離子通道病推薦資料

1、 第八章 離子通道病 Ion Channelpathies 1 定義: 離子通道結(jié)構(gòu)的缺陷所引起的疾病.又稱離子通道缺陷性疾病。 與信號傳導(dǎo)相關(guān)的離子通道獲得性或遺傳性的結(jié)構(gòu)和功能改變,均可能導(dǎo)致響應(yīng)的信號傳導(dǎo)異常,引起某種疾病或參與疾病的發(fā)病過程。如；肌肉型nAch受體自身免疫性損害-重癥肌無力；CI-通道CIC1基因缺陷-先天性肌強(qiáng)直：Ryarodine受體缺陷-惡性高熱易感性2 細(xì)胞膜上電壓調(diào)控性鈉、鈣、鉀和氯離子通道功能改變與先天性和后天性疾病發(fā)生之間的關(guān)系，對于離子通道基因缺陷、功能改變與某些疾病關(guān)系的研究，將可更新在離子通道生理學(xué)、病理學(xué)和分子遺傳學(xué)等方面的知識，有助于開辟離子通道

2、病治療新途徑。3通道病類型 部位 基因表達(dá) 病名 鈉通道病 心臟 hH1 第3型先天性Q-T延長綜合癥 骨骼肌 高血鉀周期性麻痹 SKm-1 鉀惡化性肌強(qiáng)直 先天性肌強(qiáng)直 鈣通道病 中樞神經(jīng)系統(tǒng) P型 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) Q型 家族性半身不遂伴偏頭痛 骨骼肌 L型Ca2+通道 低血鉀周期性麻痹 鉀通道病 心臟 KvLQT1和HERG 第1、2型先天性Q-T延長綜合癥 神經(jīng)系統(tǒng) KCNA1 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)伴痙攣 氯通道病 骨骼肌 CIC-1 隱性和顯性先天性肌強(qiáng)直病 腎臟 CIC-5 先天性鈣質(zhì)沉淀癥 配體門控 nACh受體自身免疫性損害 重癥肌無力 通道疾病 Ryanodine受體缺陷 惡性高熱

3、易感性90年代以來發(fā)現(xiàn)的主要離子通道病4第一節(jié) 鈉通道病 鈉通道基因突變所引起的心律失常，其原因可分為： 基于通道活動的失活異常（不完全失活）； 基于通道激活異常（Ina降低）； 基于細(xì)胞膜上通道的數(shù)量減少（合成、運(yùn)輸及表達(dá)障礙。 鈉通道分子結(jié)構(gòu)上的有關(guān)部門位點發(fā)生突變時，就會嚴(yán)重影響鈉通道的正?；顒樱霈F(xiàn)致命性心律失常。5 所有鈉通道基因突變所引起的疾病主要與-亞單位的基因改變有關(guān)。在心肌細(xì)胞，位于染色體3p21-24上的SCN5A基因與鈉通道（hH1）的組成有關(guān)。該基因突變是造成人類第3型長Q-T綜合癥（LQT3）的根本原因。先天性長Q-T綜合癥是一種罕見且致死的心臟電復(fù)極化過程異常延長

4、性心律失常，心電圖上QT間期延長，出現(xiàn)室性心律失常、暈厥和瘁死的一種綜合癥。與正常結(jié)構(gòu)相比，在由突變SCN5A形成的鈉通道亞單位上，位于和結(jié)構(gòu)域之間的4和5號片段有脯氨酸、賴氨酸和谷氨酰胺缺失現(xiàn)象。破壞了通到連接攀與通道的相互作用，使部分通道變?yōu)榉鞘Щ畹男问剑ǖ朗Щ畹难舆t導(dǎo)致持續(xù)的Na+內(nèi)流，延長心肌復(fù)極時間，導(dǎo)致QT間期延長。6 LQT與一些基因的突變或缺失有關(guān)，這些基因分別命名為LQT1-LQT4。 LQT1，LQT2是主要的心臟鉀通道病。 LQT3是心臟的鈉通道病。 LQT4已經(jīng)定位，但尚未克隆成功。該基因缺陷會引起心肌細(xì)胞復(fù)極異常，伴有明顯的竇性心動過緩。LQT4與一種Ca2+或鈣調(diào)

5、蛋白的蛋白酶有關(guān)，后者在胞漿中Ca2+升高時被激活。發(fā)生遺傳性變異后可改變復(fù)極時的正常電流，導(dǎo)致LQT綜合征。7 LQT亞型 染色體 變異基因 通道蛋白質(zhì) 遺傳形態(tài) LQT1 11p15.5 KVLQT1 K+通道 常染色體顯性 LQT2 7q35-36 HERG K+通道 常染色體顯性 LQT3 3q21-24 SCN5A Na+通道 常染色體顯性 JLN ? ? ? 常染色體隱性遺傳性LQTS的分類與特性IKsminkHERGIKr8 肌強(qiáng)直和周期性麻痹myotonia and periodic paralysis 肌強(qiáng)直與周期性麻痹（myotonia and periodic paral

6、ysis）是一組遺傳性肌病，其先天性功能缺陷為肌纖維的電生理改變。骨骼肌鈉離子亞單位的突變會引起肌強(qiáng)直和周期性麻痹。9肌強(qiáng)直和周期性麻痹 根據(jù)發(fā)作時的血清鉀濃度，臨床上將周期性麻痹分為：高鉀性周期性麻痹（Hyper PP）：臨床表現(xiàn)多樣。低鉀性周期性麻痹（Hypo PP）：因編碼DHP受體亞單位的基因點突變引起，與肌強(qiáng)直無關(guān)。 先天性肌強(qiáng)直（paramyotonia congenita,PMC）的特征為因重運(yùn)動而加劇的肌強(qiáng)直以及因寒冷而惡化的肌僵硬，屬于Hyper PP-PMC綜合癥。原因：SCN4A或鄰近的某些基因的遺傳缺陷所致。10第二節(jié) 鈣通道病 鈣通道廣泛存在于機(jī)體的不同類型組織細(xì)胞中

