癌痛治療胃腸道反應的防治 (2)---1

1、癌痛治療(zhlio)胃腸道反應的防治羅素霞 鄧文英河南省腫瘤醫(yī)院共三十四頁正確處理制定合理個體化治療方案最大限度發(fā)揮鎮(zhèn)痛藥或藥物組合的鎮(zhèn)痛作用提高(t go)鎮(zhèn)痛療效提高癌痛治療依從性處理不當影響鎮(zhèn)痛藥的合理、安全、有效使用鎮(zhèn)痛(zhn tn)不充分癌痛患者生活質(zhì)量下降阿片類藥物不良反應值得關注冉鳳鳴, 臧愛華. 重視阿片類鎮(zhèn)痛藥物的不良反應. 藥品評價. 2012. (03): 42-44.因此，防治不良反應與鎮(zhèn)痛同樣重要，是止痛藥物治療計劃的重要組成部分共三十四頁阿片類藥物不良反應鑒別(jinbi)處理共三十四頁便秘是阿片類藥物(yow)最常見的不良反應一個對15項隨機安慰劑對照試驗(s

2、hyn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：服用阿片類藥物的患者中，有41%出現(xiàn)便秘，32%出現(xiàn)惡心，15%出現(xiàn)嘔吐。3.6 (2.7-4.7) 2.7 (2.1-3.6)3.3 (2.4-4.5)6.1 (3.3-11)2.8 (2.0-4.0)2.2 (1.4-3.3)1.5 (1.0-2.1)0.8 (0.5-1.3) Kalso E et al. Pain. 2004;112:372-380.共三十四頁診斷前以下癥狀出現(xiàn)至少6個月，近在3月內(nèi)，至少在25的排便存在下列2個或2個以上癥狀排便費力感干球糞或硬糞排便不盡感肛門直腸梗阻/堵塞感需手法輔助每周排便少于3次不用瀉劑很少出現(xiàn)稀便不符合腸易激綜合癥的診斷

3、標準至少(zhsho) 25% 的排便.Gastroenterology. 2006;130:14801491方能診斷為慢性(mn xng)便秘 慢性便秘的羅馬 III 標準共三十四頁便秘是一種基于癥狀的疾病，其特征為排便次數(shù)減少、大便通過困難，或兩種癥狀均有 慢性便秘定義為這些癥狀存在(cnzi)至少3個月 Brandt LJ, et al. Am J Gastroenterol 2005; 100 (Suppl. ): S121.美國胃腸病學會慢性便秘特別(tbi)委員會對便秘的定義為：美國胃腸病學會慢性便秘特別委員會：The American College of Gastroenter

4、ology Chronic Constipation Task Force便秘的定義共三十四頁阿片類藥物不良反應防治(fngzh)原則-便秘篇Kurz A, Sessler DI. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and potential new therapies. Drugs 2003;63:649-71一、發(fā)生(fshng)機制共三十四頁腫瘤患者(hunzh)發(fā)生便秘的相關因素藥物相關腫瘤相關基礎疾病相關其他長春堿類直接相關糖尿病纖維素攝入不足皮質(zhì)激素類腸道梗阻痔瘡排便環(huán)境改變NSAIDs腹腔神經(jīng)受侵或壓迫肛裂年齡抗膽

5、堿能藥高鈣血癥甲減液體攝入不足抗抑郁藥間接相關柯興綜合征利尿劑無力肥胖阿片類納差骨折降壓藥放療后腸道炎5-HT3RT活動減少抗驚厥藥抑郁抗組胺藥低血鉀共三十四頁最常見，見于用藥初期及整個治療過程1,2不會(b hu)隨阿片藥物使用時間的延長而耐受1,2合并使用以下藥物會加重便秘作用（抗酸藥、抗膽堿藥、利尿藥、抗抑郁藥等）1便秘如得不到及時控制, 可引起嚴重并發(fā)癥, 成為有效緩解疼痛的最大障礙2 1.McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al. Management of opioid side effects in cancer-related a

