醫(yī)學精品課件念珠菌病的診療

1、念珠菌病的臨床診療普外ICU 王鵬飛12021/7/15 星期四目錄CONTENTS常見致病真菌分類2抗真菌藥物分類及特性3念珠菌病的診療策略4念珠菌病的特點122021/7/15 星期四（1）單細胞真菌，細胞呈圓形或橢圓形，不產菌絲，包括酵母菌和類酵母樣菌。 a、酵母菌是由母細胞以芽生方式繁殖，如新型隱球菌。 b、類酵母樣菌以芽生方式繁殖，其不脫離母細胞的延長芽體稱為假菌絲，亦稱假絲酵母菌即為各種念珠菌。 （2） 多細胞真菌，呈絲狀，由菌絲和孢子組成，主要是霉菌如曲霉、毛霉菌（3）雙相型真菌，即同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲狀，此兩種形態(tài)可隨條件改變而互變，如組織胞漿菌、皮炎芽

2、生菌、球孢子菌、副球孢子菌、馬爾尼菲青霉菌等。（4）細菌樣真菌，如放線菌、諾卡菌屬（5）大型子實體真菌，如蘑菇或蕈菌真菌分類32021/7/15 星期四42021/7/15 星期四重要醫(yī)學酵母菌分類條件致病酵母菌念珠菌屬非念珠菌屬白念珠菌非白念珠菌隱球菌屬毛孢子菌屬克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母屬紅酵母屬酵母屬紅酵母屬52021/7/15 星期四60%重要醫(yī)學霉菌分類62021/7/15 星期四真菌引起膿毒血癥的病例持續(xù)增加Martin GS, Mannino DM, et al. N Engl J Med.2003 Apr 17;348(16

3、):1546-54.膿毒癥病例1979-2000年美國連續(xù)監(jiān)測膿毒血癥的病例數197919811983198519871989199119931995199719992001225,000150,00075,00025,00015,00010,0005,0000Gram-negative bacteriaGram-positive bacteriaFungi根據致病生物體,膿毒癥在美國的病例數, 1979-2000僅供醫(yī)藥學專業(yè)人士參考真菌性sepsis病例增加了207%72021/7/15 星期四念珠菌其他曲霉菌重癥患者侵襲性真菌病診斷和治療指南在過去的幾十年中ICU患者IFD的發(fā)病率不斷增

4、加，約占醫(yī)院獲得性感染的815%。以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFD最常見的病原菌，分別占91.4%和5.9%。ICU患者IFD以念珠菌為主82021/7/15 星期四China-SCAN研究表明：侵襲性念珠菌病引起的嚴重膿毒癥高達55%非嚴重膿毒癥45%嚴重膿毒癥55%注：嚴重膿毒癥是指膿毒血癥伴有器官功能障礙Guo F,Yang Y, et al. J Antimicrob Chemother.2013 Jul;68(7):1660-8.僅供醫(yī)藥學專業(yè)人士參考92021/7/15 星期四目錄CONTENTS常見致病真菌分類2抗真菌藥物分類及特性3念珠菌病的診療策略4念珠

5、菌病的特點1102021/7/15 星期四侵襲性真菌病的特點 更多的發(fā)生于之前無免疫抑制基礎疾病的重癥患者基礎疾病多樣性：糖尿病，慢性阻塞性肺病（COPD），外科術后，外傷，燒傷，癌癥患者，實體器官移植患者，新生兒 與疾病本身或治療導致的免疫麻痹或免疫功能紊亂有關ICU患者最突出的特點是解剖生理屏障完整性的破壞駱雪萍，等。重癥監(jiān)護病房侵襲性真菌病特點及診斷。重慶醫(yī)學2010年9月第39卷第17期：2389-91.112021/7/15 星期四ICU患者IFD感染的高危因素侵入性監(jiān)測與治療手段的廣泛應用 應用廣譜抗菌藥物 常合并糖尿病，COPD，腫瘤等基礎疾病 糖皮質激素與免疫抑制劑廣泛應用 器

