰劑1片 75mg片劑和 1片安慰劑1片 75mg片劑1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.療效終點(diǎn)1一級(jí)療效終點(diǎn):30天時(shí)首次發(fā)生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的聯(lián)合終點(diǎn)事件二級(jí)療效終點(diǎn):首次發(fā)生的CV死亡、心梗、卒中或復(fù)發(fā)性缺血事件30天時(shí)的單一療效終點(diǎn): CV死亡, 全因死亡, MI, 圍手術(shù)期MI, 卒中 (缺血性、 出血性或原因不明類型), 再發(fā)缺血事件, 緊急血運(yùn)重建和支架血栓形成。以下僅適用于STEMI患者人群：冠脈造影或出院時(shí)（無(wú)論何者在先）發(fā)現(xiàn)，梗塞(TIMI 0級(jí)或1級(jí)血流

18、) vs. 開通 (TIMI2級(jí)或3級(jí)血流） 的梗死相關(guān)動(dòng)脈比例1. Mehta SR et al. Am Heart J 2008;156:10801088e1.安全性終點(diǎn)1一級(jí)安全性終點(diǎn): 30天內(nèi)發(fā)生的大出血 (i.e. 嚴(yán)重出血和其它大出血)嚴(yán)重出血:致命性出血血紅蛋白下降5g/dl導(dǎo)致低血壓需給升壓藥治療需要外科手術(shù)干預(yù)止血 (除外受損血管的修復(fù)) 癥狀性顱內(nèi)出血需輸血 4單位紅細(xì)胞或等量全血其它大出血:明顯致殘眼底出血導(dǎo)致視覺(jué)受損需要輸注2-3單位紅細(xì)胞或等量全血同時(shí)也評(píng)估TIMI 大出血和輕微出血風(fēng)險(xiǎn)，以便同波立維的其它臨床研究之間比較安全性1. Mehta SR et al.

19、Am Heart J 2008;156:10801088e1.研究設(shè)計(jì)、流程和依從性25,087例ACS患者 (UA/NSTEMI 70.8%, STEMI 29.2%)擬行早期 (72 h) 介入治療 擬行PCI缺血性ECG改變 (80.8%) 或心臟標(biāo)記物 (42%)PCI 17,232(70%)冠脈造影24,769(99%)非PCI 7,855 (30%)無(wú)顯著. CAD 3,616CABG 1,809CAD 2,430首次癥狀發(fā)生后24小時(shí)內(nèi)隨機(jī)化入組 (2 X 2 析因):波立維:劑量加倍 (600 mg，繼以150 mg/d x 7d ，隨后 75 mg/d) vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量 (3

20、00 mg 繼以75 mg/d)ASA: 高劑量 (300-325 mg/d) vs 低劑量 (75-100 mg/d)有效性結(jié)局:30天時(shí)CV死亡, MI 或卒中 30天時(shí)支架內(nèi)血栓安全性結(jié)局:出血 (CURRENT 定義的大/嚴(yán)重出血和TIMI大出血)主要亞組: PCI v 非 PCI最初7天內(nèi)波立維 (均值) 7d 7 d 2 d 7d99.8%的患者完成隨訪依從性:ASA 劑量對(duì)比 主要結(jié)局和出血 ASA 75-100 mgASA300-325 mgHR95% CIPCV死亡/MI/卒中PCI (2N=17,232)4.24.10.980.84-1.130.76非 PCI (2N=78

21、55)4.74.40.920.75-1.140.44總體(2N=25,087)4.44.20.960.85-1.080.47支架血栓形成2.11.90.910.73-1.120.37TIMI 大出血1.030.970.940.73-1.210.71CURRENT 大出血2.32.30.990.84-1.170.90CURRENT 嚴(yán)重出血1.71.71.000.83-1.211.00ASA 各劑量組間無(wú)差異消化道出血波立維:加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量主要結(jié)局和各單一終點(diǎn) 標(biāo)準(zhǔn)劑量加倍劑量HR95% CIP交互性P值CV 死亡/MI/卒中PCI (2N=17,232)4.53.90.850.74-

22、0.990.0360.016非PCI (2N=7855)4.24.91.170.95-1.440.14總體(2N=25,087)4.44.20.950.84-1.070.370MIPCI (2N=17,232)2.62.00.780.64-0.950.0120.025非PCI (2N=7855)1.41.71.250.87-1.790.23總體 (2N=25,087)2.21.90.860.73-1.030.097CV死亡PCI (2N=17,232)1.91.90.960.77-1.190.681.0非PCI (2N=7855)2.82.70.960.74-1.260.77總體 (2N=25

