激素類藥理11課件

1、激素類藥理11課件目的1.掌握糖皮質(zhì)激素類藥物的藥動學(xué)特點、作用 機制、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反響及禁 忌癥。 2.熟悉皮質(zhì)激素類藥物的構(gòu)效關(guān)系。3. 了解鹽皮質(zhì)激素類藥物、促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激 素抑制劑的作用特點和用途。下丘腦-腺垂體-靶腺軸調(diào)節(jié)示意圖內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)空 根據(jù)化學(xué)構(gòu)造不同，激素可分為兩類 甾體化合物 如糖皮質(zhì)激素、性激素 肽和氨基酸衍生物 如胰島素甲狀腺素垂體激素內(nèi)分泌紊亂或疾病時，藥物治療通常包括 以下方式 1. 外源性補充或用促分泌藥； 2. 用拮抗劑抑制激素過渡作用或分泌； 3. 用大劑量激素以獲得特殊效應(yīng)，如糖皮質(zhì)激素； 4. 用藥物調(diào)節(jié)特定激素的濃度，如避孕藥。 腎上腺

2、皮質(zhì)激素類藥腎上腺皮質(zhì)由外向內(nèi)依次為球狀帶15%束狀帶78%及網(wǎng)狀帶7%三層 。分別分泌鹽皮質(zhì)激素 、糖皮質(zhì)激素和性激素。 腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocortical hormones)皮質(zhì)激素corticosterioids是由腎上腺皮質(zhì)分泌的所有激素的總稱。通常指鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素兩大類。具多方面生理作用。 腎上腺皮質(zhì)激素的主要生理功能1.鹽皮質(zhì)激素：以醛固酮、去氧皮質(zhì)酮為主，主 要影響水鹽代謝，保鈉排鉀，臨床應(yīng)用較少。 主要用于慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。2. 糖皮質(zhì)激素：以氫化可的松(hydrocortisone)、可 的松(cortisone)為主，主要影響糖、脂肪和蛋白 質(zhì)代謝

3、，有微弱水鹽代謝作用，超生理劑量(藥 理劑量)時作用廣泛，臨床應(yīng)用非常廣泛，幾乎 各科都用。3. 性激素：包括雌激素和雄激素。腎上腺皮質(zhì)激素根本構(gòu)造腎上腺皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系糖、鹽皮質(zhì)激素化學(xué)構(gòu)造的主要區(qū)別糖皮質(zhì)激素C17有羥基，C11有氧；鹽皮質(zhì)激素C17無羥基，C11無氧或雖有氧也與C18氧合。1. C1-2引入雙鍵，抗炎和糖代謝，水鹽2. C6引入-CH3抗炎進一步,水鹽代謝。3. C9引入-F，C16引入-OH或-CH3那么抗炎更強、水鹽代謝更弱，C16 為-CH3 可使作用時間延長。4. C6、C9位同時引入氟、C16和C17上接縮丙酮，那么抗炎和鈉水潴留都明顯增強，主要外用治療皮膚病

4、。 糖皮質(zhì)激素類藥分類及其主要特點類別藥物抗炎作用糖代謝水鹽代謝T1/2(h)抗炎等效劑量短效天然氫化可的松11181220可的松0.80.80.881225中效人工合成類潑尼松3.53.50.612365潑尼松龍440.612365甲潑尼龍5110.512364曲安西龍55012364長效地塞米松3020036540.75倍他米松3511036540.6外用氟氫可的松12127518364氟輕松401715018364 一.糖皮質(zhì)激素類藥物 (Glucocorticosteroids) 分泌調(diào)節(jié) 生理效應(yīng) 生理劑量下主要影響三大類 物質(zhì)和水鹽代謝，當(dāng)劑量過大或 長期應(yīng)用時，可導(dǎo)致各種物質(zhì)代

