白藜蘆醇預(yù)防試驗(yàn)癌癥UniversityofPittsburgh

1、白藜蘆醇預(yù)防試驗(yàn)癌癥UniversityofPittsburgh目前絕大多數(shù)癌癥研究中心使用的研究范例主要關(guān)注癌癥治療的研究和改善致癌作用早期檢測(cè)目前在癌癥預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)降低方面投入的精力過(guò)少癌癥研究中心的傳統(tǒng)癌癥預(yù)防項(xiàng)目（1）關(guān)于健康生活習(xí)慣的研究減少不健康行為的策略戒煙，運(yùn)動(dòng)，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，降低卡路里關(guān)于致癌的作用的分子研究（基因-環(huán)境的相互作用）導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)的基因的辨認(rèn)環(huán)境致癌因素的辨認(rèn)癌癥研究中心的傳統(tǒng)癌癥預(yù)防項(xiàng)目（2）在人群中篩查高治病基因 針對(duì)個(gè)人的癌癥基因風(fēng)險(xiǎn)咨詢(xún)致力于研發(fā)更新、更敏感并且更有針對(duì)性的生物標(biāo)記，從而能更早的發(fā)現(xiàn)癌癥在人群中對(duì)某些特定的癌癥進(jìn)行早期篩查預(yù)防措施的采取對(duì)各種疾

2、病帶來(lái)很大影響19和20世紀(jì)最偉大的公共衛(wèi)生進(jìn)步就是對(duì)流行疾病的預(yù)防對(duì)心臟疾病領(lǐng)域最大的影響是廣泛使用他汀類(lèi)藥物降低風(fēng)險(xiǎn)安全帶和頭盔的使用大大減少了外傷預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)降低手段也必然會(huì)在一定程度上降低癌癥負(fù)擔(dān)心臟病可以作為成功干預(yù)的范例 在過(guò)去的30年中，心臟病患者的 數(shù)量大大減少了其中50%的數(shù)量上的減少都要?dú)w功 于藥物預(yù)防措施的采用通過(guò)膽降膽固醇和降壓藥來(lái)進(jìn)行的 藥物預(yù)防已經(jīng)被用來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣 硬化UPCI（美國(guó)匹茲堡大學(xué)癌癥研究所）和 UPMC（美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心）的癌癥中心：對(duì)癌癥連續(xù)統(tǒng)進(jìn)行整合以提高病人的看護(hù)資料來(lái)源：賓夕法尼亞州癌癥綜合控制計(jì)劃，2003 12月傳染病學(xué)描述的癌癥預(yù)防

3、的四個(gè)水平原始或社會(huì)的預(yù)防 -避免社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、和文化中出現(xiàn)和建立能促進(jìn)疾病風(fēng)險(xiǎn)提高的生存方式初級(jí)預(yù)防 -控制疾病的成因及存在風(fēng)險(xiǎn)的因素 通過(guò)使用避孕套，更換針頭，和注射疫苗阻止愛(ài)滋病毒，乙型肝 炎病毒和人乳頭狀瘤病毒的傳播第二級(jí)預(yù)防（從疾病的爆發(fā)到常規(guī)的診斷） -發(fā)展安全準(zhǔn)確的檢測(cè)方法（在疾病初始能治愈的階段），預(yù)防藥物的發(fā)展，疫苗第三級(jí)預(yù)防 -當(dāng)癌癥被診斷出時(shí)降低發(fā)病率和死亡率 追蹤第二期癌癥的早期檢測(cè) 修改自基礎(chǔ)傳染病學(xué)R. Beaglehole, et al, 1993遺傳性基因缺陷不能解釋所有的癌癥患病可能性患乳腺癌的女性10個(gè)中少于1個(gè)是帶有基因缺陷的 -國(guó)家癌癥研究所癌癥研究中心能

4、發(fā)展更有效的癌癥預(yù)防策略（1）研究環(huán)境中致病因素 -對(duì)地理區(qū)域內(nèi)可能暴露在已知致病因素和其對(duì)健康的影響進(jìn)行評(píng)估 -進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，以確定暴露于致病因素中與癌癥發(fā)生之間的關(guān)系和作用機(jī)制 -開(kāi)發(fā)出能識(shí)別較高患病可能人群的生物標(biāo)記研究降低或消除環(huán)境中致病因素的策略 確定能阻斷環(huán)境中致癌物質(zhì)的致癌作用的有效的方法 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展輻射防護(hù)物質(zhì) -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展能清除輻射的物質(zhì)以防止DNA的損害，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展提高DNA修復(fù)的方法癌癥研究中心能發(fā)展更有效的癌癥預(yù)防策略（2）尋找能改變那些已知的能提高患病可能的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、和文化的生存方式的有效的方法提供現(xiàn)代化、以癌癥中心為基礎(chǔ)、跨學(xué)科的方法，去識(shí)別可控制或避免的與環(huán)境

