乙肝育齡婦女抗病毒策略及HBV母嬰阻斷ppt課件

1、遼源市二院 2021年10月乙型肝炎的傳播途徑乙型肝炎的母嬰傳播母嬰傳播是我國(guó)乙肝最主要的傳播途徑，估計(jì)有40%50%的感染者是因母嬰傳播而感染假設(shè)不接受乙肝疫苗預(yù)防，乙肝媽媽所生的孩子60在兩年內(nèi)可感染上乙肝病毒e抗原陽(yáng)性的媽媽所生的孩子有95%在一年內(nèi)外表抗原陽(yáng)性Int J Gynaecol Obstet. 1998 ;63:195-202乙型肝炎感染的時(shí)間與預(yù)后Foreign Medical Sciences(Section Of Pediatrics, 2004, 31(5):225.乙型肝炎感染的時(shí)間與預(yù)后MMWR May 10, 2002 / 51(RR06);1-80 減少HBV

2、的母嬰傳播是預(yù)防肝硬化和 肝癌的重要措施之一母嬰傳播途徑宮內(nèi)感染產(chǎn)時(shí)感染N Engl J Med 1976; 294:746-9產(chǎn)后感染/vaccines-documents/乙型肝炎疫苗NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J Dis Child 1993; 147: 1316-20.我國(guó)HBV感染率下降HBV感染率下降的主要緣由不是現(xiàn)癥感染的治愈，而是乙肝疫苗的接種和母嬰阻斷的實(shí)施因此，阻斷母嬰傳播是預(yù)防乙型肝炎感染最重要的環(huán)節(jié)乙肝后代疫苗免疫的失敗率 疫苗預(yù)防失敗率各家報(bào)道

3、不一HBV DNA陽(yáng)性母親所生的新生兒，單用乙肝疫苗時(shí)免疫失敗率20%我國(guó)指南87.8%結(jié)合高效價(jià)乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的嬰兒阻斷失敗這些免疫失敗的嬰兒大部分是產(chǎn)前宮內(nèi)感染引起的，而宮內(nèi)感染與母親血清HBV DNA程度親密相關(guān)乙肝寶寶疫苗免疫的失敗率 母親HBV DNA程度與母嬰傳播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 在沒(méi)有疫苗預(yù)防的情況下母親HBV DNA程度與母嬰傳播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 假設(shè)將血清HBV DNA程度降低到6

4、log10，母嬰傳播率將下降大約30%在沒(méi)有疫苗預(yù)防的情況下抗病毒治療可有效抑制HBV復(fù)制這些藥物在妊娠期運(yùn)用平安嗎？妊娠期間藥物平安性分類(lèi)美國(guó)FDA根據(jù)妊娠期間藥物的平安程度把藥物分為五類(lèi)：A類(lèi)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床察看未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有損害B類(lèi)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胚胎沒(méi)有危害，但臨床研討未能證明或無(wú)臨床驗(yàn)證資料C類(lèi)：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明對(duì)胚胎有致畸或殺胚胎作用，但人類(lèi)缺乏研討資料證明D類(lèi)：臨床有資料證明對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效一定，又無(wú)替代藥物，權(quán)衡利弊后再用X類(lèi)：證明對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用Hepatology, 2007, 45:1056-1075 妊娠期間藥物平安性分類(lèi)Hepatology,

5、 2007, 45:1056-1075 拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋被歸入B類(lèi)假設(shè)運(yùn)用這些藥物對(duì)于母親和胎兒所帶來(lái)的收益超越風(fēng)險(xiǎn)，那么可以運(yùn)用這些藥物恩替卡韋和阿德福韋在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明有胚胎和胎兒毒性，被歸入C類(lèi)普通干擾素和聚乙二醇干擾素由于具有抗增殖作用在妊娠期間忌諱運(yùn)用拉米夫定的安全性數(shù)據(jù)最多拉米夫定妊娠期平安性研討早期研討：妊娠38周的婦女對(duì)拉米夫定藥物動(dòng)力學(xué)與非妊娠的成年婦女一樣可透過(guò)胎盤(pán)經(jīng)乳汁分泌新生嬰兒的拉米夫定去除率僅為其他兒童的一半Clin Pharmacokinet, 1999, 36(1):41-66. J Infect Dis, 1998, 178(5):132