6、官移植 腫瘤放化療、艾滋病毒（HIV）感染 重癥患者生存時間與住ICU時間延長駱雪萍，等。重癥監(jiān)護病房侵襲性真菌病特點及診斷。重慶醫(yī)學2010年9月第39卷第17期：2389-91.許友松，等。ICU患者侵襲性真菌病風險評分系統(tǒng)的建立和評價。安徽醫(yī)學2002年11月第33卷第11期：1426-29.入住ICU的患者通常具有多個真菌感染的危險因素122021/7/15 星期四念珠菌具有“親上皮細胞”特性 通過內吞和滲透進入上皮細胞 念珠菌侵入上皮細胞粗箭頭，內吞作用細箭頭，滲透作用Sheppard DC et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Nov

7、 3;5(1).132021/7/15 星期四酵母菌絲相和white-opaque形態(tài)轉換142021/7/15 星期四屏障破壞讓定植念珠菌發(fā)生入侵，轉化為感染白念珠菌感染首先形成芽管，并借助于胞壁最外層的粘附素等結構粘附于宿主細胞表面，之后芽管逐漸向芽生菌絲或菌絲相轉變，并穿入細胞內生長。Gow NA et al. Nat Rev Microbiol.2011 Dec 12;10(2):112-22.皮膚屏障直接破壞，讓菌絲相向細胞內“穿入”生長更容易，導致真菌感染。152021/7/15 星期四世界臨床藥物, 2011年 , 第07期中國真菌學雜志，2006年，第1卷，第五期Valls J

8、, et al. Infect Dis Clin North Am, 2009, 23 : 557-569據美國疾病預防控制中心( CDC) 統(tǒng)計, ICU內醫(yī)院獲得性感染中約20% 為血流感染( BSI) ，其中近87% 與中心靜脈導管( CVC) 有關血管內導管分離出的病原體中白色念珠菌占第二位生物膜是一種附著于活組織或無活力組織的表面、由其自身產生的細胞外多聚基質(ECM)包裹的有結構的菌細胞群體真菌生物膜的存在對耐藥性產生影響：生物膜形成可使真菌耐藥性增加1000倍導管相關感染162021/7/15 星期四Five stages of biofilm development: (1)

9、Initial attachment, (2) Irreversible attachment, (3) Maturation I, (4) Maturation II, and (5) Dispersion. 可逆性黏附 不可逆性黏附 微菌落形成 成熟生物膜 生物膜擴散生物被膜的形成真菌生物被膜是指真菌附著于宿主腔道或生物材料表面，分泌多糖基質、纖維蛋白、脂蛋白等，將自身包繞其中而形成的膜樣多細胞復合體。172021/7/15 星期四Biofilm forming (BF) or non-biofilm-forming (NBF) Highly active anti-biofilm (HA

10、AB) or non-HAAB antifungal therapyTumbarello M et al. PLoS ONE 2012; 7(3): e33705. doi:10.1371生物被膜對念珠菌血癥預后的影響 念珠菌生成的生物被膜對臨床預后產生不良影響。 對產生生物被膜的患者采用HAAB藥物治療能獲得更好的預后。182021/7/15 星期四192021/7/15 星期四L-AMBL-AMBXTT Activity不同濃度的FLC, AMB, Casp, and ABLC對 C. albicans (strain M61) 生物被膜的抑菌活性(用 XTT 標記) ?？ú捶覂魧φ婢?/p>

11、被膜的活性強氟康唑兩性霉素B兩性霉素B脂質體卡泊芬凈202021/7/15 星期四目錄CONTENTS常見致病真菌分類2抗真菌藥物分類及特性3念珠菌病的診療策略4念珠菌病的特點1212021/7/15 星期四伊曲康唑脂質體兩性霉素B伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈多烯類唑類棘白菌素兩性霉素B氟康唑 泊沙康唑系統(tǒng)性抗真菌藥222021/7/15 星期四抗真菌藥的不同作用機制-23-真菌細胞膜磷脂雙分子層麥角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素 : 卡泊芬凈抑制葡聚糖合成酶， 破壞細胞壁氮唑類：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制負責麥角固醇合成的CYP-

12、450酶，破壞細胞膜Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 真菌細胞壁氟胞嘧啶阻斷真菌核酸合成232021/7/15 星期四兩性霉素B 在大部分的侵襲性念珠菌病，脫氧膽酸兩性霉素B的劑量為0.5-0.7mg/kg/天，針對較不敏感的光滑念珠菌、克柔念珠菌，劑量需要達1mg/kg。腎毒性是脫氧膽酸兩性霉素B的最常見的、嚴重的并發(fā)癥，50%的患者出現急性腎損傷及腎小管

