Runx3與胃癌的研究現(xiàn)狀

1、Runx3與胃癌的研究近況【摘要】目的探究Runx3抑癌基因與胃癌的產生生長的干系及其在胃癌中沉默沉靜機制。要領在Pubed上檢索有關文獻并綜述。效果Runx3抑癌基因的失活與胃癌的產生生長嚴密相干，啟動子過甲基化和雜合缺失是其基因沉默沉靜的重要機制。結論為胃癌等惡性腫瘤的診療提供新的計謀和方案。【關鍵詞】胃腫瘤；抑癌基因；Runx3Runx3PEBP2/BFA3/AL2基因是一個腫瘤按捺基因，其成效缺失與多種惡性腫瘤的產生生長有關。自2002年日本學者Li等1起首報道Runx3有調治胃上皮細胞的增生與凋亡平衡的作用以來，Runx3與胃癌產生、生長的相干研究已成為胃癌研究范疇的熱門?，F(xiàn)對Run

2、x3與胃癌的研究近況做一綜述。1Runx3基因、卵白布局及其成效Runx3來自Runt布局域轉錄因子Runtdaintransriptinfatrs，是轉錄因子Runx家屬成員之一，Runt地區(qū)轉錄因子也稱PEBP2/BFplyavirusenhaner-rebindingprtEin2/rebindingfatr，是TGF-超家屬信號緊張的靶目的，在哺乳動物生長歷程中飾演緊張腳色。該基因家屬在哺乳動物有3個成員Runx1、Runx2、Runx3，它們的產物都是由和亞單元構成的異二聚體2，具有差異生物學成效，Runx1與造血成效有關，Runx2是緊張的骨天生調治因子，Runx3對脊神經節(jié)的神經

3、發(fā)育及胃黏膜上皮細胞的增生調控和T細胞的分化起緊張作用1，3。Runx3Runtrelatedtransriptinfatr3gene基因位于人染色體的1p36.1，基因全長約67kb，含有P1和P2兩個啟動子，6個外顯子和1290bp的開放閱讀框，內含子1超過了整條基因全長的一半35kb。兩個啟動子地區(qū)均含數(shù)個分散的轉錄起始點，此中Runx3RNA重要來自于P2啟動子的轉錄3。兩個啟動子的G含量差異，P2啟動子G含量高64。在外顯子2相稱于啟動子P2的位置和外顯子6的起始部位有兩個大pG島4。人類Runx3卵白是、兩個亞單元構成的異二聚體，包羅415個氨基酸殘基，亞單元含有一個RDRuntd

4、ain守舊域，RD位于Runx卵白的氨基酸末了，由128個氨基酸構成，介導Runx卵白與DNA結合以及卵白質之間的彼此作用5，6。亞單元介導RD與靶DNA結合，亞單能加強RD與靶DNA的結協(xié)力7。Runx卵白的羧基端富含脯氨酸和絲氨酸，對基因的轉錄調控起緊張作用2，7。2Runx3與胃癌的相干研究及其抑癌機制2.1Runx3與胃黏膜的干系Li等1研究創(chuàng)造敲除Runx3Runx3-/-的小鼠胃黏膜顯著增厚，Runx3-/-小鼠造就細胞對TGF-誘導的生長按捺和凋亡作用不敏感，且Runx3-/-小鼠胃構造中半胱天冬酶3aspase3無活性1。Fukaahi等8研究創(chuàng)造Runx3缺失時胃黏膜細胞處于

5、低分化狀態(tài)。這些不雅察表白Runx3是胃黏膜上皮重要生長調控因子，是胃上皮細胞中緊張的致凋亡因素。2.2胃癌中Runx3表達環(huán)境研究創(chuàng)造，胃癌中Runx3的表達顯著下調或缺失。Li等1應用RT-PR、Suthernblt和原位雜交要領對15株胃癌細胞系和46例胃癌構造標本的Runx3RNA表達舉行檢測，效果創(chuàng)造47%的胃癌細胞系中Runx3無或低表達;60.9%的胃癌構造中Runx3無表達或低表達，Runx3的表達率與胃癌臨床分期呈負相干。以是以為Runx3基因與胃癌的產生、生長有著極其嚴密的干系，而且隨著胃癌分期的增高表達進一步低落。saki等9應用estern印跡法闡發(fā)了6株胃癌細胞系Ru