5、中癌癥相關(guān)因素，以及降低患病危險(xiǎn)的方法發(fā)展和實(shí)施干預(yù)，以告知、教育和改變個(gè)人及群體中增加患病可能的行為癌癥研究中心能發(fā)展更有效的癌癥預(yù)防策略（3）發(fā)展有效的干預(yù)手段以防止癌癥的發(fā)生 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展適合癌癥患病率增加的個(gè)人化學(xué)預(yù)防劑 -研究功能性的食物 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展預(yù)防類(lèi)的疫苗發(fā)展和實(shí)施改進(jìn)了的早期檢測(cè) -發(fā)展用于篩查和早期檢測(cè)的改良、方便的生物標(biāo)記美國(guó)匹茲堡大學(xué)癌癥中心的癌癥預(yù)防 環(huán)境腫瘤學(xué)的中心 生物化學(xué)預(yù)防計(jì)劃 暴露于致病因素、增加了的患病風(fēng)險(xiǎn)和早期癌癥的生物標(biāo)記什么是“環(huán)境腫瘤學(xué)”？臨床腫瘤學(xué)檢測(cè)和治療疾病“環(huán)境腫瘤學(xué)”致力于疾病成因的識(shí)別，以預(yù)報(bào)和防止癌癥的發(fā)生 -識(shí)別，發(fā)展，和測(cè)量生物

6、標(biāo)記 的現(xiàn)實(shí)度和感受性 -識(shí)別易感性的表現(xiàn) -發(fā)展和執(zhí)行干預(yù)以降低暴露于致病因素和易感病人的患病風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境腫瘤中心（CEO）致力于環(huán)境致病因素，暴露與其中，對(duì)健康影響的研究和社會(huì)教育 -提供現(xiàn)代、以醫(yī)學(xué)中心為基礎(chǔ)、跨學(xué)科的方法，以識(shí)別可控或可避免的癌癥相關(guān)的環(huán)境因素 -發(fā)展和促進(jìn)環(huán)境政策的關(guān)鍵變化以減少致病因子 -設(shè)計(jì)并實(shí)施干預(yù)以告知、教育并改變個(gè)人和群體的行為，或者對(duì)可能降低易感個(gè)體患癌癥率的情況進(jìn)行干預(yù)2004年7月于美國(guó)匹茲堡大學(xué)成立環(huán)境腫瘤學(xué)的四個(gè)部門(mén)基礎(chǔ)研究分子的、環(huán)境的、臨床的流行病學(xué)環(huán)境評(píng)估和控制擴(kuò)大服務(wù)范圍，教育，和公共政策 環(huán)境腫瘤中心強(qiáng)調(diào)的領(lǐng)域基礎(chǔ)研究 -提供環(huán)境致癌物質(zhì)，基

7、因-環(huán)境相互作用，和環(huán)境致癌因素的生物標(biāo)記的科學(xué)證據(jù)分子的，環(huán)境的，和臨床的流行病學(xué) -進(jìn)行社會(huì)和臨床研究以識(shí)別倚賴(lài)暴露于環(huán)境中的疾病的模式和發(fā)展趨勢(shì)易感個(gè)體的基于流行病學(xué)證據(jù)的預(yù)防干擾 -行為習(xí)慣的改變 -生物化學(xué)干預(yù)環(huán)境的評(píng)估、檢測(cè)和控制 -制定公共協(xié)議以檢測(cè)和控制醫(yī)院和社區(qū)的污染物質(zhì)群體，職業(yè)教育，和公共政策 -宣傳環(huán)境和癌癥之間的聯(lián)系，制定政策以降低個(gè)人和群體患癌癥的可能性證據(jù)支持暴露于環(huán)境是癌癥發(fā)生原因之一實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)案例控制研究癌癥發(fā)生率趨勢(shì)環(huán)境中已知的人類(lèi)致癌物質(zhì)丙烯晴 環(huán)磷酰胺黃曲霉毒素 乙烯雌酚4-氨基聯(lián)苯砷 皮革和木材粉塵苯 芥末氣體聯(lián)苯胺 氯丁橡膠鈹 含鎳復(fù)合物B-萘胺