23、,087)2.22.10.960.81-1.140.628卒中PCI (2N=17,232)0.40.40.880.55-1.410.590.50非PCI (2N=7855)0.80.91.110.68-1.820.67總體(2N=25,087)0.50.50.990.70-1.390.950波立維加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量出血（總體人群）波立維 標(biāo)準(zhǔn)劑量N=12579 加倍劑量N=12508危險(xiǎn)比（HR）95% CIPTIMI 大出血10.951.041.090.85-1.400.50CURRENT大出血22.02.51.251.05-1.470.01CURRENT嚴(yán)重出血31.51.91.2

24、31.02-1.490.03致死性0.110.13 1.150.56-2.350.71顱內(nèi)出血0.05 0.03 0.670.19-2.37 0.53輸注RBC 2U1.76 2.211.261.06-1.510.01CABG相關(guān)大出血0.91.01.100.85-1.420.481顱內(nèi)出血, 血紅蛋白降低 5 g/dL (每輸注1U紅細(xì)胞計(jì)算為血紅蛋白降低1 g/dL ) 或致命性出血2嚴(yán)重出血+致殘或眼底出血或需輸血2-3 U3致死性或血紅蛋白 5 g/dL, 明顯的低血壓 +升壓劑/手術(shù) , 顱內(nèi)出血或輸血 4 U波立維：加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量PCI患者的主要有效性結(jié)局30天波立維標(biāo)準(zhǔn)

25、劑量N=8684%加倍劑量 N=8548%危險(xiǎn)比95% CIP 值支架血栓形成2.31.60.710.57-0.890.002 確診1.20.70.580.42-0.790.001MI2.62.00.780.64-0.950.012MI 或支架血栓形成3.73.00.800.68-0.940.008CV 死亡1.91.90.960.77-1.190.68卒中0.40.40.880.55-1.410.59CV死亡/心梗/卒中4.53.90.850.74-0.990.036天累積危險(xiǎn)比036912151821242730波立維：加倍劑量 vs 標(biāo)準(zhǔn)劑量主要結(jié)局: PCI 患者波立維標(biāo)準(zhǔn)劑量波立維加

26、倍劑量15% RRRCV 死亡, MI 或卒中結(jié)論波立維劑量對(duì)比波立維劑量加倍顯著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率(CV 死亡, MI 或卒中)。在未行 PCI的患者中, 波立維劑量加倍與標(biāo)準(zhǔn)劑量治療無(wú)顯著差異 (70% 無(wú)明顯的 CAD 或因CABG過(guò)早停用研究用藥）。研究中 CURRENT定義的大出血略有增加，但TIMI 大出血、顱內(nèi)出血、致死性出血或 CABG相關(guān)的出血發(fā)生率，在兩個(gè)劑量組間無(wú)顯著差異。結(jié)論ASA 劑量對(duì)比 ASA 300-325 mg 和ASA 75-100 mg兩個(gè)劑量組的有效性或出血發(fā)生率無(wú)顯著差異.臨床意義對(duì)于接受PCI治療的ACS患者，每10

27、00人使用波立維加倍劑量(而非標(biāo)準(zhǔn)劑量)7天，可進(jìn)一步預(yù)防6例心梗和7例支架血栓形成，僅增加3例嚴(yán)重出血，但不增加致死性出血、顱內(nèi)出血、CABG相關(guān)出血或TIMI大出血。未行PCI治療的患者應(yīng)持續(xù)使用波立維標(biāo)準(zhǔn)劑量方案。ACS口服氯吡格雷的建議非心源性缺血性腦卒中的抗栓治療口服抗凝 Vs 阿司匹林：OAC失??！ 口服抗凝 Vs 阿司匹林 ：OAC失?。≡趧?dòng)脈粥樣硬化血栓形成的二級(jí)預(yù)防中，ASA的療效是肯定的抗栓協(xié)作組薈萃研究287 個(gè)隨機(jī)試驗(yàn); 135,000 名患者抗血小板藥物用于有血管事件危險(xiǎn)的患者血管事件 比值比降低非致死性卒中 25%非致死性 MI 34%血管性死亡15%總血管事件25

28、%Antithrombotic Trialists. Brit Med J 2002; 324:71-86012345年 非糖尿病/ASA非糖尿病/對(duì)照糖尿病/ASA糖尿病/對(duì)照4495名患者非糖尿病/ASA非糖尿病/對(duì)照1031名患者糖尿病/ASA糖尿病/對(duì)照RRR：41% RRR：10% NS患者數(shù)但阿司匹林對(duì)糖尿病病人的療效降低5. Diabetes Care 2003, 26: 3264-3272.存活曲線 (CV death, MI, IS)PPP trial (Diabetes Care 2003, 26:3264-3272)阿司匹林不能顯著降低糖尿病人的血管事件5) CAPRIE