6、nx3卵白質的表達環(huán)境，效果50%的細胞系Runx3表達陽性，與Li等報道的效果根本同等;別的，還通過免疫組化法展現(xiàn)83例正常胃黏膜構造均有Runx3表達，而對應的腸上皮化生構造和癌構造中均無Runx3表達9。2.3Runx3與胃癌的相干性Li等1報道Runx3-/-、p53-/-小鼠胃黏膜造就細胞能創(chuàng)立裸鼠蒔植腫瘤腺癌，而Runx3+/+、p53-/-小鼠胃黏膜上皮造就細胞那么不克不及，這表白Runx3成效缺失大概誘導了胃癌的產生。Gu等10以胃癌細胞系Runx3-/-作為感覺態(tài)細胞，將外源性Runx3基因別離轉染克隆體，效果表現(xiàn)，Runx3高表達克隆組細胞生長按捺最顯著，Runx3低表達組

7、次之，說明Runx3的表達量與胃癌細胞的生長曲線成負相干。Sakakura等11研究創(chuàng)造胃癌原發(fā)灶和腹膜轉移灶Runx3RNA表達較正常胃黏膜顯著下調，尤以腹膜轉移灶落落程度最著。將轉染外源性Runx3的胃癌細胞系注入裸鼠腹腔，效果轉染組腹腔內少少有蒔植結節(jié)，而無轉染比較組動物腹腔內有大量的、顯著的蒔植結節(jié)形成。因此以為Runx3基因的失表達與胃癌的腹膜轉移產生有關。ei等12展現(xiàn)胃癌構造中Runx3表達程度與患者的保存期嚴密相干。Peng等13通過對120例胃癌構造中Runx3表達與血管內皮生長因子VEGF表達的相干闡發(fā)，展現(xiàn)Runx3的轉錄大概與胃癌構造中VEGF的表達下調有關。因此Run

8、x3基因沉默沉靜大概會加快胃癌的生長和遠處轉移。2.4Runx3抑癌機制Runt地區(qū)轉錄因子與TGF-超家屬成員配合介導一些緊張的生物學效應。TGF-與其跨膜受體和TR和TR結合，產生受體異四聚體復合物TR，從而發(fā)揮細胞內生物效應14，此歷程中Sad卵白起緊張的作用。TGF-信號轉導通路的配體、受體和胞內信號轉導分子Sad卵白配合構成一個按捺腫瘤信號的通路。通路非常即可引起信號紊亂，促進多種腫瘤的產生和生長15。Runx3卵白是TGF-信號通路卑劣的一個轉錄因子，Runx卵白與DNA結合，在TGF-/BPbnerphgenetiprtein信號傳導中起緊張作用。只有在Runx卵白的到場下，Sa

9、d復合物才氣從細胞質內轉入核內的成效靶點，與Runx卵白配合轉錄激活靶基因，從而對細胞的分化、周期調控、凋亡和惡性轉化起作用16。當Runx基因表達受按捺時，影響TGF-信號通路的轉導，從而誘導腫瘤的產生。hi等17研究表現(xiàn)Runx3是p21基因的卑劣調控子，p21在細胞生長周期中有緊張作用，其通過按捺周期素依靠性卵白激酶ylin-dependentKinase，DK表達而使細胞周期停滯于G1期。p21啟動子包羅5個Runx結合位點，即3個完全匹配的a、b、位點和2個部門匹配的d、e位點，當Runx結合域突變時，p21啟動子的活性顯著低落，而Runx3和Sad3協(xié)同表達時p21啟動子被激活，從

10、而使細胞對TGF-反響加強。Runx3的抑癌活性與其誘導p21表達的本領相干，p53也是通過調控p21表達活性來調治細胞生長周期，故兩者作用機制雷同，但作用的信號通路差異。比來有研究表現(xiàn)規(guī)復Runx3表達可導致ylinD表達下調，相反p27和aspase3、7和8那么表達上調。這大概是Runx3誘導凋亡的埋伏機制14。因此，Runx3抑癌機制重要通過TGF-信號通路協(xié)同Sad卵白激活p21調治細胞生長周期，并通過下調ylinD表達和上調p27和aspase3、7和8的表達而誘導凋亡。3胃癌中Runx3基因表達低落或缺失的機制3.1Runx3基因突變與表達基因突變是抑癌基因沉默沉靜的重要機制之一