6、nd chronic noncancer pain: a systematic review.J Pain 2003;4:231-2562.李君. 癌性疼痛藥物(yow)不良反應的防治. 臨床藥物治療雜志. 2012. (04): 37-40二、發(fā)生特點阿片類藥物不良反應防治原則-便秘篇共三十四頁三級二級一級刺激性瀉劑+滲透性瀉劑預防便秘 刺激性瀉劑 +軟化劑 采取直腸措施(cush)（栓劑、灌腸）藥物所致便秘(bin m)的治療階梯共三十四頁三、預防(yfng)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2013預防性用藥刺

7、激性瀉藥大便軟化劑（如番瀉葉多庫酯鈉，每日晨起2片；每天最多812片）。可考慮選擇中醫(yī)藥預防便秘阿片類藥物加量時，瀉藥劑量也應增加維持足夠液體攝入維持足夠膳食纖維攝入；復合物如美達施似乎不能控制(kngzh)阿片類藥物誘發(fā)的便秘，不推薦使用如果條件允許，適當參加鍛煉阿片類藥物不良反應防治原則-便秘篇共三十四頁 富含纖維飲食(如：水果，蔬菜) 和食物纖維添加劑1便秘相關的低纖維飲食高纖維飲食增加大便重量，并加速結腸傳輸可能僅對無潛在動力障礙的患者有益2訓練排便習慣1多數(shù)腸道功能正常的人群常在每天 同一時間排便排便的適宜時間約在醒后 2 小時建議患者嘗試每日兩次排便，時間在飯后半小時左右缺乏有效性

8、證據(jù)支持治療方法: 生活(shnghu)方式調(diào)整1.Rao. Gastroenterol Clin North Am 2003;32(2):659-683 2.Voderholzer et al. Am J Gastroenterol 1997;92(1):95-8 增加體力活動1 臨床證據(jù)不足無證據(jù)顯示，低強度運動(如步行)可改善排便，因為久坐人群便秘發(fā)生率增加3倍增加液體攝入1 無臨床證據(jù)支持共三十四頁四、治療(zhlio)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2013如果出現(xiàn)便秘評估便秘原因和嚴重程度除外梗阻治療其

9、他病因口服為主，提倡聯(lián)合用藥(yn yo)，以保證每12天1次腸道非強制通便。考慮輔助鎮(zhèn)痛治療以減少阿片類藥物的用量必要時采取直腸措施：栓劑，灌腸阿片類藥物不良反應防治原則-便秘篇共三十四頁治療便秘藥物的分類緩瀉劑胃腸動力藥：5-HT4受體激動劑（莫沙必利）微生物制劑：美常安外周阿片受體拮抗劑：甲基納曲酮中藥：麻仁(m rn)丸，蘆薈膠囊阿片類藥物便秘(bin m)的藥物治療共三十四頁緩瀉劑大便(dbin)軟化劑大便(dbin)刺激劑容積性瀉劑滲透性瀉劑表面活性劑多庫酯鈉、石蠟油等乳果糖山梨醇、聚乙二醇鎂鹽、檸檬酸鹽纖維、甲基纖維素、蚤草丹蒽醌、番瀉葉、大黃、蘆薈二苯甲烷類蒽醌類比沙可啶蓖麻油

10、脂肪酸類共三十四頁緩瀉劑與阿片類藥物(yow)的關系 研究背景：臨終關懷醫(yī)院87%的口服強阿片類藥物(yow)的患者需要使用緩瀉劑74%口服弱阿片類藥物的患者需要口服緩瀉劑64%未使用阿片類藥物的患者需要服用緩瀉劑Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9 晚期癌癥患者即使不服用阿片類鎮(zhèn)痛藥，其便秘的發(fā)生率也很高，并需要使用緩瀉劑治療 共三十四頁藥物起效時間作用機理不足多庫酯類多庫酯鈣多庫酯鈉2472 h作為洗滌劑增強與水的作用，導致:軟化大便增加大便容積電解質(zhì)丟失腹部絞痛不可用于

11、已知或可疑腸梗阻的患者礦物油68 h大便(dbin)軟化劑(潤滑劑) ACG, 美國(mi u)胃腸學會1.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 4962.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1:S5-S21 。 3 World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipation, 2010 4.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11

