病例對照研究基本原理

1、第五章 病例對照研究（case-control study）1.基本原理2.研究類型3.研究實例4.研究設(shè)計與實施5.資料的整理與分析6.常見偏倚及其控制7.實施病例對照研究應(yīng)注意的問題8.與隊列研究優(yōu)缺點的比較病例對照研究設(shè)計應(yīng)用史1843年Guy：職業(yè)暴露與肺結(jié)核的關(guān)系（最早的病例對照研究）1884年Louis：著作（最早的概念提出）1926年Claypon:生殖因素與乳腺癌關(guān)系（最早的符合現(xiàn)代病例對照概念的研究）二戰(zhàn)后應(yīng)用廣泛60年代以來方法逐步完善第一節(jié) 基本原理 過去 現(xiàn)在 比較 人數(shù) 暴露 a/(a+c) a c b/(b+d) b d病例對照+-+病例對照研究（case cont

2、rol study）：以一組患有某病者（病例）和一組或幾組未患該病但在某些已知因素方面與病例組相似者（對照）為研究對象，調(diào)查他們過去是否暴露于某個或某些可疑致病因素或暴露劑量，比較兩組暴露比值，推斷研究因子作為病因的可能性。暴露（exposure）：指研究對象接觸某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。暴露因素（exposure factor)：可以是機體固有的、先天的，也可以是體外的、后天的，暴露因素也叫研究變量（variable）?；祀s與混雜因素（confounding and confounding factor)：研究某因素與某疾病關(guān)聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的因素

3、有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或擴大了所研究的因素與疾病的聯(lián)系，這種現(xiàn)象或影響叫混雜，其所帶來的偏倚叫混雜偏倚，該外來因素叫混雜因素。第二節(jié) 研究類型一、病例與對照不匹配：對照數(shù)目與病例相等或略多二、病例與對照匹配（matching）：要求對照在某些因素上與病例保持一致。 如年齡匹配 1、頻數(shù)匹配（frequency matching）：匹配因素所占比例在病例組和對照組一致。如病例組男女各半，平均年齡56歲。對照組亦應(yīng)如此（無顯著性差異）。 2、個體匹配（individual matching）：病例和對照以個體為單位進行匹配。 目的：提高研究效率（study efficiency） 匹配因素：

4、已知或疑為混雜因子（confounding factor） 常見匹配：1:1（配對）；1:2；1:R 匹配過度（over matching）：匹配增加了對照選擇的難度，把不必要項目列入匹配，丟失了信息，降低了研究效率。匹配程度：連續(xù)變量可劃分為若干組，按組匹配；離散變量可完全匹配。 （1）研究因素和中間變量： 吸煙血脂心血管病 （2）只與可疑因素有關(guān)而與疾病無關(guān)的因素 避孕藥子宮內(nèi)膜癌 宗教 三、衍生的研究類型1、巢式病例對照研究（套迭式；嵌入式） （nested case-control study）：通過隊列研究，確認隨訪時發(fā)生的病例，作為病例組，以同一隊列的未發(fā)病者為對照。 優(yōu)點：（1）

5、暴露資料在發(fā)病或死亡前獲得， 時間順序清楚，無回憶偏倚。 （2）兩組可比性好 （3）可提高統(tǒng)計及檢驗效率 暴露率高；共同暴露開始時間 缺點：只能比較暴露的等級 例：Kent（1988）：血膽固醇與癌癥 類型：（1）前瞻性(prospective nested case-control study)：研究開始時據(jù)一定條件選擇某一人群作為隊列，前瞻性地隨訪一定時間確定病例組和對照組。（2）回顧性（retrospective nested case-control study):據(jù)研究之前一段特定時間的情況選擇某一人群作為隊列，據(jù)現(xiàn)在的情況確定病例組和對照組。2、病例隊列研究（case-cohort

6、 study)(病例參比式研究，case-base reference study)：隊列研究開始時，在隊列中按一定比例隨機抽取一個一定量的有代表性的樣本作為對照組，觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)的全部所研究的病例為病例組，與上述對照組比較。 特點： 1）對照是隨機選取的，不與病例進行匹配 2）事先抽中的對照組成員如發(fā)生所研究的疾病，既可作為病例組，也可作為對照組 3）可以研究幾種疾病，但對照組是同一樣本3、病例交叉研究（case-crossover design)：比較相同研究對象在急性事件發(fā)生前一段時間的暴露情況與未發(fā)生事件的某段時間內(nèi)的暴露情況，如果暴露與少見事件（疾?。┯嘘P(guān)，則在事件發(fā)生前的這