5、謝紊亂，是不良反響和并發(fā)癥的 主要原因。生理效應(yīng)1. 糖代謝 糖異生肝、肌糖原合成；減少外周組織對 糖的攝取和氧化利用使血糖升高 長期大量應(yīng)用糖尿2. 蛋白質(zhì)代謝 合成、分解負(fù)氮平衡使蛋白質(zhì)減少 長期大量應(yīng)用使肌肉萎縮、皮膚變薄、生長發(fā)育 緩慢、傷口難愈。3. 脂肪代謝 脂肪合成,分解糖尿病者誘發(fā)酮癥酸中毒長期大量應(yīng)用脂肪再分布向心性肥胖、滿月臉 4. 水、電解質(zhì)代謝 較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用 長期大量應(yīng)用水鈉潴留、低血鉀、高血壓； 鈣吸收，鈣排出。長期大量應(yīng)用低血鈣骨質(zhì)疏松 藥動學(xué) 吸收 口服易吸收。注射給藥吸收速度與藥物的水溶性呈正比?；鞈覄﹊m吸收緩慢，但維持時間延長。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可維持一

6、周。皮膚給藥可經(jīng)皮吸收產(chǎn)生全身作用。 2. 與CBG結(jié)合 3. 分布 以肝中最多，血漿次之，腦脊液、腹水胸水再次之，腎和脾中較少。4. 生物轉(zhuǎn)化 主要在肝中進展?？傻乃珊蜐娔崴尚柙诟蝺?nèi)轉(zhuǎn)化為C4-5氫化物，C11上的氧需在肝中轉(zhuǎn)化為羥基氫化可的松和潑尼松龍；才有生物活性，故嚴(yán)重肝功能不全者只宜用氫化可的松和潑尼松龍。 作用機制根本機制是基因效應(yīng)。 大局部效應(yīng)為基因效應(yīng) GS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的GR結(jié)合形成復(fù)合物后，進入 胞核，與染色體上激素反響位點結(jié)合，使參與炎癥反響 的一些根本轉(zhuǎn)錄受到阻遏或誘導(dǎo)，進而抑制或誘導(dǎo)活性 蛋白質(zhì)的合成，從而抑制生長、炎癥、免疫等藥理效應(yīng)。非基因快速效應(yīng)是GS發(fā)揮作用的

7、另一重要機制。 研究說明GS的快速效應(yīng)機制包括非基因受體介導(dǎo)效 應(yīng)和生化效應(yīng)。認(rèn)為GS有可能與細(xì)胞膜或細(xì)胞中其他成 分進展非特異性結(jié)合，直接改變膜的磷脂成分、改變膜的 穩(wěn)定性等而產(chǎn)生效應(yīng)。 非基因效應(yīng)特點：起效快、對轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制 劑不敏感。 大劑量糖皮質(zhì)激素與快速效應(yīng)機制有關(guān)。 藥 理 作 用1. 抗炎 特點 顯著、非特異性 炎癥早期：改善紅、腫、熱、痛等病癥， 炎癥后期：防止粘連和疤痕形成。 此外，抑制炎癥因子產(chǎn)生而具良好的退熱作用 降低防御功能，可致感染擴散，創(chuàng)口愈合緩慢。2. 抗免疫 對細(xì)胞和體液免疫均抑制，但對細(xì)胞免疫 抑制作用更強，后者在大劑量時才明顯。 免疫抑制作用 抗過敏

8、作用 3. 抗毒 機體對內(nèi)毒素耐受力，表現(xiàn)為迅速而良好的 退熱作用，改善中毒病癥，但不能中和內(nèi)毒素，對外 毒素?fù)p害亦無保護作用。4. 抗休克 超大劑量可對抗各種嚴(yán)重休克，特別是中 毒性休克。5.允許作用 給其它激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件稱6. 其它作用 影響血液與造血系統(tǒng) 增強骨髓造血功能 使紅細(xì)胞、血紅蛋白 大劑量使血小板和纖維蛋白原 嗜中性粒細(xì)胞，但降低其游走、吞噬等功能 血中淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸及嗜堿性粒細(xì)胞中樞興奮 腦中r-GABA欣快，失眠。 誘發(fā)促進消化 使胃酸、胃蛋白酶分泌，大劑量或長期 應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍。致骨質(zhì)疏松 抑制成骨細(xì)胞活力，破骨細(xì)胞數(shù)量 對抗VitD對鈣的吸收

9、久用易致骨質(zhì)疏松 臨床應(yīng)用 1. 替代治療 用于急、慢性皮質(zhì)功能減退癥，腦垂體前葉功能減 退或腎上腺次全切除術(shù)后作替代治療。2. 嚴(yán)重急性感染 嚴(yán)重感染伴有明顯毒血病癥者，如中毒性菌痢，中毒 性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等，一般感染不用。 應(yīng)用足量有效的抗菌藥前提下，同時用激素輔助治療。 一般病毒感染不用。但對嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮 腺炎、麻疹，為了緩解病癥，可考慮應(yīng)用以緩解病癥。臨床應(yīng)用3. 自身免疫性疾病，器官移植排斥 反響和過敏性疾病 自身免疫性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 腎病綜合征，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫性貧 血，結(jié) 節(jié)性動脈周圍炎等。只緩解病癥，采取綜合療法。 器官移植排

