藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容和意義

1、藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容和意義什么是藥理學(xué)？藥理學(xué)研究什么？藥理學(xué)研究和學(xué)習(xí)的意義是什么？怎樣學(xué)好藥理學(xué)？藥 物 drug, medicine 能影響機(jī)體生理功能及病理狀態(tài)并用于治療、診斷和預(yù)防疾病的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)學(xué)科 臨床學(xué)科醫(yī)學(xué) 藥學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)是研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的科學(xué)研究?jī)?nèi)容藥效學(xué)藥物 機(jī)體藥動(dòng)學(xué) 藥效學(xué) pharmacodynamics 藥動(dòng)學(xué) pharmacokinetics 影響藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)的因素為什么要學(xué)習(xí)藥理學(xué)？闡明藥物的生物效應(yīng)與作用機(jī)制，為合理用藥提供依據(jù)為開(kāi)發(fā)新藥及老藥新用提供線索以藥物作為分子探針，研究生命過(guò)程的基本規(guī)律研究階段與方法基礎(chǔ)藥理學(xué)一般藥理學(xué)整體動(dòng)物離

2、體器官、組織、細(xì)胞、分子實(shí)驗(yàn)治療學(xué)藥物的治療作用與毒副作用原發(fā)性疾病模型病理模型制備臨床藥理學(xué)研究手段實(shí)驗(yàn)性科學(xué)整體與離體器官功能檢測(cè)法生物檢定法形態(tài)學(xué)方法電生理方法行為方法生化方法分子生物學(xué)方法發(fā)展簡(jiǎn)史 經(jīng)驗(yàn)藥理學(xué) 實(shí)驗(yàn)藥理學(xué) 近現(xiàn)代藥理學(xué)（數(shù)千年） （18世紀(jì)） （19世紀(jì)起）天然藥物活性成分人工合成藥器官藥理學(xué)受體理論化學(xué)合成新藥藥理分支學(xué)科新型藥物Galen 神農(nóng)本草經(jīng)新修本草本草綱目對(duì)藥理學(xué)發(fā)展有突出貢獻(xiàn)的人R.Buchheim(德國(guó)，1820-1879) 第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室, 第一本藥理教科書(shū), 世界上第一位藥理學(xué)教授其學(xué)生O.Schmiedeberg(1838-1921) 發(fā)展了實(shí)

3、驗(yàn)藥理學(xué)，建立了器官藥理學(xué) Laugley(英，1878）與Ehrlich 提出受體概念Clark （1926） 受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)Sutherland（1965）cAMP，second messenger新藥研究臨床前研究臨床研究售后調(diào)研臨床研究 （臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)）期:初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)（ 20-30例）觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)期:隨機(jī)雙盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)（ 100例）初步評(píng)價(jià)新藥有效性及安全性期:擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)（300例）進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性期:新藥上市后監(jiān)測(cè)(售后調(diào)研)（ 2000例）在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)新藥臨床試驗(yàn)分四

4、期進(jìn)行The model of researching and developing a novel drug into clinic. Some of the requirements may be different for drugs used in life-threatening diseases. It has been reported that the development of a single new drug costs 2 to 10 years , in average 5.6 years.經(jīng)典藥理學(xué)參考書(shū)南京醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系國(guó)家級(jí)重點(diǎn)學(xué)科國(guó)內(nèi)最早的碩士點(diǎn)、博士點(diǎn)在

5、國(guó)內(nèi)的藥理學(xué)研究領(lǐng)域居領(lǐng)先地位畢業(yè)研究生在海內(nèi)外身居要職、享有盛譽(yù)畢業(yè)研究生就業(yè)渠道寬總論：掌握基本概念熟悉影響藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué) 的因素與機(jī)制各論：掌握代表藥的作用、作用機(jī) 制、臨床應(yīng)用、不良反 應(yīng)熟悉常用藥物的名稱(chēng)、特點(diǎn)WhyWhatWhich如何學(xué)好藥理學(xué)？藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)pharmacodynamics藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)-研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制藥物的基本作用藥物作用(action)-藥物與機(jī)體細(xì)胞靶部位間的初始作用(因)有特異性直接作用與間接作用藥理效應(yīng)(effect) -機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)(果)有選擇性機(jī)體器官原有功能水平的改變 -功能的提高：興奮

6、、亢進(jìn) -功能的降低：抑制、麻痹、衰竭 靶點(diǎn)結(jié)合 藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化藥物與靶點(diǎn)的作用、效應(yīng)與治療用途示意圖 藥物 靶點(diǎn)（target）作用性質(zhì)治療用途 機(jī)體功能的提高或降低效應(yīng) 作用位點(diǎn)生理功能、生化反應(yīng)改變 藥物與靶點(diǎn)的作用（位點(diǎn)、性質(zhì)）決定其效應(yīng)。藥物分類(lèi)的主要依據(jù)是藥理效應(yīng)的基本類(lèi)型及其選擇性特異性與選擇性特異性(specificity)-與藥物的分子結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)等有關(guān), 影響藥物的作用選擇性(selectivity)-在一定劑量下, 只影響某一(些)組織、器官(細(xì)胞、受體)的某一(些)功能, 影響藥理效應(yīng) 針對(duì)性, 廣譜與窄譜 特異性與選擇性不一定平行 選擇性是相對(duì)的