7、一段時間內(nèi)的暴露頻率應(yīng)該高于更早時間內(nèi)的暴露頻率。 4、單純病例研究（case only study）；（病例系列研究case series study）；（ 病例病例研究 case-only studies）：僅用病例作為研究對象來評估所研究的環(huán)境因素與易感基因型的相互作用。其設(shè)計原理是以是否暴露與環(huán)境致病因素和易感基因型為標準將資料整理成22表 計算公式為： ORca=(A11A00)/(A10A01) 無對照病例研究資料整理表 * 1：暴露 0：非暴露 A：病例例數(shù)第三節(jié) 研究實例Herbst關(guān)于年輕女性陰道腺癌的研究美國波士頓Vincent記念醫(yī)院，1966-69年發(fā)現(xiàn)7例年輕女性陰道

8、腺癌該病為罕見?。赫寂陨诚到y(tǒng)癌癥0.1%-0.2%，50歲以上多見懷疑因素：使用陰道局部刺激物、陰道沖洗、陰道塞史；性交史；避孕藥應(yīng)用史，均無意義。重新研究目的：用病例對照研究比較病例從胚胎期至發(fā)病前的情況。研究對象：7例加1例另一醫(yī)院的陰道透明細胞癌患者。1：4配對：要求對照與病例在同等級病房中出生，時間前后10天使用統(tǒng)一調(diào)查表，培訓(xùn)調(diào)查員結(jié)果：此次懷孕流血、以往流產(chǎn)史及此次懷孕使用雌激素史三個因素有顯著意義。結(jié)論：母親懷孕早期服用保胎藥已烯雌酚使其女兒發(fā)生陰道腺癌的危險性增加。第四節(jié) 研究設(shè)計與實施一、一般步驟提出病因假設(shè)制定研究計劃收集資料對收集到的資料進行整理與分析總結(jié)并提交研究報

9、告二、具體實施（一）提出假設(shè)：可發(fā)現(xiàn)或檢驗病因線索（二）明確研究目的，選擇適應(yīng)的對照形式： 不匹配或頻數(shù)匹配：探討病因線索 個體匹配：提高統(tǒng)計效率，適于罕見疾病 對照數(shù)目：按Pitman效率遞增公式： 效率=2R/(R+1) 1:1時，效率=21/(1+1)=1 1:2時，效率=22/(2+1)=1.3 1:3時，效率=1.5 1:4時，效率=1.6 1:4以上，效率增加緩慢，但對照選擇難度增加，故1:4（三）病例與對照的來源與選擇 1、病例的選擇： （1）以醫(yī)院為基礎(chǔ)（hospital-based）：某期間內(nèi)全部門診 或住院病人；病案及出院記錄 （2）以社區(qū)人群為基礎(chǔ)（community-b

10、ased）：社區(qū)的監(jiān)測、 普查、抽樣調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的病例 注意：明確的診斷標準（國內(nèi)外統(tǒng)一；自定）；與對照的 可比性（性別、年齡等）；新發(fā)、現(xiàn)患、死亡病例 2、對照：（理想：全人群或非病人群的隨機樣本 現(xiàn)實：病例的定義可確定其源人群，對照應(yīng)為病例源人群 的隨機樣本） （1）同一或多個醫(yī)院其他病人：那些與暴露沒聯(lián)系者 吸煙與肺癌：排除呼吸道疾病入院者做對照 （2）人群對照（社區(qū)、社團非病例或健康人）：隨機抽樣；隨機數(shù)字撥號 （3）朋友、同事、親屬及死亡對照（四）確定樣本量（size of sample）1、影響樣本量的因素（1）對照組的暴露率（P0）（2）估計的RR或OR（3）希望的顯著性水平（a=

11、0.05 or =0.01) 假陽性錯誤（false positive error）或稱第一類錯誤（type I error） 即由于判斷失誤，從而拒絕了原本正確的無效假設(shè)。在統(tǒng)計推斷 上指允許犯假陽性的概率。1- a 稱為精確度。（4）希望的把握度（power）或稱功效，（1- b） b為假陰性錯誤（false negative error or type II error），指由于統(tǒng) 計量（t）沒有超過顯著水平，從而接受了原本不正確的無效假設(shè)。2、估計方法（1）非匹配設(shè)計：病例數(shù)=對照數(shù)例：吸煙與肺癌，預(yù)期RR=2.0，人群吸煙率(p0)=20%， 定：a=0.05（雙側(cè)）b=0.1 查表