12、):24-9慢性便秘治療藥物ACG不推薦2 / WGO C級推薦3門診慢性便秘患者中極少量使用4共三十四頁藥物起效時間作用機理不足多庫酯類多庫酯鈣多庫酯鈉2472 h作為洗滌劑增強與水的作用，導致:軟化大便增加大便容積電解質(zhì)丟失腹部絞痛不可用于已知或可疑腸梗阻的患者礦物油68 h大便(dbin)軟化劑(潤滑劑) ACG, 美國(mi u)胃腸學會1.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 4962.Brandt et al. Am J Gastroenterol 2005;100 Suppl 1

13、:S5-S21 。 3 World Gastroenterology Organisation Practice Guidelines: Constipation, 2010 4.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9慢性便秘治療藥物ACG不推薦2 / WGO C級推薦3門診慢性便秘患者中極少量使用4共三十四頁 藥物起效時間 作用機理 不足滲透性鹽氫氧化鎂檸檬酸鎂硫酸鎂磷酸鈉硫酸鈉0.53 h滲透性結合水電解質(zhì)失衡腎功能心功能不全患者慎用不吸收糖類(雙糖或糖醇)乳果糖山梨醇2448 h只要不被細菌吸收，就可滲透性與水結合電解質(zhì)失衡腹脹脹氣腹瀉腹部絞痛由于細

14、菌降解，對慢傳輸型便秘患者療效欠佳1PEG (聚乙二醇) 2448 h滲透性與水結合腹脹腹瀉不可用于已知或可疑腸梗阻的患者滲透性瀉劑 1.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 4962.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9共三十四頁容積(rngj)性瀉劑1,21.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8 ;quiz 4962.Drost & Harris. JAAPA

15、 2006;19(11):24-9Onset of action2藥物起效時間 作用機理 不足天然纖維歐車前 1272 h增加腔內(nèi)結合水增加大便容積降低硬度腹脹脹氣腹脹水攝入量不足可致機械性梗阻鈣，鐵吸收不良半合成纖維甲基纖維素多羧鈣 1272 h 2448 h增加腔內(nèi)與水的結合增加大便容積降低大便硬度共三十四頁刺激性瀉劑1,21.Tack & Mller-Lissner. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(5):502-8;quiz 496 2.Drost & Harris. JAAPA 2006;19(11):24-9 3.Paulose & Ray. T

16、he Ind Pract 2000;53(2):123-8 4.Mller-Lissner et al. Am J Gastroenterol 2005;100:232-42 藥物起效時間 作用機理 不足二苯甲烷衍生物比沙可啶吡苯氧磺鈉610 h914 h3降低水和電解質(zhì)在大腸的吸收作用于腸腔小腸平滑肌神經(jīng)叢，增強腸蠕動活性結腸黑變病(見于蒽醌類)過量和濫用4 代謝性堿中毒脫水電解質(zhì)失衡蒽醌衍生物番瀉葉612 h共三十四頁輕瀉劑與結腸(jichng)黑變病結腸黑變病(melanosiscoli，MC)：- 指結腸粘膜內(nèi)出現(xiàn)多量吞噬有脂褐素樣物質(zhì)的巨噬細胞，使粘膜色素沉著的病變?yōu)榉茄装Y性、良性、

17、可逆性的病變多認為與長期便秘(bin m)服用瀉藥有關常伴發(fā)結腸腫瘤我國的發(fā)病率約為1.47%共三十四頁便秘治療(zhlio)的新方法阿片類受體拮抗劑溴甲納曲酮 1 (僅適用于阿片誘導的便秘* )氯離子通道活化劑魯比前列酮 2 ( 美國FDA批準上市)5-HT4受體激動劑普卡必利 (ResolorTM)3替加色羅4 (已從大部分國家撤市)鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑Linaclotide (III期臨床進行中 )51.methylnaltrexone (Relistor), SmPC 2.lubiprostone, PI 3.SmPC Resolor (prucalopride). October, 2