8、亞硝胺氯甲醚 放射物質(zhì)（電離輻射，紫外線(xiàn)，高周波）含鉻化合物 煙草氣體煤焦油（芳香烴） 氯乙烯易患乳腺癌的職業(yè)溶劑工人化學(xué)家護(hù)士和內(nèi)科醫(yī)師牙醫(yī)油漆工人理發(fā)師暴露致癌可能性的評(píng)估和預(yù)防 兒科頭部CT掃描-2008暴露 -兒科CT掃描是急救室工具的選擇之一 -急救室的醫(yī)師并不清楚在CT中輻射暴露的程度 -兒科CT掃描一次相當(dāng)于胸部照射X-射線(xiàn)200-6000的輻射量2008年3月26號(hào)國(guó)內(nèi)專(zhuān)家在美國(guó)愛(ài)滋堡大學(xué)癌癥中心舉行了研討會(huì)白皮書(shū)起草對(duì)急救室治療中的風(fēng)險(xiǎn)，好處，和更好的選擇進(jìn)行了描述，并建議減少暴露于輻射中以降低癌癥患病的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)時(shí)間使用手機(jī)和腦瘤的致癌風(fēng)險(xiǎn)只有提示性但并不確定的數(shù)據(jù)案例控制研究

9、（Hardell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006） -聽(tīng)神經(jīng)瘤：OR=2.9 (CI 2.0-4.3; 模擬手機(jī)), OR=1.5 (CI1.1-2.1; 數(shù)字手機(jī)); OR=1.5-fold (CI 1.04-2.0, 無(wú)線(xiàn)手機(jī)） -聽(tīng)神經(jīng)瘤 15 years: OR=3.8 (CI 1.4-10; 模擬手機(jī)）關(guān)于已發(fā)表的11個(gè)案例控制研究 10 years 使用無(wú)線(xiàn)電話(huà)(Hardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007） -聽(tīng)神經(jīng)瘤增加（統(tǒng)計(jì)上有重要意義的4個(gè)例子） -神經(jīng)膠質(zhì)瘤（所有都給出了可能

10、比例的增加，統(tǒng)計(jì)上有重要意義的4個(gè)例子） -統(tǒng)合分析聽(tīng)神經(jīng)瘤（同側(cè)的）OR=2.4(CI 1.1- 5.3)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（同側(cè)的）OR 2.0 (CI 1.2-3.4)統(tǒng)合分析 (Hardell et al. Int J of Oncology, 32:1097-1103, 2008) -6例神經(jīng)膠質(zhì)瘤：潛伏期10年，4例同側(cè) OR=2.0 (CI 1.2-3.4) -4例聽(tīng)神經(jīng)瘤：潛伏期10年，同側(cè) OR=2.4 (CI 1.1-5.3)統(tǒng)合分析 (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study) -5例對(duì)照實(shí)驗(yàn)，使用手機(jī)10年：腦瘤 OR

11、=1.25 (CI 1.01-1.54)對(duì)講機(jī) （2008年更新）神經(jīng)膠質(zhì)瘤，同側(cè)OR=1.39 (CI 1.01-1.92); 北歐人研究 (Lahkola et al, 2007) 兒童對(duì)手機(jī)輻射的吸收更加深入大腦基于年齡的手機(jī)電磁輻射吸收情況的評(píng)估（GSM頻率900Mhz）（右邊，顏色刻度顯示了特定的吸收比例W/kg）Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, 手機(jī)為835和1900MHz時(shí)人類(lèi)頭和頸對(duì)電磁輻射的吸收。IEEE 報(bào)導(dǎo)在微波理論和技術(shù), 1996. 44(10): p. 1884-1897假設(shè)：如果長(zhǎng)期使用手機(jī)能夠增加患大腦腫瘤的可能性，那么

