《天然藥物化學(xué)》第十章

1、第十章 海洋天然藥物教學(xué)內(nèi)容1. 海洋天然藥物的現(xiàn)況與發(fā)展2. 大環(huán)內(nèi)酯類化合物3. 聚醚類化合物4. 肽類化合物5. C15乙酸原化合物6. 前列腺素類似物7. 甾體化合物8. 海洋天然產(chǎn)物研究實(shí)例重點(diǎn)與難點(diǎn)重點(diǎn)：主要的海洋天然藥物類型難點(diǎn)：主要的海洋天然藥物類型第一節(jié) 概述地球表面3/4被海水覆蓋，海洋生物總量超過(guò)40萬(wàn)種，占地球總生物量80% 海洋動(dòng)植物獨(dú)特的生存環(huán)境：高鹽，高壓，缺氧 藥物的重要源泉：新的骨架，新的作用機(jī)制 抗真菌，抗病毒，抗腫瘤等生理活性 代表成分：河豚毒素(tetrodotoxin)發(fā)展歷史起始于50年代末60年代80年代后期大發(fā)展，主要?dú)w因于：1）高通量藥理篩選；

2、2）現(xiàn)代高分辨核磁共振和質(zhì)譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用，使微量化合物的結(jié)構(gòu)鑒定變得容易。迄今為止，約15000多種海洋化合物被發(fā)現(xiàn)，其中具重要生理活性已申請(qǐng)專利的新化合物達(dá)200多種。苔蘚蟲甲素Bryostatin A（大環(huán)內(nèi)酯）：對(duì)P388白細(xì)胞IC50為0.89mg/mL，期臨床。去氫膜海鞘乙素Dehydrodidemin B（環(huán)肽）：對(duì)P1210白細(xì)胞IC50為2g/mL，已完成期臨床。其它進(jìn)入臨床研究的還有ET-743和ET-729等。 研究經(jīng)費(fèi)美國(guó)：國(guó)家癌癥研究所（NCI）每年用于海洋藥物研發(fā)的經(jīng)費(fèi)約5000萬(wàn)美元；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）每年遞增11%，與合成藥，植物藥基本持平。日本：日本

3、海洋生物技術(shù)研究院及海洋科學(xué)和技術(shù)研究中心1億美元/年。歐洲：海洋科學(xué)技術(shù)（MAST）計(jì)劃每年用于海洋藥物開發(fā)的經(jīng)費(fèi)約1億美元。反映海洋天然產(chǎn)物研究最高學(xué)術(shù)水平的“國(guó)際海洋天然產(chǎn)物研討會(huì)”(International Symposium on Marine Natural Products)自1974年以來(lái)每3年舉行一次。 海洋天然產(chǎn)物的研究方向1. 生物活性海洋天然產(chǎn)物的提取分離和結(jié)構(gòu)鑒定研究物種：海綿，珊瑚，貝囊類動(dòng)物，苔蘚蟲，棘皮動(dòng)物，海藻，海星以及海洋細(xì)菌和真菌等。結(jié)構(gòu)類型：大環(huán)內(nèi)酯類，肽類，聚醚類，C15乙酸原化合物，前列腺素類，甾體和生物堿類。 2. 重要生物活性海洋天然產(chǎn)物的全合

4、成 建立在全合成基礎(chǔ)上的構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)修飾研究對(duì)開發(fā)新藥具有重要意義。 西加毒素（Ciguatoxins）； 河豚毒素衍生物11-deoxy-TTX； Lejimalide和Amphidinolid（大環(huán)內(nèi)酯類）； Manzamine（大環(huán)生物堿）； 抗腫瘤新藥ET-743工業(yè)化生產(chǎn)途徑的發(fā)現(xiàn)。3. 海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)，生物合成和生物生產(chǎn)(bio-production)及其它 海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)：研究海洋生物次生代謝產(chǎn)物在海洋生物生命過(guò)程和生態(tài)系統(tǒng)中所起的生理作用。第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）一、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯化合物長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸的內(nèi)酯強(qiáng)的毒魚活性二、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯細(xì)胞毒活性三

5、、多聚內(nèi)酯抗真菌四、其他大環(huán)內(nèi)酯類內(nèi)酯環(huán)含氫化吡喃螺環(huán)： altohyrtin A、B、C 細(xì)胞毒活性含硼原子的大環(huán)內(nèi)酯第三節(jié) 聚醚類化合物毒性成分，極性低，為脂溶性毒素。含多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)，醚環(huán)間反式并合?！熬勖烟荨盡aitotoxin: 非蛋白類毒性最大化合物之一。第四節(jié) 肽類化合物特殊氨基酸：-氨基異丁酸 L-baikiain 海人酸 軟骨藻酸海兔中分離的dolastatin 10、15對(duì)P388白血病的IC50為0.04ng/ml.Cynanovirin:101個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，有抑制AIDS病毒活性。Kahalalide F對(duì)結(jié)核桿菌有較高的抑制活性。Aplidine 對(duì)腫瘤有

6、抑制活性。第五節(jié) C15乙酸原化合物 指乙酸乙酯或乙酰輔酶A生物合成的一類化合物。一、直鏈化合物二、環(huán)氧化合物三、碳環(huán)化合物四、其他類似乙酸原化合物第六節(jié) 前列腺素類似物 prostaglandin第七節(jié) 甾體化合物簡(jiǎn)單甾體化合物開環(huán)甾體化合物第七節(jié) 海洋天然產(chǎn)物研究實(shí)例新結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)活性化合物的研發(fā)海洋生物工程一、海洋活性化合物的研究海洋抗腫瘤物質(zhì)神經(jīng)作用物質(zhì)心血管作用物質(zhì)抗AIDS海洋藥物化合物臨床目的作用機(jī)理臨床研究進(jìn)展Citarabin白血病，淋巴腫瘤抑制DNA合成臨床Bryostatin 1臨床試驗(yàn)PKG激活臨床I II期Dolastatin 10臨床試驗(yàn)微管抑制臨床 II期Ecteinascidin 743臨床試驗(yàn)DNA烷基化臨床 II期Aplidine臨床試驗(yàn)抑制細(xì)胞分裂臨床I II期Halicongdrin B臨床試驗(yàn)作用于微