29、波立維75mg 與阿司匹林 用于缺血性疾病高?；颊叩谋容^性研究 A randomized, blind, trial of clopidogrel versus aspirin in patients as risk of ischemic events. Lancet, 1996, 348:1329-39 研究設(shè)計(jì) 標(biāo)準(zhǔn)療法總是包括阿司匹林, 同時(shí)可以包括肝素, LMWH, 隨機(jī)化后 GP IIb/IIIa 抑制劑, 受體阻滯劑, ACE-抑制劑, 降血脂藥物, 和/或 其他由內(nèi)科醫(yī)生決定的 治療或干預(yù) (如 PTCA, CABG).R36月后36月后單用氯吡格雷組氯吡格雷 75 mg 口服

30、 阿司匹林口服單用阿司匹林組 入組 IS 1 星期 6 月 MI 200 mg 100 mg安慰劑(+ASA)*氯吡格雷(+ASA)*在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上（包括ASA）波立維阿司匹林聯(lián)合用藥 腦卒中發(fā)生率：阿司匹林 1.4%， 阿司匹林+波立維 1.2%（p=0.00005) 大出血：阿司匹林 2.7%， 阿司匹林+波立維 3.6%（p=0.003) 小出血：阿司匹林 8.6%， 阿司匹林+波立維 15.3%（p0.001) 致命性出血（包括顱內(nèi)出血）并不增加MATCH研究是迄今為止在卒中復(fù)發(fā)高危人群中最大規(guī)模研究是一項(xiàng)在近期有一過(guò)性腦缺血(TIA)或缺血性腦卒中(IS)的病人中，用氯吡格雷預(yù)防

31、動(dòng)脈粥樣硬化血栓的研究研究的假設(shè)：在最近有腦血管動(dòng)脈硬化血栓形成證據(jù)的卒中高危病人中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的效果優(yōu)于單純氯吡格雷治療研究的背景：CURE研究顯示，對(duì)于不穩(wěn)定心絞痛(UA)或 非Q波心梗病人，在包括阿司匹林的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,加用氯吡格雷，有持久和增強(qiáng)效益MATCH研究目的: 氯吡格雷75mg/d加阿司匹林75mg/d與單用氯吡格雷75mg/d對(duì)比，預(yù)防缺血性事件的有效性與安全性研究方法: 雙盲, 隨機(jī), 多中心 (28個(gè)國(guó)家507個(gè)研究中心)，前瞻性研究研究人群:在18個(gè)月內(nèi)對(duì)7599名患者進(jìn)行隨訪納入標(biāo)準(zhǔn)：最近3個(gè)月內(nèi)有TIA或IS，并至少有1個(gè)危險(xiǎn)因素（既往IS、MI、心絞痛

32、、糖尿病等）主要排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡40歲，有嚴(yán)重并發(fā)病，出血危險(xiǎn)增加，已安排大手術(shù)或血管手術(shù)，有ASA或氯吡格雷禁忌癥主要終點(diǎn): 有效性主要終點(diǎn)：是由IS、MI、血管性死亡和因急性缺血性疾病再入院組成的聯(lián)合終點(diǎn)安全性終點(diǎn)：包括致命性出血、大出血和所有出血性事件的發(fā)生率研究設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙平行組研究* 短暫腦缺血發(fā)作; 缺血性中風(fēng); IS史, 心肌梗塞史, 心絞痛, 癥狀性周圍動(dòng)脈疾病, 或糖尿病18 個(gè)月雙盲治療和隨訪安慰劑 1 片 o.d.*(n3,800)ASA 75 mg o.d.*Day 16個(gè)月隨訪12個(gè)月隨訪18個(gè)月隨訪，隨訪結(jié)束3個(gè)月隨訪1 個(gè)月隨訪近期有TIA* 或 IS