12、得: Ua=1.96 Ub=1.28 p1=(0.22)/(1+0.21)=0.333 =(0.2+0.333)/2=0.267 =1-0.267=0.733 n=20.2670.733(1.96+1.282)2/0.333-0.2)2 =232 （查表得：n=229） （2）非匹配調(diào)查：病例數(shù)對照數(shù)設(shè)：病例數(shù):對照數(shù)=1:c； 則病例數(shù)為： p1計算同上式；對照數(shù)=cn（3）1:1配對設(shè)計：Schlesselman公式： 總對子數(shù)：Mm/(p0q1+p1q0) m為結(jié)果不一致的對子數(shù) p0；p1為目標人群中對照組和病例組估計暴露率例：研究口服避孕藥與先天性心臟病的關(guān)系，設(shè)a=0.05（雙側(cè)）

13、，b=0.1；對照組暴露比例p0=0.3；預(yù)期RR=2.0 求：需要的總對子數(shù)？ 解：查表得: Ua=1.96 Ub=1.28 p1=P0RR/1+p0(RR-1)=0.32/1+0.3(2-1)=0.46 p=RR/(1+RR)=2/(1+2)=2/3=0.67 q1=1-p1=1-0.46=0.54 q0=1-p0=1-0.3=0.7 總對子數(shù)：Mm/(p0q1+p1q0) =90/(0.30.45+0.460.7)=186（人）（五）獲取研究因素的信息 1、變量的選定：與目的有關(guān)的變量不能少，且要細致（吸煙：量、時間、種類、方式、戒煙時間等）；無關(guān)的項目不能有。 2、變量的規(guī)定：明確規(guī)定

14、，統(tǒng)一標準（吸煙者：每天吸煙至少一支，持續(xù)一年以上者） 3、變量的測量：定性（是、否）；半定量（經(jīng)常、偶爾、不）；定量（平均每周幾次？平均每次多少？） 4、使變量符合規(guī)定：以客觀手段與證據(jù)為準繩（病情用醫(yī)療檔案核準；職業(yè)史以工廠檔案核準；空氣、水污染用檢測結(jié)果核準；吸煙量由親屬核準等）（六）資料收集 調(diào)查問卷；查閱檔案；采樣化驗；實地查看等。第五節(jié) 資料的整理與分析一、資料的整理與分析原則 1、比較兩組暴露比例有無顯著性差異 2、用暴露優(yōu)勢比估計患病優(yōu)勢比（聯(lián)系強度） 3、控制混雜因素：匹配；分層；多因素分析二、方資料的分析（一）描述性統(tǒng)計 1、研究對象的一般特征 2、均衡性檢驗（二）統(tǒng)計推斷

15、分析類型： 不分層資料 非個體匹配資料 分層資料 1：1配對 個體匹配資料 1：2配對 1：M配對 分級暴露資料 多因素分析 病例對照研究中表示聯(lián)系強度的指標 比值比( 比數(shù)比; 優(yōu)勢比; 交叉乘積比; odds ratio; OR ) :病例組暴露比值與對照組暴露比值之比。病例組暴露比值: 對照組暴露比值: 比值比： OR取值為0，OR1為“正”關(guān)聯(lián)，說明發(fā)病危險度增大; OR1為“負”關(guān)聯(lián)，說明發(fā)病危險度減少。 ORRR的條件：1）良好的代表性 2）人群疾病頻率較低（5%）暴露 疾病 . 病例 對照 合計 + a b a+b=n1 - c d c+d=n0合計 a+c=m1 b+d=m0

16、t 暴露 疾病 . 病例 非病例 合計 + a b a+b=n1 - c d c+d=n0合計 a+c=m1 b+d=m0 t OR與RR之關(guān)系病例對照研究資料隊列研究資料當人群疾病頻率很低時，可將RR計算公式中 a/(a+b)和c/(c+d)中分母的 a、c忽略不計，即： a+b b；c+dd; 則： 因此，ORRR的條件：1）良好的代表性 2）人群疾病頻率較低（5%）相對危險度（RR）與關(guān)聯(lián)強度 (Monson RA, 1980) RR（OR） 關(guān)聯(lián)強度 0.91.0 1.01.1 無 0.70.8 1.21.4 弱 0.40.6 1.52.9 中等 0.10.3 3.09.9 強 10