12、大腦腫瘤的發(fā)生率就應(yīng)該升高，特別是在兒童和年輕人SLER記錄的特定年齡段神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生率，年齡在0-39之間0123451975198019851990199520002005Year of DiagnosisIncidence (per 100,000)0-9 10-19 20-29 30-39 暴露于致病因子中患病可能性的評(píng)估和手機(jī)的預(yù)防措施，正在進(jìn)行2008年7月：Ronald Herberman，在與UPCI和包括流行病學(xué)家、神經(jīng)外科學(xué)家在內(nèi)的國(guó)際專(zhuān)家進(jìn)行商討后，撰寫(xiě)了一份電子郵件建議謹(jǐn)慎安全的使用手機(jī)，并呼吁進(jìn)行更多的研究以確定手機(jī)使用的危害性。媒體知道了這封預(yù)警郵件，消息傳遍了傳

13、球，雖然消息大體正確，但有一些不準(zhǔn)確的地方 -別的國(guó)家發(fā)出了預(yù)警（法國(guó)，印度，以色列，加拿大）2008年10月：Ronald Herberman 被要求在國(guó)會(huì)前證實(shí)使用手機(jī)存在風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)性，他的預(yù)警勸告的合理性，和更多研究需要進(jìn)行2008年10月：特定年齡腦腫瘤的數(shù)據(jù)分析顯示神經(jīng)膠質(zhì)瘤的比例的升高，特別是在被允許出版的年輕人的手稿中體現(xiàn)2009年9月（？）計(jì)劃由UPCI領(lǐng)導(dǎo)、國(guó)會(huì)發(fā)起的手機(jī)工廠(chǎng)和潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展計(jì)劃形成對(duì)造成DNA損害的輻射射頻的更高評(píng)估能力，并且確定潛在的機(jī)制。確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)和和減災(zāi)策略的一些例子兒科CT掃描促進(jìn)公眾意識(shí)到兒童頭部CT掃描受到的輻射相當(dāng)于胸部X光輻射的200到60

14、00倍 - 2008年春，國(guó)家培訓(xùn)中心在匹茲堡大學(xué)成立，建議急診室使用CT掃描的白皮書(shū) 正在制定手機(jī)和腦瘤回顧文獻(xiàn)資料，并提請(qǐng)大家注意多分份報(bào)告都涉及長(zhǎng)期使用手機(jī)使神經(jīng)膠質(zhì)瘤和聽(tīng)神經(jīng)瘤的發(fā)病率增加的現(xiàn)象向UPCI和UPMC癌癥研究中心的教職員工宣傳使用預(yù)防備忘錄在國(guó)會(huì)聽(tīng)證會(huì)上提供證據(jù)，要求必需的研究以確保手機(jī)使用的安全性Allegheny縣的被動(dòng)吸煙 在公共建筑包括酒吧和餐廳推進(jìn)禁煙令高層領(lǐng)導(dǎo)向Allegheny縣的政治領(lǐng)導(dǎo)人提供證明UPMC和匹茲堡大學(xué)在2007成為無(wú)煙區(qū)Allegheny縣在2007通過(guò)了在餐廳和酒吧的禁煙令，使得絕大比例的利潤(rùn)主要來(lái)自食物巴拿馬地區(qū)在2008年通過(guò)了全州范

15、圍內(nèi)的禁煙令床上用品和電腦中的阻燃劑- 促進(jìn)國(guó)內(nèi)和國(guó)際意識(shí)到化學(xué)阻燃劑需求的缺乏并意識(shí)到其毒性 - 在國(guó)內(nèi)和世界范圍內(nèi)封鎖化學(xué)阻燃劑的流通途徑環(huán)境仿雌激素的生物效應(yīng)評(píng)估對(duì)雌激素依賴(lài)的乳腺癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)的效應(yīng)通過(guò)雌激素篩選實(shí)驗(yàn)確認(rèn)一種表現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合和影響細(xì)胞生長(zhǎng)的雌激素溴代脫氧尿嘧啶定量分析，黑點(diǎn)表示大量的DNA合成 Talal El-Hefnawy 雌激素污染物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增生 - + - + - + - + - + - + - +異生物試劑異生物（實(shí)驗(yàn)試劑）可以去除一些雌激素污染物 *一個(gè)間接分析，測(cè)量作用于MCF7乳腺癌和A549肺癌細(xì)胞的效果 - Talal El-Hefnawy