33、 的高危病人R開始研究用藥(n3,800)入組* 所有病人接受氯吡格雷 75 mg 及其它標(biāo)準(zhǔn)治療入選標(biāo)準(zhǔn) 符合如下入選標(biāo)準(zhǔn)的病人可入組MATCH研究:至少有下列一項(xiàng)危險(xiǎn)因素 缺血性卒中史* 心肌梗塞史* 心絞痛史* 確診 PAD 糖尿病加近期 TIA (所有標(biāo)準(zhǔn)) 局灶性缺血性神經(jīng)缺陷 神經(jīng)缺陷持續(xù) 24 小時(shí)隨機(jī)分組前3個(gè)月內(nèi)發(fā)作* 過(guò)去3年內(nèi)RRR: 6.4%ASA*安慰劑*IS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院累積事件發(fā)生率隨訪月數(shù) 0 3 6 9121518在特定的高危腦血管病人加用阿司匹林未顯著降低嚴(yán)重血管事件的發(fā)生* 所有病人均接受 氯吡格雷及其它 標(biāo)準(zhǔn)治療 Lancet

34、 , 2004主要終點(diǎn) (ITT)(p=0.244)1.36 (0.86,1.86)73 (1.9)22 (0.6)大出血 (%)1.26 (0.64, 1.88)96 (2.6)49 (1.3)危及生命的事件 (%)p 值% 絕對(duì)差異（95% CI）ASA*(n=3,759)安慰劑*(n=3,781)出血事件的類型 * (%)42 (1.1) 11 (0.3) 40 (1.1)25 (0.7)胃腸道顱內(nèi)51 (1.4) 21 (0.6)加用阿司匹林顯示危及生命的事件及大出血顯著增多*“危及生命”的定義： 任何致命的出血事件，或血紅蛋白降低 5g/dl，或嚴(yán)重低血壓需要給予 inotropes

35、 (出血性休克)，或有癥狀的顱內(nèi)出血，或需要輸血 4單位 RBC或相當(dāng)容量的全血“大出血”的定義：嚴(yán)重致殘 (伴持續(xù)性后遺癥)，或眼內(nèi)出血導(dǎo)致視力嚴(yán)重喪失，或需要輸血 3 單位RBC或相當(dāng)容量的全血 lancet 2004*所有病人均接受氯吡格雷及其它標(biāo)準(zhǔn)治療胃腸道MATCH 研究結(jié)果的可能解釋？非常特殊的人群這組高風(fēng)險(xiǎn)卒中病人的異質(zhì)性（可能卒中并不僅僅是 動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成性來(lái)源）抗血小板藥物在高風(fēng)險(xiǎn)腦血管病人中的療效單用波立維可能在這組高風(fēng)險(xiǎn)人群中即可達(dá)到抗血小 板治療的最大療效MATCH 研究同以前其他研究的結(jié)果一致，即提示阿司 匹林對(duì)特定的高危人群如卒中或糖尿病病人的療效比 它在廣泛

36、的動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成人群中的療效要差阿司匹林導(dǎo)致胃腸道出血的危險(xiǎn)可能被低估但MATCH研究提示較早期聯(lián)合治療有益ASA + 氯吡格雷 更優(yōu)5945安慰劑 + 氯吡格雷更優(yōu)至隨機(jī)分組各時(shí)段的符合標(biāo)準(zhǔn)的事件Lancet Neurol 2007; 6: 96169Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence FASTER研究 Clop+ASA ASA RR(95%CI) ARR(95%CI) P 14 (71%) 21 (108%) 07(0312) -38%(-9419) 0

37、19 任何 卒中2*2 雙盲RCT，預(yù)研究 TIA or 小卒中24h所有接受ASA 81mg/d治療氯吡格雷: 300mg負(fù)荷劑量再75mg/d使用 90 d 患者（%）（n=21）3.8% AR （95% CI: 9.41.9; p=0.19） （n=14）10.87.1051015 FASTER：早期聯(lián)合使用氯吡格雷與ASA 的出血風(fēng)險(xiǎn)n (%)風(fēng)險(xiǎn)差異(95%)P*未用氯吡格雷氯吡格雷(n=194)(n=198)顱內(nèi)出血021% (-0.4 to 2.4)0.5顱外出血重度01 (0.5%)0.5% (-0.5 to 1.5)1.0中度02 (1.0%)1% (-0.4 to 2.4)

38、0.5輕度01 (0.5%)0.5% (-0.5 to 1.5)1.0所有有癥狀出血06 (3.0%)3% (0.6 to 5.4)0.03所有無(wú)癥狀出血27 (13.9%)61 (30.8%)16.9% (8.8 to 25)0.0001* Fishers exact test. 94 patients had 124 bleeding events. One patient had two mild events & one severe extracranial bleeding event & was classified as severe for the purposes of t

39、he analysis. The other events were all symptomatic and if a patient had more than one asymptomatic and if a patient had more than one asymptomatic event it was classified as single eventLancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9. Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence FASTER結(jié)論: TIA或小卒中后再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)高，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷可能可以降低這種再發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 出