10、斥反響 常與其它免疫抑制劑聯(lián)用。 過敏性疾病 采用其它抗過敏藥無效時選用或并用。4. 解除炎癥病癥及抑制瘢痕形成 胸膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性、瓣膜病、睪丸炎，損 傷性關(guān)節(jié)炎，燒傷，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。 炎癥早期可防止或減輕炎癥損害；后期可抑制粘連、阻 塞、防止瘢痕過度形成。臨床應(yīng)用 5. 抗休克 感染性休克 有效抗菌素下，早、短、大劑量使用。 過敏性休克 次選，與首選藥 ？合用。 低血容量休克 補液，輸血后效果不佳者，可合用 超大劑量激素。6. 血液病 粒細(xì)胞減少癥，急淋，再障，血小板減少 癥，過敏性紫癜等，停藥后易復(fù)發(fā)。 7. 局部應(yīng)用對天皰瘡、剝脫性皮炎仍需全身用藥 眼科 結(jié)

11、膜炎，虹膜炎等 皮膚科 接觸性皮炎，濕疹，牛皮癬等 呼吸道 也可局部應(yīng)用。8. 腦水腫 在減輕或預(yù)防病原生物引起的腦水腫有治療作用，但對創(chuàng)傷或腦血管病導(dǎo)致的水腫效果不明顯。9.急性脊髓損傷 2436h內(nèi)大劑量可減輕神經(jīng)功能損傷1. 糖皮質(zhì)激素對血液成 分的影響正確描述是 A. 減少血中性白細(xì)胞數(shù) B. 減少血中紅細(xì)胞數(shù) C. 減少紅細(xì)胞在骨髓中生成 D. 減少血中淋巴細(xì)胞數(shù) E. 血小板減少2. 糖皮質(zhì)激素用于嚴(yán)重感染的目的 A. 加強抗菌藥物的抗菌作用 B. 提高機體抵抗病的能力 C. 抗炎,抗毒,抗過敏,抗休克 D. 加強心肌收縮力,改善微循環(huán) E. 提高機體免疫力 用 法1. 大劑量沖擊

12、療法 適用于危重病人搶救 ivgtt 給于hydrocortisone 1日量可1g以上，療程35天。2. 一般劑量長期療法 反復(fù)發(fā)作、病變范圍廣的慢性病 自身免疫性疾?。耗I病綜合癥，結(jié)締組織病，頑固性哮喘; 炎癥后遺癥：中心性視網(wǎng)膜炎； 惡性腫瘤：各種惡性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞白血病等 3次/日，獲效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。 目前維持量給藥法有兩種：每日晨給藥法；隔晨給藥法。3. 小劑量替代療法 腎上腺皮質(zhì)功能不全，垂體前葉功能減退等，一般用 生理劑量：hydrocortisone 1020 mg/d 不良反響 1. 長期大量應(yīng)用的不良反響 1類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥庫欣綜合征 過多GS造成三大物質(zhì)及水鹽代謝紊亂的結(jié)果。 2誘發(fā)或加重感染 必須與有效、足量抗菌藥合用； 3長期應(yīng)用可引起動脈粥樣硬化、高血壓； 4消化系統(tǒng)并發(fā)癥 誘發(fā)或加重潰瘍病, 少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎、脂肪肝。 5骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，延緩傷口愈合； 6白內(nèi)障、青光眼 局部及全身用藥均可引起 7精神失常: 精神病或癲癇病史禁用 不良反響 2. 停藥反響1醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 因外源性GS反潰抑制ACTH分泌，引起腎上腺皮 質(zhì)萎縮和功能不全。2反跳現(xiàn)象 指病人病癥根本控制后，突然停藥或減量過快 而使原病復(fù)發(fā)或惡化的現(xiàn)象。 禁忌癥 嚴(yán)重高血壓，骨折或創(chuàng)傷恢復(fù)期，骨質(zhì)疏松、糖 尿