7、, 受劑量影響藥理作用的二重性治療作用、治療效果（療效） (therapeutic action, therapeutic effect) -符合用藥目的,能達(dá)到防治疾病效果的作用不良反應(yīng)(adverse reaction) -不符合用藥目的, 甚至給病人帶來(lái)不適或痛苦 的有害反應(yīng)藥源性疾病治療作用對(duì)因治療(治本) 消除原發(fā)病因 補(bǔ)充(替代)治療 基因治療對(duì)癥治療(治標(biāo)) 改善癥狀 用藥原則：急則治標(biāo), 緩則治本 標(biāo)本兼治不良反應(yīng)副反應(yīng)（side reaction)毒性反應(yīng) (toxic reaction) 后遺效應(yīng) (residual effect)變態(tài)反應(yīng) (allergic reacti

8、on)停藥反應(yīng) (withdrawal reaction)特異質(zhì)反應(yīng)( idiosyncrasy)繼發(fā)反應(yīng)依賴性副反應(yīng)(side reaction)治療劑量下出現(xiàn)，為藥物的固有反應(yīng)多較輕微，多為可恢復(fù)的功能性變化與藥物的選擇性有關(guān)可預(yù)知、可避免、可糾正毒性反應(yīng)(toxic reaction) 藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的危害性反應(yīng)可預(yù)知，可避免，難糾正 急性毒性-多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng) 慢性毒性-常損害肝、腎、造血器官、內(nèi)分泌 三致（癌、畸、突變）小心，是藥三分毒！后遺效應(yīng)(residual effect)停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)短暫或持久 你曾用過(guò)什么藥？

9、變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)，與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)，用藥理性拮抗藥解救無(wú)效常見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)病人致敏源：藥物本身、藥物代謝物、制劑中的雜質(zhì)等反應(yīng)類(lèi)型多樣損害類(lèi)型：全身反應(yīng)（休克等）、皮膚、肝腎損害、骨髓造血系統(tǒng)停藥反應(yīng)(withdrawal reaction)長(zhǎng)期用藥時(shí)突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加劇又稱(chēng)反跳現(xiàn)象(rebound reaction)特異質(zhì)反應(yīng)( idiosyncrasy)少數(shù)病人對(duì)藥物特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)與反應(yīng)強(qiáng)度異常 -反應(yīng)與藥物固有藥理作用及毒性作用一致 -反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量有關(guān) -拮抗藥救治有效 -與遺傳異常有關(guān)繼發(fā)反應(yīng)(secondary reacti

10、on)繼發(fā)于藥物治療之后的有害反應(yīng)二重感染依賴性 (dependance)精神依賴性軀體（生理）依賴性戒斷綜合癥藥源性疾病因用藥引起的新的疾病不良反應(yīng)與藥物濃度關(guān)系示意圖side reactiontoxic reactionafter effect withdrawal reaction allergic reaction idiosyncrasy withdrawalMECMTC drug concentrationtime藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)-研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制量效關(guān)系dose-effect relationship藥物的藥理效應(yīng)隨劑量或血藥濃

11、度變化的關(guān)系量效曲線量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)效能與效價(jià)強(qiáng)度安全性評(píng)價(jià)量反應(yīng) graded response-藥理效應(yīng)為連續(xù)增減的量變最小有效量(閾劑量)最大效應(yīng)(效能 efficacy)半最大效應(yīng)量(ED50、EC50）效價(jià)強(qiáng)度(potency)個(gè)體差異斜率A：橫坐標(biāo)為藥物濃度；B：橫坐標(biāo)為藥物對(duì)數(shù)濃度；E：效應(yīng)EmaxpD2pD2Emax效價(jià)強(qiáng)度質(zhì)反應(yīng) quantal response-藥理效應(yīng)為全或無(wú)、陽(yáng)性或陰性的質(zhì)變效應(yīng)為多個(gè)動(dòng)物反應(yīng)陽(yáng)性率半數(shù)有效量(ED50)與半數(shù)致死量(LD50)a. 頻數(shù)分布 曲線b. 累加量效 曲線藥物安全性評(píng)價(jià)治療指數(shù)(therapeutic index, TI) LD