13、酸中毒。 脂質體兩性霉素B治療侵襲性真菌病時的常規(guī)劑量為3-5mg/kg。脂質體兩性霉素B較脫氧膽酸兩性霉素B腎毒性低。 脂質劑型兩性霉素B經尿排泄少，所以不適用于尿路感染。 動物模型研究提示脂質劑型兩性霉素B在CNS藥代動力學及療效方面均有優(yōu)勢。 242021/7/15 星期四唑類 氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑及新的廣譜三唑類藥 物艾莎康唑，對于大多數的念珠菌屬具有相似的抗菌活性。 唑類藥物對于光滑、克柔的敏感性較其他念珠菌抗菌活性弱。 所有的唑類抗真菌藥物對于細胞色素P450酶都有一定程度的抑制作用。 252021/7/15 星期四氟康唑 在大規(guī)模的臨床實驗中，氟康唑的對于念珠菌血

14、癥的療效與脫氧膽酸兩性霉素B相當。 作為口腔念珠菌病、食道念珠菌病、尿道念珠菌病和陰道念珠菌 病的標準治療方案。 氟康唑很容易吸收，口服的生物利用度達靜脈注射后的90%。氟 康唑的吸收非常穩(wěn)定，不受食物、胃腸pH值或疾病狀態(tài)影響。 在三唑類藥物中，氟康唑的腦脊液滲透性及玻璃體的滲透性最強，血清濃度70%。因此，常被用于治療CNS及眼內念珠菌感染。 氟康唑在尿液中的濃度達血漿濃度的10-20倍，他是有癥狀的膀胱炎的優(yōu)選策略。 262021/7/15 星期四伏立康唑 伏立康唑對于粘膜性及侵襲性念珠菌病有效，治療由克柔念珠菌及對氟康唑耐藥的念珠菌引起的感染。CSF及玻璃體的濃度達血清濃度的50%，對

15、于這些部位的念珠菌感染的有效。尿中的濃度低，所以不能用于念珠菌的泌尿系統(tǒng)感染。 口服伏立康唑的生物利用度很高，不受胃腸pH值的影響，但當 與食物同服時，會降低其濃度。 由于潛在的的環(huán)糊精累積及腎功能不全的患者有腎毒性風險，伏立康唑不推薦在肌酐清除率50 mL/min以下的患者中使用?？诜⒖颠蛟谀I功能不全時不需調整劑量。伏立康唑毒副作用，包括有肝損，視覺障礙，幻覺，骨膜炎和中樞神經系統(tǒng)障礙等。272021/7/15 星期四棘白菌素類 棘白菌素類對于念珠菌各個菌種的最低抑菌濃度較低，包括光滑、念珠及克柔念珠菌，但對光滑念珠菌病的治療有臨床失敗的可能。 棘白菌素對近平滑假絲酵母菌的最低抑菌濃度較

16、其他念珠菌高。 棘白菌素類可應用于食道念珠菌病及侵襲性念珠菌病。棘白菌素的副反應很小，在成人中的藥代動力學特性非常相似，除了眼部、CNS、尿液，棘白菌素在各個部位的濃度相似。 棘白菌素不經酶代謝，在腎功能不全或透析時不需要調整劑量。 卡泊芬凈是唯一一個在輕中度肝功能受損時需要減少劑量的棘白菌素。 282021/7/15 星期四氟胞嘧啶 氟胞嘧啶是對于大部分的念珠菌菌種（除克柔念珠菌外）均有活性的廣譜抗真菌藥，只有口服劑型。該藥物的半衰期較短（2.44.8h），用法為25 mg/kg/4次/天。氟胞嘧啶的口服吸收率達80-90%，大部分以原型經尿液排出，對于腎功能減退的患者，需要調整劑量。該藥物

17、在CNS及眼部的濃度較高，其藥物濃度相關的毒性反應為骨髓抑制及肝炎。由于單藥使用時耐藥的發(fā)生率高，所以氟胞嘧啶常用于聯(lián)合其他藥物治療。單用效果不如兩性霉素B，可與兩性霉素B合用以增強療效（協(xié)同作用）。氟胞嘧啶最常聯(lián)合AmB治療難治性的念珠菌和隱球菌感染，如念珠菌性心內膜炎，腦膜炎，或眼內炎。也用于對氟康唑耐藥的光滑念珠菌引起的有癥狀泌尿系統(tǒng)念珠菌病。292021/7/15 星期四抗真菌藥物TDM的應用 伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑和氟胞嘧啶在治療侵襲性真菌感染（包括粘膜及侵襲性真菌病感染） 的過程中， TDM在優(yōu)化療效及減少毒性方面，起著非常重要的作用。302021/7/15 星期四常見念珠菌