16、生化預(yù)防項(xiàng)目匹茲堡大學(xué)癌癥研究中心正在進(jìn)行中的臨床前癌癥預(yù)防研究（1）大蒜來(lái)源的有機(jī)硫復(fù)合物預(yù)防癌癥 - 前列腺癌（Singh）- 煙草致癌物誘發(fā)的肺癌（Singh）十字花科蔬菜來(lái)源的異硫氰酸鹽（isothiocyanates）預(yù)防癌癥 - 前列腺癌(Singh, Dhir, Nelson)乳腺癌(Singh and Vogel)胰腺癌(Srivastava)頭頸部腫瘤(Grandis and Singh) 膀胱癌(Singh)黑素瘤(Brown and Singh)抑制血管生成白藜蘆醇 （紅葡萄酒）和 他汀類(lèi)藥物(Li)異硫氰酸鹽 和有機(jī)硫(Singh)正在進(jìn)行中的臨床前癌癥預(yù)防研究(2)非

17、類(lèi)固醇抗炎藥（NSAIDs）預(yù)防結(jié)腸癌(Zhang)傳統(tǒng)的Ayurvedic治療法預(yù)防癌癥(Singh)疫苗和其他免疫途徑預(yù)防癌癥(Finn, Gorelik)小分子與生物制劑聯(lián)合預(yù)防癌癥(Gorelik, Li)大蒜來(lái)源的三硫化二烯丙基（DATS）對(duì)PC-3異種移植瘤的生長(zhǎng)抑制ACB每周三次口服DATS（5 umol）學(xué)生t-檢驗(yàn) *Shivendra Singh白藜蘆醇 是一種天然來(lái)源的化學(xué)防癌劑天然來(lái)源:葡萄(50-100 g/g)紅葡萄酒(1-3 mg/L)花生中藥蓼虎杖Phytoalexin ResveratrolShivendra Singh白藜蘆醇 預(yù)防實(shí)驗(yàn)癌癥誘變劑DMBA誘導(dǎo)

18、的皮膚癌模型。0，1，5，10和25 umol RSVL（白藜蘆醇 ）和5 umol TPACopied from Jang et al, Science, 1997Shivendra Singh藥療阻止癌變前惡化或0期病變匹茲堡大學(xué)癌癥研究中心研究NSABP（腸癌外科輔助治療研究組）息肉預(yù)防實(shí)驗(yàn)利用細(xì)胞內(nèi)標(biāo)記評(píng)估環(huán)氧化酶作為化學(xué)防癌劑的功效 - 針對(duì)導(dǎo)管上皮的串行評(píng)價(jià)NSABP STAR對(duì)比檢測(cè)腫瘤MUC1疫苗對(duì)結(jié)腸息肉的預(yù)防作用在環(huán)氧化酶2抑制物Celecoxib預(yù)防乳腺癌的研究中評(píng)估生物標(biāo)記細(xì)胞學(xué)的改變生物標(biāo)記 環(huán)氧化酶2，芳香化酶和雌二醇的改變分?jǐn)?shù)突變指數(shù)（在20個(gè)預(yù)選基因中，突變的標(biāo)

19、記數(shù)與所有標(biāo)記數(shù)的比值）的改變惡化大腸腺癌的個(gè)體MUC1-聚ICLC（Hiltonol)疫苗Robert Schoen & Olivera Finn基本原理腺瘤的防癌藥療是公認(rèn)的重點(diǎn)乙酰水楊酸，環(huán)氧化酶2，維生素免疫療法 無(wú)毒 高特異性改善提高自然免疫監(jiān)視-防止發(fā)展為惡性疾病在腫瘤抑制免疫反應(yīng)之前疫苗可能更有效薈萃分析：控制與報(bào)告中心的腫瘤Muc1免疫療法32個(gè)研究，527個(gè)病例毒性輕微流感樣癥狀，注射位點(diǎn)反應(yīng)體液免疫應(yīng)答反應(yīng) 59%，細(xì)胞免疫 44%臨床反應(yīng)10-14%Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064為什么要研究高級(jí)腺瘤?可作為大腸癌篩查的靶繼發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高通過(guò)q3yr監(jiān)視，發(fā)現(xiàn)腺瘤復(fù)發(fā)率高擁有完整的免疫系統(tǒng)腫瘤基因Muc1的表達(dá)增加疫苗研制的首選目標(biāo)評(píng)估對(duì)腫瘤MUC1-聚ICLC的免疫反應(yīng)初級(jí)目標(biāo)次級(jí)目標(biāo)監(jiān)測(cè)腫瘤MUC1的同型抗原: IgG, IgM監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)為什么要研究高級(jí)腺瘤以血清和組織為基礎(chǔ)的生物標(biāo)記的發(fā)現(xiàn) - 需要以血清和組織為基