6、7-1333.Am J Obstet Gynecol, 2001, 184(2):153-158.因此在拉米夫定上市初期被定為妊娠期平安程度C類(lèi)藥物拉米夫定妊娠期平安性研討Teratology, 2001, 63(1):26-37. Psychopharmacology (Berl), 2001, 153(4):434-442. Neurotoxicol Teratol, 1999, 21(4):365-373. 以后的研討闡明：拉米夫定對(duì)動(dòng)物沒(méi)有致畸性，對(duì)雌性和雄性的生殖才干也沒(méi)有影響只需在高劑量(500 mg/kg)的情況下，能夠?qū)τ资蟪錾蟮男袨橛幸欢ㄓ绊?我國(guó)的研討證明，拉米夫定對(duì)妊娠

7、鼠及其幼仔均是平安的，并能有效降低母鼠的HBV DNA程度拉米夫定妊娠期平安性研討藥品闡明書(shū)遺傳毒性研討：拉米夫定在微生物致突變實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)未顯示致突變活性，但在體外培育人淋巴細(xì)胞和小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中顯示出其微弱的致突變活性大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者引薦臨床劑量的60-70倍)，未見(jiàn)明顯的遺傳毒性拉米夫定妊娠期平安性研討藥品闡明書(shū)生殖毒性研討：大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長(zhǎng)、發(fā)育未受明顯影響大鼠和家兔分別給予拉米夫定4000和1000 mg/kg/d (血藥

8、濃度約為人臨床引薦劑量血藥濃度的60倍)口服，均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用 拉米夫定妊娠期平安性研討藥品闡明書(shū)生殖毒性研討：當(dāng)家兔血藥濃度與人臨床引薦劑量的血藥濃度相近時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高大鼠血藥濃度到達(dá)相當(dāng)于人臨床引薦劑量血藥濃度的60倍時(shí)，未見(jiàn)此類(lèi)景象發(fā)生。 拉米夫定：妊娠期平安性B類(lèi)在艾滋病的治療中，拉米夫定被歸為妊娠期間平安程度的B類(lèi)藥物，用于艾滋病的母嬰阻斷2007年，在美國(guó)的一次肝病專(zhuān)家研討會(huì)上拉米夫定和替比夫定、恩曲他濱和替諾福韋被歸入乙肝妊娠期的B類(lèi)藥物WHO引薦的HIV母嬰阻斷方案2021年11月30日WHO發(fā)布HIV感染的妊娠期婦女抗病毒和HIV母嬰阻斷建議，其中拉米夫定

9、是妊娠期引薦藥物之一WHO引薦的HIV母嬰阻斷方案A/hiv/pub/mtct/advice/en/index.html3TC：Lamivudine，拉米夫定WHO引薦的HIV母嬰阻斷方案B/hiv/pub/mtct/advice/en/index.html3TC：拉米夫定TDF：替諾福韋拉米夫定阻斷HBV母嬰傳播目前已有多項(xiàng)研討闡明在妊娠晚期運(yùn)用拉米夫定是平安的能有效地預(yù)防胎兒子宮內(nèi)HBV感染，減少乙肝疫苗免疫的失敗率，提高母嬰傳播阻斷率美國(guó)提出乙肝母嬰阻斷道路圖慢性乙肝女性妊娠期的治療大約1/3的乙肝女性在妊娠前即出現(xiàn)肝病活動(dòng)，需求治療但是：干擾素的療效是有限的

10、，只需不到30%的患者治療勝利核苷(酸)類(lèi)似物療程長(zhǎng)，僅有12%的患者經(jīng)短期治療可以停藥慢性乙肝女性妊娠期的治療假設(shè)中斷治療，有能夠發(fā)生肝病加重，威協(xié)母嬰的平安這就意味著大部分接受治療的乙肝女性有能夠需求在治療過(guò)程中受孕拉米夫定在妊娠早期和全程運(yùn)用能否平安？拉米夫定在妊娠早期的平安性在HIV感染女性中的研討：在希望生育前需求服用拉米夫定和齊多夫定預(yù)防HIV的性傳播妊娠后繼續(xù)抗病毒治療，預(yù)防HIV的母嬰傳播所以，HIV感染的女性妊娠均需求全程服用拉米夫定和齊多夫定治療J Infect Dis, 1998,178(5):1327-33Lancet, 1999,354(9184):1084-9 拉米