18、屬對抗真菌藥的折點白念珠菌氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈S20.120.120.250.250.25SDD40.25-0.5I0.25-0.50.50.50.5R811111光滑氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈S0.120.120.06SDD32I0.250.250.12R640.50.50.25S:敏感 SDD:劑量依賴敏感 R:耐藥312021/7/15 星期四常見念珠菌屬對抗真菌藥的折點近平滑氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈S20.12222SDD4I0.25-0.5444R81888熱帶氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿

19、尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈S20.120.250.250.25SDD4I0.25-0.50.50.50.5R81111S:敏感 SDD:劑量依賴敏感 R:耐藥322021/7/15 星期四常見念珠菌屬對抗真菌藥的折點克柔氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈S0.50.250.250.25SDDI10.50.50.5R2111S:敏感 SDD:劑量依賴敏感 R:耐藥目前已經建立了最常見的5種念珠菌的大部分藥物的折點。 臨床的折點已經較前的折點有所下降。例如，先前氟康唑的念珠菌的臨床藥敏折點為8 mg/L，新的數據顯示，其對于白色念珠菌的藥敏折點已經下降到2 mg/L。 耐藥的白色念

20、珠菌少見， 光滑念珠菌對三唑類的耐藥上升的趨勢，缺乏藥敏檢測數據的光滑念珠菌引起的感染不能使用唑類藥物。 332021/7/15 星期四目錄CONTENTS常見致病真菌分類2抗真菌藥物分類及特性3念珠菌病的診療策略4念珠菌病的特點1342021/7/15 星期四念珠菌病的診斷 352021/7/15 星期四362021/7/15 星期四372021/7/15 星期四2016 IDSA侵襲性念珠菌病診治指南382021/7/15 星期四非中性粒細胞減少患者念珠菌血癥治療 在2009年IDSA念珠菌臨床實踐指南和2011版我國念珠菌病診斷與治療的專家共識對于初始治療的推薦是氟康唑或棘白菌素類，但在

21、2016年的指南中僅對棘白菌素類藥物做了推薦。 2016年的指南中推薦對非危重癥和考慮不可能為氟康唑耐藥的念珠菌感染的患者維持治療，可選用靜脈或口服氟康唑（這與2009年IDSA念珠菌病實踐指南相同）。 有研究顯示伏立康唑應避免用于氟康唑高度耐藥（MIC64mg/L）的光滑念珠菌感染的患者。 在2016年指南中指出只有分離出對氟康唑或伏立康唑敏感的光滑念珠菌菌株，才可應用高劑量的氟康唑800mg(12mg/kg)或伏立康唑200-300mg(3-4mg/kg)，每日兩次。 對已行初始治療的患者均應進行唑類藥物及棘白菌素類藥敏檢測。且應對已確診為念珠菌血癥患者進行每天或隔日血培養(yǎng)以確認菌血癥治療

22、終止的時間點。392021/7/15 星期四非中性粒細胞減少患者念珠菌血癥治療 對于光滑念珠菌血癥已選用氟康唑或伏立康唑治療且臨床癥狀改善，血培養(yǎng)轉陰者也可繼續(xù)使用唑類藥物完成治療。對于臨床癥狀穩(wěn)定，分離出對氟康唑敏感的念珠菌（如白色念珠菌）感染，初始治療后重復血培養(yǎng)結果陰性的患者，推薦將棘白菌素類或其他抗真菌藥物（AmB)更換為氟康唑（通常為5-7天內）。兩性霉素B為廣譜抗真菌藥物，兩性霉素B的腎毒性多與大劑量應用有關（總劑量4g)，停藥后數日至數月后逐漸恢復。目前指南中僅對不能耐受、無法獲得其他抗真菌藥物或可疑唑類和棘白菌素類藥物耐受的念珠菌感染的患者作出推薦。非中性粒細胞減少人群，關于中

