中藥有效部位新藥研發(fā)應(yīng)重視有效部位有效性的篩選和確定

1、中藥有效部位新藥研發(fā)應(yīng)重視有效部位有效性的篩選和確定審評(píng)二部張曉東中藥有效部位是指從一味中藥或中藥復(fù)方中提取的一類(lèi)或幾類(lèi)化學(xué)成分的混合 體，其含量達(dá)到總提取物的50%以上，而且這一類(lèi)或幾類(lèi)已知化學(xué)成分要被認(rèn)為是有 效成分。中藥有效部位新藥由于既能體現(xiàn)中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮藥效的 特點(diǎn)，又能使藥物有效成分更加富集,藥理作用和臨床療效增強(qiáng),以及利于質(zhì)量控制水 平提高等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)成為中藥、天然藥新藥開(kāi)發(fā)的重要方向之一。嚴(yán)格地說(shuō)有效部位也是一種提取物，是一種由主要有效成分清楚、有效部位化 學(xué)類(lèi)型明確、含量占主導(dǎo)地位和功能上具藥效作用的物質(zhì)集團(tuán)組成的提取物,“有效 性”是其基本特征之一。然而，

2、從目前中藥有效部位新藥的申報(bào)資料來(lái)看，許多在有效 部位“有效性”的篩選和確定方面做的工作不足。申報(bào)資料中常見(jiàn)的在篩選和確定有 效部位方面的問(wèn)題主要有以下幾個(gè)方面：一、缺乏主動(dòng)探索研究和比較藥理學(xué)研究的意識(shí)諸多有效部位新藥的立項(xiàng)都是單純地從植物化學(xué)方面方便分離、純化及容易進(jìn) 行質(zhì)量控制角度出發(fā)，重視對(duì)有效部位的提取、精制和質(zhì)控，忽視其有效性和藥效作 用強(qiáng)弱的確定和判斷依據(jù)。此類(lèi)有效部位的篩選工作往往是簡(jiǎn)單地建立在植物化學(xué) 分離鑒別研究的基礎(chǔ)之上，分離出來(lái)一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型相近的中藥大類(lèi)成分,一旦含 量達(dá)到要求，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的生物活性觀察就匆匆上馬，認(rèn)定了要把其開(kāi)發(fā)成一個(gè)有效部 位新藥。在立題之初缺乏對(duì)

3、藥效有無(wú)的綜合判定以及藥效作用強(qiáng)弱的衡量比較。最 后確定出大量“弱效”甚至“無(wú)效”的“有效部位”。而在此類(lèi)有效部位新藥的整體藥效 學(xué)研究中,則表現(xiàn)出藥效作用強(qiáng)度有限、作用不穩(wěn)定、作用特點(diǎn)不明確等現(xiàn)象。例 如有一個(gè)將麻仁中提取分離的脂肪酸類(lèi)化合物開(kāi)發(fā)成通便、降脂作用有效部位新藥 的研發(fā)案例。從化學(xué)成分分離的角度分析，提取分離得到麻仁中的脂肪酸類(lèi)化合物 是切實(shí)可行的，但該品種在有效部位有效性篩選和確定方面的工作做得十分有限，也 未建立相關(guān)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃退幮ё饔迷u(píng)價(jià)方法對(duì)脂肪酸是否就是有效部位進(jìn)行確定。 雖然有文獻(xiàn)報(bào)道脂肪油具有通便作用，不飽和脂肪酸具有降血脂作用,而且麻仁也是 臨床上常用的潤(rùn)腸通便藥

4、，但現(xiàn)在針對(duì)的是從麻仁中提取的脂肪酸類(lèi)化合物,立題之 初應(yīng)該確定為什么麻仁中的其他化學(xué)組分如脂肪酸酯、木脂素類(lèi)、甾體類(lèi)、生物堿 類(lèi)就不是有效部位,也應(yīng)該要確定麻仁中提取的脂肪酸類(lèi)化合物作用強(qiáng)度是否足以 開(kāi)發(fā)成藥物，尤其是在降血脂作用方面。再看該品種的整體藥效學(xué)試驗(yàn)，也出現(xiàn)了通 便作用起效劑量高、通便和降脂作用不確切等問(wèn)題，而在長(zhǎng)毒試驗(yàn)中則出現(xiàn)了“對(duì)受 試動(dòng)物糞便無(wú)明顯影響”這樣一個(gè)與藥效學(xué)研究結(jié)論矛盾的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。二、缺乏對(duì)中藥有效部位新藥安全有效與質(zhì)量控制的關(guān)聯(lián)性思考中藥藥學(xué)質(zhì)量控制的目的是為了保證其安全性和有效性的穩(wěn)定,因此其控制的 應(yīng)該是與有效性和安全性密切相關(guān)的物質(zhì)。有別于中藥復(fù)方制劑,