17、很強1、非個體匹配不分層資料 （1）整理表格 表 口服避孕藥(OC)與心肌梗死(MI)關(guān)系 （2）顯著性檢驗 c2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=7.7 c20.01(1)=6.637.7 P1.96 2.58 3.08 2.58 P0.01（4）OR可信區(qū)間（confidence interval,，CI) 1）Woolf法： 本例：Var(lnOR)=0.0826 OR95%CI=ln2.21.960.2874 =1.32180.2252 OR95%CI =exp(1.3218; 0.2252) =1.253.75 2)Miettinen法： 本例： 2、非

18、個體匹配分層資料 1）特點 （1）可評價分層因素本身作用及其與暴露之關(guān)系 （2）離散變量可完全控制分層因素的混雜作用，連續(xù)變量取決 于分層程度 （3）簡單易行，一目了然，并幫助正確設(shè)計多因素模型 （4）缺點是丟失效率，分層太多，層中例數(shù)會出現(xiàn) “零” 2）資料整理 表5-6 病例對照研究分層資料整理表暴露特征 第i 層的發(fā)病情況 合計 病例 對照 + ai bi n1i - ci di n0i 合計 m1i m0i ti 表 口服避孕藥與心機梗死關(guān)系病例對照研究按年齡分層分析（3）計算各層OR： OR1=（2159）/（26 17）=2.8 OR2=（18 95）/（88 7）=2.78 可見

19、兩層OR值均較不分層時大。 40 40歲 . 服OC 未服OC 合計 服OC 未服OC 合計 病例 21(a1) 26(b1) 47(m11) 18(a2) 88(b2) 106(m12)對照 17(c1) 59(d1) 76(m01) 7(c2) 95(d2) 102(m02)合計 38(n11) 85(n01) 123(t1) 25(n12) 183(n02) 208(t2)分層OR值的齊性檢驗（Woolf法）1、計算各層ORi、lnORi、Var(lnORi)、wi： Var(lnORi)=1/a+1/b+1/c+1/d wi=1/ Var(lnORi)2、進行c2檢驗： n為層數(shù)； 自

20、由度為n-1 表 OR齊性檢驗資料整理表計算總OR的： ORw=e1.0266=2.7915計算總OR的標準誤：計算總OR95%CI：ORw95%CI=e1.0266-1.960.3055e1.0266+1.960.3055=1.53395.080層次 ORi lnORi Var(lnORi) wi 1 2.8 1.0296 1/21+1/26+1/17+1/59=0.1618 6.1805 2 2.78 1.0225 1/18+1/88+1/7+1/95=0.2204 4.5366作c2檢驗：c20.01(1)=6.637.5621 P0.01結(jié)論：各層間的OR值差異顯著，說明兩個資料不同質(zhì)

21、，總OR值不能說明年齡、口服避孕藥及心肌梗死的關(guān)系。因此計算總OR值無意義。進一步分析非暴露組年齡與MI及對照組年齡與OC之關(guān)系 表5-8 年齡與MI之關(guān)聯(lián) OR=0.48；c2=7.27 說明年齡與心肌梗死有聯(lián)系(小年齡有保護作用)。年齡不是OC和MI的中間環(huán)節(jié) 表5-8 年齡與OC之關(guān)聯(lián) OR=3.91；c2=8.89 說明年齡與口服避孕藥也有聯(lián)系。年齡是研究OC與MI關(guān)系時的混雜因素 40歲 40歲MI 26 88對照 59 95 40歲 40歲OC 17 7對照 59 95（4）計算總OR值： Mantel-Haenszel公式： 本例：ORMH=2.79 （5）計算總c2值：Mant

22、el-Haenszel公式： 其中I為總層數(shù)，i 為第幾層 本例 =11.79 u=處理組-1=4-1=3 P0.01 （6）估計總OR值95%CI （7）計算標準化OR值：各層間OR值相差很大時，計 算標準化死亡比（standard mortality ratio, SMR）或標準化率比（standard rate ratio, SRR），來說明暴露組與非暴露組死亡率或發(fā)病率之比值。 分層分析的過程總結(jié) 每層OR 異質(zhì) 齊性檢驗 標化OR 同質(zhì) 總ORMH OR不等 非暴露組混雜因素 粗分析 分層分析 與疾病之關(guān)系(OR、c2） 是否混雜 OR相等 對照組混雜因素與 研究因素之關(guān)系 結(jié)論 混