11、夫定在妊娠早期的平安性美國(guó)抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物妊娠登記處在2003年7月曾經(jīng)監(jiān)測(cè)到3583例運(yùn)用了抗逆轉(zhuǎn)錄酶藥物(拉米夫定、那非那韋、奈韋拉平、司他夫定和齊多夫定)的母親所生嬰兒，其中1例在妊娠早期即使用藥物治療 結(jié)論：新生兒異常率沒(méi)有高于CDC提供的群體監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)3.1% Am J Obstet Gynecol, 2004,191(3):985-92 我們的“拉米寶寶北京地壇醫(yī)院婦產(chǎn)科曾經(jīng)有很多的乙肝媽媽為了治療慢性乙型肝炎服用拉米夫定治療，并在治療過(guò)程中生出了安康得意的 “拉米寶寶替比夫定在妊娠期的運(yùn)用替比夫定屬于妊娠期平安程度的B類(lèi)藥物，其優(yōu)勢(shì)在于：抗病毒作用比拉米夫定強(qiáng)而快第1年的病毒耐藥率低

12、在妊娠晚期有能夠更快地到達(dá)抑制病毒復(fù)制的目的，減少母嬰傳播阻斷的失敗率替比夫定在妊娠期的運(yùn)用替比夫定上市時(shí)間較短，在妊娠期運(yùn)用的平安性數(shù)據(jù)太少不良反響：肌病發(fā)生率：0.3%0.88%周?chē)窠?jīng)病發(fā)生率：0.3%因此，雖然該藥屬于妊娠期間平安程度的B級(jí)，但它對(duì)胎兒的影響還有待于更多的臨床資料證明展望未來(lái)的替諾福韋替諾福韋即將在我國(guó)進(jìn)展臨床實(shí)驗(yàn)，國(guó)外的研討曾經(jīng)證明：替諾福韋的病毒效果較強(qiáng)：治療12個(gè)月時(shí)85%的患者血清中HBV DNA消逝替諾福韋的耐藥率較低，與拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋無(wú)一樣耐藥位點(diǎn)，且對(duì)阿德福韋酯應(yīng)對(duì)不佳的患者有效替諾福韋屬于妊娠期平安程度B類(lèi)藥物，且曾經(jīng)用于HIV感染的妊娠婦

13、女，并有少量平安性數(shù)據(jù) 乙肝育齡婦女抗病毒治療戰(zhàn)略免疫耐受期：肝功能正常者不治療，輕度異常者盡是保肝治療，盡量防止妊娠期運(yùn)用抗病毒藥物或忽然停藥18歲以上的育齡婦女在決議抗病毒治療前一定要思索到她以后的生育問(wèn)題不同的情況采用不同的治療戰(zhàn)略 ：免疫耐受期(高病毒載量：HBV DNA107 拷貝/ml)：在妊娠后期可在簽署知情贊同書(shū)后運(yùn)用拉米夫定或替比夫定抗病毒治療目的是降低血清HBV DNA程度，提高HBV母嬰阻斷的勝利率，產(chǎn)后1個(gè)月可根據(jù)患者的志愿停藥。乙肝育齡婦女抗病毒治療戰(zhàn)略免疫去除期(ALT2ULN，HBV DNA105 拷貝/ml)：假設(shè)近期不方案妊娠，建議選擇的抗病毒藥物：干擾素：有

14、較高的e抗原血清轉(zhuǎn)換率，療程較短，停藥后病毒學(xué)反跳較少，與核苷類(lèi)藥物無(wú)交叉耐藥性阿德福韋：屬于妊娠期間藥物的平安程度的C類(lèi)，有腎損害，不適宜妊娠期運(yùn)用，但有1/4的患者能夠發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換而停藥，又與拉米夫定、替比夫定無(wú)交叉耐藥性乙肝育齡婦女抗病毒治療戰(zhàn)略免疫去除期(ALT2ULN，HBV DNA105 拷貝/ml)：假設(shè)近期不方案妊娠，不要選擇的藥物拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期能夠運(yùn)用的藥物，防止過(guò)早運(yùn)用，導(dǎo)致耐藥恩替卡韋：屬于妊娠期間藥物的平安程度的C類(lèi)，妊娠期運(yùn)用有一定的風(fēng)險(xiǎn)，e抗原血清轉(zhuǎn)換率低，與拉米夫定和替比夫定有交叉耐藥性乙肝育齡婦女抗病毒治療戰(zhàn)略免疫去除期(ALT2ULN，H