5、目前中藥有效部 位新藥已經(jīng)有條件也有必要在其研發(fā)過(guò)程中將質(zhì)控同其有效性和安全性掛鉤，這便 是中藥有效部位新藥有效性、安全性和質(zhì)量可控性的邏輯關(guān)聯(lián)之處。否則，中藥有 效部位新藥的優(yōu)勢(shì)就無(wú)從體現(xiàn)，在其開(kāi)發(fā)立題和研究思路上亦會(huì)有所偏頗，甚至?xí)?離方向而導(dǎo)致整個(gè)項(xiàng)目的失敗。對(duì)中藥有效部位新藥質(zhì)量控制和安全有效缺乏關(guān)聯(lián) 性思考，使兩者呈兩張“皮”狀態(tài)，也是目前有效部位有效性篩選和確定方面存在的問(wèn) 題之一。有一以椒目油為有效部位制成平喘藥的創(chuàng)新藥研發(fā)案例，雖說(shuō)整個(gè)提取物有一定的藥效，但其控制的部位是其中的不飽和脂肪酸 （油酸不得少于15%,亞油酸不得少于20%,a-亞麻酸不得少于25%,可根據(jù)目前的文

6、獻(xiàn)和研制者提供的數(shù)據(jù),尚不能說(shuō)明其平喘作用與上述不飽和脂肪酸有較強(qiáng)的相關(guān) 性，即椒目油中可能存在不可知的其他強(qiáng)平喘活性的有效成份或有效部位。而該品 種的質(zhì)控針對(duì)的卻不是那些真正有平喘活性的有效成份或有效部位。也就是說(shuō)，由 于缺乏對(duì)有效部位“有效性”的深入篩選和確定,該品種目前的研究工作并未找到真 正具體起平喘作用的物質(zhì),而其質(zhì)量控制則成為游離于藥品安全有效性之外的另一 張“皮”。由此可以想象，如果允許其上市,即使每批所含不飽和脂肪酸都符合質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)，但其平喘作用可能會(huì)有極大的差異。這顯然不是我們的新藥研發(fā)工作所希望 的。三、缺乏對(duì)具體方法學(xué)的系統(tǒng)考慮和歸納從藥物研發(fā)的客觀規(guī)律分析，對(duì)于藥物有效

7、性的篩選應(yīng)該有一個(gè)系統(tǒng)的方法學(xué) 體系。中藥有效部位的篩選也不例外。雖然由于受中藥有效部位作用多靶點(diǎn)、多途 徑因素和中藥藥效評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、評(píng)價(jià)客觀指標(biāo)不完善以及中藥基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱 等因素的影響,目前尚難找出一套普遍適用的中藥有效部位篩選方法。但對(duì)于某一 特定的中藥或中藥復(fù)方，針對(duì)具體的臨床適應(yīng)癥,通過(guò)主動(dòng)的研究和系統(tǒng)歸納,其有效 部位篩選和確定方法的建立是可以實(shí)現(xiàn)的，也是有必要的。中藥有效部位新藥開(kāi)發(fā) 中,如果對(duì)有效部位篩選方法沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)的考慮,則容易導(dǎo)致立題基礎(chǔ)的問(wèn)題。例 如有一定位用于病毒性感冒的有效部位新藥，其有效部位篩選時(shí)僅采用了一種非特 異性炎癥動(dòng)物模型（小鼠耳廓腫脹模型，以耳廓腫

8、脹抑制率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，每組10個(gè)樣 本進(jìn)行篩選，且在篩選實(shí)驗(yàn)中未設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組。顯然，結(jié)合藥物的適應(yīng)癥，這種篩選實(shí) 驗(yàn)方法是缺乏合理性的。這個(gè)品種后面的主要藥效學(xué)試驗(yàn)也顯示，只有非特異性抗 炎作用是比較確切的，其他藥理作用強(qiáng)度則非常有限。此案例可見(jiàn)對(duì)有效部位篩選 方法進(jìn)行系統(tǒng)考慮和整理歸納的重要性?！坝行Р课弧焙我灾^之“有效部位”?其根本出發(fā)點(diǎn)是該“部位”首先是“有效”的，也 就是說(shuō)從中藥中分離出的這一類(lèi)或幾類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型相近的成分是被確認(rèn)對(duì)特定臨 床病證的療效是確定的。因此，有效部位新藥研發(fā)，一個(gè)重要的關(guān)注點(diǎn)是確定的“部 位”是否“有效”，而從新藥開(kāi)發(fā)的角度分析，也應(yīng)該是經(jīng)過(guò)藥效學(xué)強(qiáng)弱綜合衡量后，該 “部位”的有效性是相對(duì)較強(qiáng)的。此外，還需考慮有效部位新藥質(zhì)量控制和安全有效 的關(guān)聯(lián)性，否則有效部位的“有效性”篩選和確定便無(wú)從深入和