7、，通常由1、2、五個亞單位構(gòu)成。鈣通道病了解較多的是先天性低血鉀性周期性肌麻痹癥?；颊呷旧w12P13.2-pter上CACNL1A1基因突變， 1亞單位中結(jié)構(gòu)域的S4片段（4）和結(jié)構(gòu)域的S4片段（I4）上原有的精氨酸被組氨酸所取代，最終造成由該突變基因所形成的L型鈣通道的失活功能異常而引起骨骼肌興奮-收縮偶聯(lián)過程減弱，產(chǎn)生肌肉收縮無力而麻痹。11第三節(jié) 鉀通道病 在先天性心肌復(fù)極延長綜合癥（LQ-T綜合癥）中，第1型和第2型（LQT1或LQT2）病人心肌細(xì)胞中，位于染色體11p15.5和7q35-36上的KvLQT1基因和HERG基因發(fā)生突變，分別與IKr和IKs兩種延遲型整流外向鉀電流的通

8、道功能低下有關(guān)。12 LQT1和LQT2是主要的心臟鉀通道病。在心肌復(fù)極化過程過度延長時，心臟可出現(xiàn)一種由早后去極化異常電活動而誘發(fā)的致死性 轉(zhuǎn)型室性心律失常。 發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣是迄今已知的神經(jīng)系統(tǒng)鉀離子通道病。由細(xì)胞染色體12p13上形成Kv1.1有關(guān)的KCNA1基因缺陷所致。在神經(jīng)元細(xì)胞，Kv1.1功能低下或喪失可使膜復(fù)極電流減弱，細(xì)胞容易出現(xiàn)反復(fù)放電，從而造成神經(jīng)-肌肉運(yùn)動失調(diào)。131、LQT1 KVLQT1和MinK（膜上存在的鉀通道調(diào)節(jié)蛋白，本身不產(chǎn)生鉀電流成分）兩基因共同調(diào)控心室肌復(fù)極化過程中起重要作用的延遲整流鉀電流（IK）的緩慢激活成分IKs。LQT1是由于KVLQT1基

9、因突變，使心肌KVLQT1蛋白失去和MinK蛋白的相互作用，心室復(fù)極減慢，造成QT延長。142、LQT2 與LQT1同屬鉀通道病，但由HERG基因突變引起，與心室肌主要復(fù)極鉀電流IKr通道形成有關(guān)。 LQT2病人心肌HERG基因突變引起IKr通道蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異常，結(jié)構(gòu)域跨膜段S1和S3上多個氨基酸缺失，造成心肌復(fù)極化過程延長。15繼發(fā)性LQTS： 繼發(fā)性LQTS和遺傳性LQTS有相同的發(fā)病機(jī)制：即由任何導(dǎo)致外向延遲鉀電流減小和/或內(nèi)向鈉電流增強(qiáng)的因素所致。 臨床上，類抗心律失常藥物索他樂爾、E-4031，類抗心律失常藥物奎尼丁、普魯卡因酰胺，其主要心肌不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致后天獲得性QT延長綜合

10、癥。16 KVLQT1、HERG、SCN5A基因突變的分子機(jī)制不同，但在心肌細(xì)胞上產(chǎn)生的結(jié)果是相同的。不適時鈉通道再次開放（增強(qiáng)內(nèi)向電流）和延遲整流鉀電流下降都導(dǎo)致心肌細(xì)胞復(fù)極化過程延遲。因此，先天性LQTS是由于多基因突變導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜離子通道功能障礙而產(chǎn)生的心室復(fù)極延長的一組癥侯群。 先天性LQTS致病基因的發(fā)現(xiàn)，為在分子水平上研究心律失常開辟了新紀(jì)元，并為在臨床、細(xì)胞和分子水平的聯(lián)合研究提供了機(jī)會，它將對某些心律失常發(fā)生機(jī)制和治療研究產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。17第四節(jié) 氯離子通道病 目前發(fā)現(xiàn)的氯通道病主要在骨骼肌和腎臟部位。CLCN1是染色體中與形成骨骼肌細(xì)胞氯通道有關(guān)的基因，其突變是引起先天性

11、顯性和隱性肌強(qiáng)直的另一原因。 腎結(jié)石癥也與腎氯通道基因突變有關(guān)。隱性腎結(jié)石、高鈣腎結(jié)石、低血磷性佝僂病是由于染色體的遺傳特性改變所致。高鈣腎結(jié)石是一種先天性腎鈣質(zhì)沉積病，它與一種CICN5的腎臟氯通道基因突變而造成通道功能失調(diào)有關(guān)，從而引起腎臟對水及多種陰陽離子的調(diào)節(jié)障礙。18 在人的心房肌及豚鼠、大鼠的心室肌上也證明了囊性纖維變性調(diào)節(jié)因子（CFTR）的存在。細(xì)胞囊性纖維化癥（cystic fibrosis,CF）就是一種與CF跨膜電導(dǎo)調(diào)質(zhì)有關(guān)的基因病變所引起的，是人類較常見的致死性遺傳病之一。CFTR基因病變可造成內(nèi)皮組織細(xì)胞氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，最終將導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及腸道內(nèi)皮細(xì)胞液體分泌紊亂，及汗腺的鹽份重吸收障礙。19囊性纖維化 囊性纖維化（CF）是一種致死性的常染色