15、BV DNA105 拷貝/ml)：假設(shè)近期預(yù)備妊娠，可以討論運(yùn)用的抗病毒藥物：拉米夫定：在妊娠婦女中運(yùn)用的平安數(shù)據(jù)較多，但需求留意對(duì)耐藥的監(jiān)測(cè)替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定強(qiáng)，第1年的耐藥率低于拉米夫定，但在妊娠婦女中運(yùn)用的平安數(shù)據(jù)少，需求慎重留意：用藥前要告知婦女及其家屬能夠的風(fēng)險(xiǎn)乙肝育齡婦女抗病毒治療戰(zhàn)略乙肝育齡女性抗病毒治療道路圖Hepatitis Monthly 2021; 8(1): 71-74未來(lái)：假設(shè)拉米夫定耐藥，妊娠女性可以選用替諾福韋拉米夫定哺乳期的平安性最近，美國(guó)Hale博士在一書(shū)中將藥物的哺乳危險(xiǎn)性等級(jí)為L(zhǎng)1L5 五個(gè)等級(jí) 第12版，Thomas W. Hale 拉米夫定

16、哺乳期的平安性L1(最平安)：許多哺乳母親服藥后沒(méi)有察看到對(duì)嬰兒的副作用會(huì)添加，在哺乳婦女的對(duì)照研討中沒(méi)有證明對(duì)嬰兒有危險(xiǎn)。能夠?qū)Σ溉閶雰旱奈：ι跷?，或者該藥物在嬰兒中不能口服吸收利用。L2(比較平安)：在有限數(shù)量的對(duì)哺乳母親用藥研討中沒(méi)有證據(jù)顯示副作用添加，和/或哺乳母親運(yùn)用該種藥物有危險(xiǎn)性的證據(jù)很少。拉米夫定哺乳期的平安性L3(中等平安)：沒(méi)有在哺乳婦女進(jìn)展對(duì)照研討，但喂哺嬰兒出現(xiàn)不良反響的危害性能夠存在；或者對(duì)照研討僅顯示有細(xì)微的非致命性的副作用。本類(lèi)藥物只需在權(quán)衡對(duì)嬰兒的利大于弊后方可運(yùn)用。沒(méi)有發(fā)表相關(guān)數(shù)據(jù)的新藥自動(dòng)劃分至該級(jí)別，不論其平安與否。L4(能夠危險(xiǎn))：有對(duì)喂哺嬰兒危害的明確

17、證據(jù)，但哺乳母親用藥后的益處大于對(duì)嬰兒的危害。例如：母親處在危及生命或嚴(yán)重疾病的情況下，而其他的藥物不能運(yùn)用或無(wú)效。拉米夫定哺乳期的平安性L5(忌諱)：對(duì)哺乳母親的研討已證明對(duì)嬰兒有明顯的危害或者該藥物對(duì)嬰兒產(chǎn)生明顯危害的危險(xiǎn)性高。在哺乳母親運(yùn)用這類(lèi)藥物顯然是無(wú)益的。本類(lèi)藥物禁用于哺乳期婦女。以往研討資料證明拉米夫定透過(guò)乳汁的濃度較低,不至于對(duì)新生兒或嬰兒產(chǎn)生副作用，被歸為L(zhǎng)2(比較平安)的等級(jí)，成為目前獨(dú)一一個(gè)哺乳期較平安的抗HBV藥物替比夫定也可以透過(guò)乳汁，目前尚未檢索到該藥對(duì)新生兒和嬰兒平安性的研討，也沒(méi)有查到該藥哺乳平安性的分類(lèi)；且替比夫定在成人治療中有引起肌病的報(bào)道，不建議服用替比夫定治療的母親給本人的孩子哺乳。替比夫定哺乳期的平安性附：有關(guān)男性服藥期間生育的問(wèn)題服用目前上市的一切抗乙肝病毒核(酸)類(lèi)似物治療的男性患者均不影響其妻子懷孕拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯(賀維力)、恩替卡韋(博路定)的闡明書(shū)上均