《食品毒理學(xué)》課件第三章 生物轉(zhuǎn)運2013

1、第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)運第二節(jié) 吸收第三節(jié) 分布 第四節(jié) 排泄第五節(jié) 毒物動力學(xué)毒物的處置與ADME過程 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程(ADME過程)，統(tǒng)稱為毒物動力學(xué)(毒動學(xué)，toxicokinetics)。代謝(metabolism) 分布(distribution) 吸收(absorption) 排泄(excretion) 生物轉(zhuǎn)運生物轉(zhuǎn)化量變質(zhì)變消除外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程研究ADME過程的意義了解毒物在體內(nèi)的過程為中毒機(jī)理研究提供線索為急救和治療措施提供參考提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)第一節(jié) 生物轉(zhuǎn)運 生物轉(zhuǎn)運是指外源化學(xué)物主要依據(jù)物理學(xué)規(guī)律，本

2、身不發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，從接觸部位吸收，轉(zhuǎn)運進(jìn)入血液、再轉(zhuǎn)運至組織與臟器、 最終轉(zhuǎn)運到排泄器官離開機(jī)體過程。 外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄過程是通過由生物膜構(gòu)成的屏障的過程。生物膜細(xì)胞膜細(xì)胞器膜生物膜的結(jié)構(gòu)生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白組成，生物膜表面也含有少量的糖。生物膜的基本結(jié)構(gòu)是連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層排列，流動鑲嵌模式就是對生物膜結(jié)構(gòu)的一般概括。膜蛋白可以是結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體和離子通道等。 生物膜主要有三個功能：一是：隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；二是：進(jìn)行很多重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象 的場所；三是：內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障轉(zhuǎn)運方式被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運簡單擴(kuò)散 濾過易化擴(kuò)散膜動轉(zhuǎn)運胞吞作用胞吐作用高低濃度

3、高低濃度消耗能量1.1 簡單擴(kuò)散 化學(xué)物由生物膜濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)濃度達(dá)到動態(tài)平衡時，擴(kuò)散即終止。 （1）特點： a、順濃度梯度進(jìn)行 b、不消耗能量的 c、不需要載體介導(dǎo) d、不受飽和限速和競爭性抑制的影響1、被動轉(zhuǎn)運(passive transport)（2）簡單擴(kuò)散的條件膜兩側(cè)存在濃度梯度化學(xué)物必須有脂溶性脂水分配系數(shù)=脂相中溶解度/水相中溶解度一般情況下，脂水分配系數(shù)越大，轉(zhuǎn)運速率越快化學(xué)物必須是非電離狀態(tài) 解離型極性大，脂溶性小，不易擴(kuò)散； 非解離型極性小，脂溶性大，容易跨膜擴(kuò)散；1.2 濾過 極性大的親水性物質(zhì)可由此種方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運生物膜 毛細(xì)血管和腎小球 細(xì)胞

4、膜膜孔大小 約4nm以上 約0.4nm攜帶分子量 小于60000 小于100 甘油和葡萄糖較難通過這種方式轉(zhuǎn)運1.3 易化擴(kuò)散又稱為載體擴(kuò)散，其機(jī)制可能是膜上蛋白質(zhì)載體特性地與某種化學(xué)毒物結(jié)合后，其分子內(nèi)部發(fā)生構(gòu)型變化而形成適合該物質(zhì)透過的通道而進(jìn)入細(xì)胞。 特點：需要載體 達(dá)到飽和即停止轉(zhuǎn)運水溶性分子葡萄糖通過此種方式轉(zhuǎn)運2 主動轉(zhuǎn)運(active transport) 化學(xué)物質(zhì)伴隨能量消耗，從細(xì)胞膜的低濃度側(cè)向高濃度側(cè)擴(kuò)散過程。脂溶性低的化學(xué)物大多數(shù)營養(yǎng)物質(zhì) 特點（1）載體（2）能量代謝（3）選擇性（4）飽和性（5）競爭性3 膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）分為胞吞(endocytosis)和胞吐

5、(exocytosis) 如：吞噬細(xì)胞從肺泡中、肝、脾中移出顆粒物質(zhì)吞噬作用胞飲作用液體或極小的顆粒物質(zhì)較大的固體顆粒物質(zhì)第二節(jié) 吸收外源化學(xué)物從接觸部位通過生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程稱為吸收。主要的吸收部位: 消化道呼吸道皮膚在毒理學(xué)研究中還可以采用皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、腹腔注射等染毒方式首過效應(yīng)（first-pass effect）：外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運到體循環(huán)的過程中已開始被清除。例如乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化，嗎啡在小腸粘膜和肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合。首過效應(yīng)可以減輕毒效應(yīng)，但也可能引起消化道粘膜、肝和肺的損傷。1 經(jīng)胃腸道吸收胃腸道是外源化學(xué)物的主要吸收途徑。小腸 外源化合

6、物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸。小腸絨毛影響胃腸道吸收因素：1 、胃腸道的酸堿度如：苯甲酸易被胃所吸收 苯胺在小腸內(nèi)吸收增多2 、外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì) 基團(tuán)、脂溶性、解離度3 、胃腸道的情況 胃排空和腸蠕動減緩有助于吸收4 、胃腸道中的某些物質(zhì)及菌叢2 經(jīng)呼吸道吸收存在于空氣中的外源化學(xué)物經(jīng)呼吸道吸收是重要的途徑。不經(jīng)過肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布全身主要通過簡單擴(kuò)散氣態(tài)毒物氣溶膠毒物肺部吸收，吸收的速度很快，不亞于靜脈注射。主要原因是由于肺部吸收面積巨大。氣態(tài)毒物經(jīng)肺吸收的影響因素1 、氣態(tài)物質(zhì)的水溶性2 、肺泡和血液中物質(zhì)的濃度差和血氣分配系數(shù) 血氣分配系