23、心靜脈導管感染所致的念珠菌血癥， 應拔除所有的中心靜脈導管。念珠菌血癥無明顯播散性并發(fā)癥者治療時間為念珠菌血培養(yǎng)陰性及癥狀緩解后2周。 402021/7/15 星期四非中性粒細胞減少患者念珠菌血癥治療 眼念珠菌病可能為播散性念珠菌病的唯一表現，眼部任何結構均受累，以內眼炎呈爆發(fā)性表現為最常見，以單發(fā)或多發(fā)性絨毛白色棉球狀脈絡膜、視網膜病變?yōu)橹鳌?所有非粒缺的念珠菌血癥患者在診斷的1周內要進行眼科?？茩z查。對于粒缺念珠菌血癥患者，一旦粒細胞數量恢復就應該進行眼科檢查。 治療上須采用全身給藥?？蛇x兩性霉素B單用/聯(lián)合氟胞嘧啶；敏感菌或對兩性霉素B+氟胞嘧啶或氟康唑治療無效或不耐受者可選用氟康唑/伏

24、立康唑。全身給藥療程至少4-6周。 對眼內炎或玻璃體炎重癥患者需玻璃體內注射及采用手術治療。 412021/7/15 星期四中性粒細胞減少患者念珠菌血癥治療 當粒細胞0.5*109/L，稱為粒細胞缺乏癥。 2016版相較2009年IDSA念珠菌臨床實踐指南及國內多個指南或專家共識，給出更為安全的推薦，如初始治療的藥物為棘白菌素類，而唑類藥物的地位下降。除非需要覆蓋曲霉的情形。 氟康唑在2016年指南的推薦1）病情穩(wěn)定、敏感菌株感染且血流的病原菌已被清除的患者中作為降階梯治療方案。2） 非唑類的起始治療的重癥患者的替代方案。 無明顯的轉移性并發(fā)癥的念珠菌血癥治療療程為念珠菌血培養(yǎng)陰性及癥狀緩解后

25、2周 422021/7/15 星期四經驗性治療在ICU非中性粒細胞缺乏患者發(fā)生可疑侵襲性念珠菌病的地位 無明顯原因引起的發(fā)熱的高危重癥患者應考慮使用經驗性抗真菌治療，高危因素須建立在臨床評估的基礎上，并且須結合侵襲性真菌標志物，或者是無菌部位培養(yǎng)證據（強力推薦，中質量）。當患者有高危因素并且有感染性休克臨床跡象時，需立即進行經驗性抗真菌治療。 指南中推薦的初始用藥原則與非中性粒細胞減少性念珠菌血癥的一致， 首選棘白菌素，而氟康唑可作為替換治療方案。 對于經驗性治療4-5天無臨床改善，無持續(xù)侵襲性真菌感染的證據或者是非培養(yǎng)輔助檢查的高陰性預測結果的患者，應停用抗真菌治療。 對于疑似侵襲性念珠菌病

26、經抗真菌治療病情好轉者，推薦療程為2周。 432021/7/15 星期四ICU 是否需要預防侵襲性念珠菌?。?預防性抗真菌應僅限于那些被證明獲益的病人胃腸吻合口瘺胰腺移植或小腸移植肝移植患者（具有念珠菌病高危因素）新生兒念珠菌高發(fā)地區(qū)的極低體重新生兒 指南推薦氟康唑作為預防性抗真菌藥物，也可替換選擇棘白菌素類藥物，但只有低級別的證據。 可用洗必泰擦浴，其能夠降低包括念珠菌血癥在內的血流感染的發(fā)生率。 442021/7/15 星期四怎樣治療腹腔念珠菌感染 ？ 近期腹腔手術、重復胃腸道手術、吻合口漏、消化道穿孔 24h、反復穿孔、腹壁切口裂開、有可能導致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術及急診再次腹腔手術、壞死性胰腺炎等患者均為高?；颊?。 對于臨床上有腹腔內念珠菌感染證據和有真菌感染高危因素的患者應考慮經驗性治療。方案與念珠菌血癥的治療或非粒缺患者ICU的經驗性治療方案一樣。 腹腔內念珠菌感染的治療應包括 “控制感染源，適當引流和/及清創(chuàng)”。 腹腔念珠菌感染治療的持續(xù)時間取決于原發(fā)病是否得到充分控制和臨床治療反應 。452021/7/15 星期四如何治療念