12、50/ED50安全范圍(margin of safety) LD5/ED95 LD1/ED99構(gòu)效關(guān)系structure activity relationship藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)-研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制藥物的基本作用量效關(guān)系與構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制 藥物作用 機(jī)制藥物有哪些靶點(diǎn)？ 如何與靶點(diǎn)相互作用？作用于受體對(duì)酶的影響 作用于離子通道影響基因表達(dá) 影響免疫機(jī)制理化反應(yīng)參與或干擾細(xì)胞代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 非特異性作用 藥物與受體受體的概念 受體是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)，能識(shí)別周?chē)h(huán)境中的微量生物活性物質(zhì),并與之結(jié)合，通過(guò)激活中介的信息放大系統(tǒng),觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)受體的特

13、性具內(nèi)源性配體(ligand) 如自身活性物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等，受體與配體有親和力與配體的結(jié)合有高度靈敏性、特異性、選擇性、可逆性、競(jìng)爭(zhēng)性飽和性 最大、合容量、競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合多樣性配體結(jié)合區(qū)（受點(diǎn)）藥物與受體相互作用的學(xué)說(shuō)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)速率學(xué)說(shuō)二態(tài)模型學(xué)說(shuō)受體與藥物的相互作用藥物（外源性配體）與受體的相互作用符合質(zhì)量作用定律親和力（affinity）內(nèi)在活性（intrinsic activity）親和力與內(nèi)在活性親和力：藥物與受體結(jié)合的能力KD 平衡解離常數(shù)，與親和力成反比pD2 親和力指數(shù)，與親和力成正比內(nèi)在活性（）：藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生 效應(yīng)的能力， 01作用于受體的藥物分類(lèi)激動(dòng)藥 有親和力，有內(nèi)

14、在活性完全激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥反向激動(dòng)藥拮抗藥 有親和力，無(wú)內(nèi)在活性 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 激動(dòng)藥 agonist完全激動(dòng)藥：既有親和力又有內(nèi)在活性（=1）部分激動(dòng)藥：有親和力，內(nèi)在活性不高（1）具有激動(dòng)藥和拮抗藥的雙重特性 反向激動(dòng)藥 引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)拮抗藥有親和力，無(wú)內(nèi)在活性（=0）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗競(jìng)爭(zhēng)性拮抗降低激動(dòng)藥與受體的親和力，不影響激動(dòng)藥內(nèi)在活性，使激動(dòng)藥量效曲線平行右移，最大效應(yīng)不變與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，效應(yīng)取決于兩者的濃度與親和力可逆性拮抗參數(shù)pA2，與拮抗作用強(qiáng)度成正比 -使激動(dòng)藥濃度增加到原來(lái)濃度2倍時(shí)才能引起原濃度反應(yīng)水平的拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗

15、使激動(dòng)藥親和力及內(nèi)在活性均降低；使激動(dòng)藥量效曲線右移，最大效應(yīng)壓低與受體結(jié)合牢固，分解慢或不可逆；或改變受體構(gòu)型；或從不同環(huán)節(jié)影響受體的效應(yīng)減活指數(shù)pA2 根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，藥物和受體的相互作用遵從質(zhì)量作用定律DR+DREKDDDRR達(dá)到平衡時(shí)，解離常數(shù)KD為：=K1K2=受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)設(shè)受體總數(shù)為RT，則RT=R+DR，代入上式KD + DKDKD + D DRDDRRTD (RT-DR)整理得：=DR=AR=E, 則RT=EmaxRTDEEmax= KD反映 D與R的親和力，令pD2= -logKD pD2值：產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的激動(dòng)劑的摩爾 濃度的負(fù)對(duì)數(shù)（EC50的負(fù)對(duì)數(shù)） 其大

16、小與親和力的高低呈正變關(guān)系EEmaxDRRTKD + DD=當(dāng)D=0 時(shí)，E=0；當(dāng)DKD時(shí)， 趨近于100%，E=Emax當(dāng) =50%時(shí)，即EC50時(shí)，KD=DDRRTDRRTComparison of drugs affinity and intrinsic activity in dose-response curves.For fig. (A): drugs affinity: XYZ, and intrinsic activity：X=Y=Z.For fig. (B): drugs affinity: A=B=C, and intrinsic activity：ABC.藥物親和力相等

17、時(shí)，內(nèi)在活性決定其效能的高低藥物內(nèi)在活性相等時(shí)，親和力決定其效價(jià)的大小受體類(lèi)型門(mén)控離子通道受體 (N、GABA）G-蛋白偶聯(lián)受體 （、M、DA）具酪氨酸激酶活性的受體 （IGF、PDGF）細(xì)胞內(nèi)受體 （ T4 、 GCS）第二信使環(huán)磷腺苷（cAMP）環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）肌醇磷脂（phosphatidylinositol） 二?；视停―AG） 4,5-三磷酸肌醇(IP3)鈣離子 (Ca2+i)花生四烯酸/白三烯系統(tǒng) (AA/LTS)一氧化氮(NO)、一氧化碳（CO）Receptors and their signal transduction pathway during the cell biological responses. Extracellular signals, or first messengers, produce biological responses in a cell through a series of intracellular events. Many of them activate their second (and third) messengers pathways resulting in the different enzymes activations. Cell nuclear hor