7、數(shù) ：在血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比 血氣分配系數(shù)愈大，氣體愈易被吸收入血液。3 、呼吸的頻率和深度呼吸頻率越高、越深越容易吸收。4 、肺泡的通氣量和血流量肺通氣量和肺血流量大小也是影響吸收的因素。氣溶膠毒物經(jīng)肺吸收的影響因素1 、水溶性 溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達(dá)肺泡被吸收。2、 粒子大小 直徑5 m 阻留在上呼吸道 0.1m 隨呼氣而呼出 25m 肺的氣管支氣管區(qū)域 1m 進(jìn)入肺泡 3 經(jīng)皮膚吸收 吸收比較困難，但高脂溶性物質(zhì)、一些多環(huán)芳烴和重金屬可以吸收。 穿透階段：外源化學(xué)物透過皮膚表皮， 即角質(zhì)層的過程吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入表皮較深層和真皮，并被吸收入

8、血二個階段：經(jīng)皮膚吸收的主要影響因素 1 、化學(xué)物的理化性質(zhì) 吸收量與其脂溶性成正比，與分子量成反比 2、皮膚血流速度和出汗?fàn)顩r 3、 皮膚的構(gòu)造如皮膚破損、不同部位表皮的厚度、不同、角質(zhì)層厚度不同，在酸、堿和皮膚刺激物陰囊腹部額部手掌足底。4、 種屬差異 豚鼠、豬和猴子的皮膚通透性則與人相似 4 其它途徑經(jīng)眼吸收:局部作用先于全身作用經(jīng)靜脈、腹腔、皮下和肌內(nèi)注射第三節(jié) 分布 分布（distribution）指外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液或體液后，隨血流和淋巴液（體循環(huán)）分散到全身組織器官的過程。 分布的特點：不均勻分布毒理學(xué)意義 ：有利于了解外源化學(xué)物的靶器官和貯存庫。1 、影響分布的主要因素：

9、器官或組織的血流量和對外源化學(xué)物的親和力最關(guān)鍵因素； 初期階段：器官或組織的灌注速率 灌注速率高的器官：肺、腎上腺、腎、肝、心、腦、小腸 灌注速率低的器官：皮膚、骨骼肌、結(jié)締組織、脂肪 后期階段：對外源化學(xué)物的親和力 2 、毒物在體內(nèi)的貯存 進(jìn)入血液的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫具有兩重意義： 1.對急性中毒有保護(hù)作用； 2.具有潛在的危害；體內(nèi)幾種毒物貯存庫1. 與血漿蛋白結(jié)合作為貯存庫 白蛋白2 .肝臟和腎臟 配體蛋白類 、Y蛋白 、金屬硫蛋白 脂肪組織骨骼組織 重金屬5.其它 大腦、內(nèi)分泌器官、生殖器官等 3 機(jī)體特殊

10、的屏障對分布的影響 屏障是阻止和減少化學(xué)毒物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。 血腦屏障胎盤屏障為較身體其他多數(shù)部位的通透性更小其它屏障血眼屏障、血睪丸屏障大部分毒物是通過簡單擴(kuò)散穿過胎盤。第四節(jié) 排泄 排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運的過程，是生物轉(zhuǎn)運的最后一個環(huán)節(jié)。排泄途徑： 從腎臟排到尿 肝臟經(jīng)膽汁排到糞便 肺臟(呼氣) 皮膚(汗、皮脂) 乳汁、唾液和淚液等1 經(jīng)腎臟排泄腎臟是水溶性化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物的主要排泄器官。腎臟排泄機(jī)制 （1）腎小球過濾（2）腎小管分泌（3）腎小管再吸收 尿排泄： 腎小球過濾+腎小管分泌腎小管再吸收2 經(jīng)肝和膽排泄毒物腸道全

11、身其他臟器膽汁貯存代謝肝臟消化道血液糞便解毒排出體外消化道不吸收 進(jìn)入肝臟實質(zhì)細(xì)胞的外源化學(xué)物以及代謝后的結(jié)合產(chǎn)物，會被主動地轉(zhuǎn)運到膽汁中，隨膽汁排入十二指腸。 外源性化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后，可能有兩條去路：1)隨糞便直接排出體外；2)腸肝循環(huán)。1)隨糞便直接排出體外 肝膽排泄是具有一定分子量、水溶性強(qiáng)和一定程度的脂溶性外源化學(xué)物的主要途徑。 分子量較大的外源化學(xué)物容易經(jīng)肝膽排泄。 分子量較小的外源化學(xué)物主要由腎臟排泄。 中等分子量的物質(zhì)在兩種器官都有排泄。2)腸肝循環(huán) 經(jīng)肝膽排泄到腸腔內(nèi)的葡萄糖醛酸等結(jié)合物由于水溶性高，不易被腸道重吸收，會從糞中最終排出。但是在下段腸道中，經(jīng)粘膜和腸內(nèi)菌叢的水解酶如葡糖苷酶的作用下，結(jié)合物會被分解，外源化學(xué)物再次游離，被腸道吸收經(jīng)肝