18、009 4.EMEA/CHMP/109088/2006 5.Forest Laboratories, Inc last acessed 06/04/2010共三十四頁 外周阿片(pin)受體拮抗劑的作用機制選擇性抑制外周的阿片受體 體外研究顯示甲基納曲酮與-和-受體親和力低不透過血腦屏障，無中樞活性甲基納曲酮適應證：進展期腫瘤患者如出現(xiàn)阿片治療相關性便秘，常規(guī)(chnggu)治療效果不佳時，可使用甲基納曲酮共三十四頁氯離子通道(tngdo)活化劑：魯比前列酮第一個氯通道(tngdo)活化劑1雙環(huán)類前列腺素E1 (PGE1) 衍生物21.Rivkin & Chagan. Clin Ther 20

19、06;28(12):2008-2021 2.Lacy & Levy. Clin Interv Aging 2008;3(2):357-364 3.lubiprostone, PI魯比前列酮在2006年在美國獲批用于成人患者慢性原發(fā)性便秘的治療，但未獲EU批準3結構作用機制3有效性3不足3腸道液體分泌需由上皮細胞通過氯離子通道，分泌Cl-分泌到腸腔氯通道活化劑增加液體分泌，軟化大便，加速排便為期四周的隨機對照臨床研究顯示，與安慰劑相比，24 g 魯比前列酮每日2次顯著增加完全排便次數(shù)魯比前列酮治療組29% 的患者發(fā)生嘔吐，對照組僅3% 共三十四頁鳥苷酸環(huán)化酶-C激動劑：Linaclotide結構

20、1第一個尿苷酸環(huán)化酶-C激動劑14個氨基酸的肽鏈作用機制2活化腸細胞腔內(nèi)受體的鳥苷酸環(huán)化酶C-GMP升高，腸腔內(nèi)氯和碳酸氫鹽的分泌增加 1. Solinga RM, et al. Eur J Pharmacol 2010 2. Emmanuel AV et al. Neurogastroenterol Motil 2009;21 (Suppl. 2):4154共三十四頁一、發(fā)生(fshng)機制阿片類藥物(yow)不良反應防治原則-惡心嘔吐篇 阿片類藥物刺激了中樞化學感應帶，前庭核以及胃腸道阿片受體導致中樞性惡心嘔吐和胃腸道蠕動減慢所致阿片類藥物不良反應發(fā)生機制共三十四頁 一般發(fā)生(fshng

21、)于用藥初期，癥狀47天內(nèi)能緩解，隨著用藥時間的延長會逐漸耐受發(fā)生程度及時間個體差異明顯 應首先排除其他原因所致便秘中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病化療、放療 高鈣血癥二、發(fā)生(fshng)特點阿片類藥物不良反應防治原則-惡心嘔吐篇冉鳳鳴, 臧愛華. 重視阿片類鎮(zhèn)痛藥物的不良反應. 藥品評價. 2012. (03): 42-44.共三十四頁確保保持持續(xù)排便狀態(tài)1對于既往使用阿片類藥物出現(xiàn)(chxin)惡心嘔吐的患者，強烈推薦預防性應用止吐藥物1阿片類藥物(yow)不良反應防治原則-惡心嘔吐篇1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.20132.冉鳳鳴, 臧愛華. 重視阿片類鎮(zhèn)痛藥物的不良反應. 藥品評價. 2012. (03): 42-44.三、預防初用阿片類藥的第一周內(nèi)，最好同時給予止吐藥物預防。如胃復安，1020mg，每日34次；氟哌啶醇，每日051mg，可調(diào)整劑量。對高危嘔吐者，以5-HT3受體拮抗劑或地塞米松等預防2共三十四頁評估惡心的其他原因(例如便秘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、化療、放療(fn lio)、高鈣血癥）輕度，選用胃復安、氯丙嗪或氟哌啶醇；重度，按時用止吐藥，必要時用5-HT3受體拮抗劑；可考慮地塞米松阿片類藥物不良反應防治原則-惡心( xn)嘔吐篇 四 、治療NCCN Clinical Prac