23、雜 方向及大小？3、分級暴露資料（1）資料整理 表5-11 男性每日的吸煙支數(shù)與肺癌之關(guān)系c2=43.15 n=3 P0.001 （ RC表卡方檢驗） 暴露 每日吸煙支數(shù) . 水平(Xi) 0(X0) 1(X1) 5(X2) 15(Xt) 合計病例ai 2(a0=c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(n1)對照bi 27(b0=d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(n2)合計mi 29(m0) 88(m1) 543(m2) 638(m3) 1298(n)OR 1.0 8.18 11.52 17.93（2）作RC表卡方檢驗（3）計算各分級的OR值： 例

24、：Xi=5 OR=(250 27)/(2932)=11.52（4）進行趨勢卡方檢驗（自由度為1）： Xi ： 取每個暴露水平的中點值；第i 暴露水平 的Xi=i （如：X0=0；X1=1；X2=2；）（但是，Epi Ifo的取值為每個暴露水平的初值，本例為X0=0；X1=1；X2=5；X3=15） 本例：（按Epi Info 計算） T1 =6743; T2 =12373; T3 =7587649; V =186886.17 c2 =31.52 P 0.001（按Xi=i計算，c2 =63.0842）4、1：1配對資料分析（1）資料整理 表5-13 外源性雌激素與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系對照 病例 對

25、子數(shù) 有暴露史 無暴露史有暴露史 27(a) 3(b) 30(a+b) 無暴露史 29(c) 4(d) 33(c+d)對子數(shù) 56(a+c) 7(b+d) 63(n)（2）卡方檢驗：McNemar公式 大樣本： c2 = (b-c)2/(b+c) 小樣本： c2 = (|b-c|-1)2/(b+c) 本例： c2 = (|b-c|-1)2/(b+c)=19.53 P 0.005（3）計算OR值： OR=c/b （b0） 本例： OR=9.67 （4）計算OR95%CI：Miettinen法 本例： ORLORU=3.5626.245、1：2配對資料的分析（1）資料整理 表5-14 18個“對子

26、”人工流產(chǎn)史與宮外孕關(guān)系 （2）計算OR值： OR=（b+2c）/（2d+e）= 16 （3）c2檢驗： 對 照 . + + - - - + 1(a) 6(b) 5(c) 病例 - 0(d) 1(e) 5(f)宮外孕人流史式中： b的期望值： E(b)=2/3(b+d)=2/3(6+0)=4 c的期望值： E(c)=1/3(c+e)=1/3(5+1)=2 b的方差： V(b)=2/9(b+d)=1.33 c的方差： V(c)=2/9(c+e)=1.33 自由度=1， P 0.05（4）OR95%CI =6、病因分值（ etiologic fraction，EF）（ 1）暴露人群：（歸因危險度百

27、分比 attributive risk proportion， ARP， AR%） AFe =ARP=AR%= (Ie Iu)/Ie = (OR-1)/OR I：發(fā)病率；e：暴露人群 u：非暴露人群 暴露人群中因暴露于某因素引起的發(fā)病占全 部病例的比例。如HBsAg攜帶者與肝癌關(guān)系研究表明，AFe=90.9%，說明表面抗原陽性者中發(fā)生的肝癌數(shù)占該組人群全部肝癌數(shù)的90.9%。 （2）總?cè)巳海海ㄈ巳禾禺愇ｋU度百分比 population attributive risk proportion， PARP， PAR%） AFp =PARP=PAR%=(Ip Iu)/Ip = Pe(OR-1)/1+Pe(OR-1) Pe：總?cè)巳罕┞堵剩ㄓ脤φ战M代替）7、多因素分析Logistic回歸模型（Logistic regression model） 條件 (conditional)：個體配對病例對照研究 非條件 (unconditional)：非個體匹配病例對照研究Loglinear回歸模型三、效力（power）：拒絕無效假設(shè)的能力（1）1：1配對： 已知：人群暴露比為P=0.3；病例=對照=50；a=0.5；OR=2 求：功效=？ 計算：功效=1-b； b 通過Z b值查表； 查表，Z b=-0.3，b=0.62，功效=1-