11、，然而文獻報道突變不是Runx3表達下調的重要機制1，12，18。3.2Runx3基因雜合性缺失與表達Li等1應用熒光原位雜交技能FISH對15個胃癌細胞系和46例胃癌構造Runx3DNA倍體舉行闡發(fā)，效果創(chuàng)造20%的胃癌細胞系和30%的胃癌構造中的Runx3為異倍體。并接納RT-PR要領和原位雜交要領別離對這些產生雜合缺失胃癌細胞系和胃癌構造標本舉行Runx3RNA表達的檢測，創(chuàng)造除1例胃癌構造可以檢測到Runx3RNA表達外，別的均無Runx3RNA表達。22例期胃癌中有3例Runx3存在雜合缺失，2例期胃癌沒有創(chuàng)造雜合缺失，14例期胃癌中3例Runx3存在雜合缺失，8例期胃癌中Runx3

12、全都產生雜合缺失變革，說明Runx3的雜合缺失是胃癌中Runx3失活的緣故原由之一，而且Runx3的雜合缺失和胃癌的分期有關。3.3Runx3甲基化是胃癌中Runx3表達下調的重要緣故原由啟動子非常甲基化在基因表達調控、DNA修復、基因不變及基因按捺方面起緊張作用。Runx3啟動子P2地區(qū)有一個典范pG島，理論上說明DNA甲基化可調控P2的轉錄。Li等1展現(xiàn)Runx3低表達或失表達都與Runx3啟動子P2地區(qū)pG島過甲基化有關。Gu等10用N2甲基2N2亞硝基脲誘導鼠胃癌，從中創(chuàng)立4株胃癌細胞系，效果僅一株細胞系有微量的Runx3RNA表達，其他3株細胞系均無Runx3RNA表達，這3株Run

13、x3基因沉默沉靜細胞系在Runx3啟動子地區(qū)亦存在顯著甲基化，全部細胞系顛末DNA甲基化轉移酶按捺劑52氮唑22脫氧胞苷dexyytidine，AZA、組卵白去乙酰酶按捺劑曲古抑菌素trihstatin，TSA配合處置懲罰后均規(guī)復了Runx3表達。aki等19檢測了10株胃癌細胞系、93例胃癌構造及相應正常胃黏膜構造Runx3基因啟動子甲基化狀態(tài)，效果7株胃癌細胞系、42例胃癌構造和7例正常胃黏膜構造存在甲基化。別的，對19例尸檢的正常胃黏膜構造Runx3甲基化狀態(tài)舉行檢測，此中3例存在甲基化，但年事均77歲，提示除高齡患者外Runx3甲基化險些是癌特異性的。Ki等20對75例胃癌和種種胃癌前

14、期病變構造胃腺瘤77例、慢性胃炎伴腸上皮化生32例和慢性胃炎不伴腸上皮化生99例Runx3甲基化狀態(tài)舉行檢測，效果創(chuàng)造在胃癌構造中Runx3甲基化產生率為64%，而在種種胃癌前期病變構造中也存在差異程度的Runx3甲基化，此中胃腺瘤27.3%、慢性胃炎伴腸上皮化生28.1%和慢性胃炎不伴腸上皮化生8.1%。而在有腹膜轉移的胃癌標本100%創(chuàng)造Runx3甲基化11。因此以為Runx3甲基化產生隨癌前期病變向癌的標的目的生長而增長，從原位癌到希望期胃癌Runx3甲基化率隨之升高，說明Runx3甲基化從胃癌的產生到胃癌的生長都有很緊張的意義。Ha等21創(chuàng)造，大多數(shù)胃癌細胞系90%、胃癌構造96%和配對的正常胃黏膜構造96%均存在Runx3基因5端pG島的甲基化，而在被視為導致基因沉默沉靜的關鍵部位轉錄起始點四周地區(qū)的甲基化產生率較低，別離為40%、53%和11%。因此以為，Runx3基因高甲基化早先產生在5端pG島，進而向轉錄起始點地區(qū)擴展，終極導致Runx3RNA失表達，Runx3基因pG島多地區(qū)甲基化狀態(tài)檢測對胃癌的診斷及風險評估具有緊張意義。4小結Runx3作為一個新創(chuàng)