免疫抑制劑應(yīng)用-精選課件

1、免疫抑制劑在器官移植中的應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院賈瑞鵬移植目前存在的問題移植免疫耐受機(jī)制不清楚；器官克隆技術(shù)在實驗階段；干細(xì)胞移植在實驗階段。藥物應(yīng)用存在的問題移植物的長期存活：不樂觀；感染、心血管疾病的發(fā)生；肝、腎毒性，血液系統(tǒng)毒性。免疫抑制藥物研究的時間表 1950 1960 1970 1980 1990 2000 XRT ANTI-T CELL Abs OKT3& OTHER MAbs Cyclophosphamide AZATHIOPRINE STEROIDS-MIZORIBINE -DEOXYSPERGUALIN -FK506 -MYCOPHENOLIC ACID -RAPA

2、MYCIN -BREQUINAR -LEFLUNOMIDE -ANTI-IL2R -CTLA4lg -ANTI-IFACYCLOSPORINE免疫抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀免疫抑制劑的應(yīng)用十分廣泛。在器官移植中的應(yīng)用發(fā)展迅速。免疫性疾病中的發(fā)展相對滯后，系統(tǒng)掌握免疫抑制劑的基礎(chǔ)知識，合理地應(yīng)用于免疫性疾病的臨床，十分迫切。 內(nèi)容提綱 免疫抑制劑的種類及作用機(jī)理不同免疫抑制劑作用特點應(yīng)用免疫抑制劑的策略、原則、發(fā)展Modes of Action of Currently Available ImmunosuppressantsCalcineurin inhibitorsCyclosporineTacrol

3、imusPurine synthesis inhibitorsAzathioprineMycophenolate mofetilNonspecificprednisoneTarget of Rapamycin inhibitorSirolimusPolyclonal antibodies (bind several CDs)Thymoglobulin Atgam Monoclonal AntibodiesBlocks Il-2 receptorDaclizumabBasilixmabOKT3 (anti-CD3)免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑-非生物性 1.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞

4、毒藥物: Aza, CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性:MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 2. Immunophilin 結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑: CsA, FK506 b) TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物 3.Natural Substance a)皮質(zhì)激素類 b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)藥理學(xué)制劑-生物性制劑1.抗體類 a)多克隆抗淋巴細(xì)胞（ALG）,抗胸腺球蛋白（ATG） b)鼠單抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c)人體化單抗

5、Anti-IL2R chain2.融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins ) 球蛋白類:CTLA4 lg; 毒素類: IL2 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體 IL10 , IL4 ,TGF , IFN-, IFN-受體。 環(huán)孢霉素（CsA）及普樂可復(fù)（FK506） 二者均有抑制T淋巴細(xì)胞特別是CD4的活化及增 殖；CsA通過與胞漿內(nèi)的受體蛋白Cyclophilin (環(huán)孢親和素）的結(jié)合形成復(fù)合物，后者與 Calcineurin 相結(jié)合并抑制其磷酸酶活性，從而阻斷一系列轉(zhuǎn)錄因子的活化，包括NFAT，抑制了 IL2的基因轉(zhuǎn)錄。 FK506與胞漿內(nèi)FKBP12相結(jié)合,從而與 Calcineur

6、in 發(fā)生反應(yīng)，抑制IL2基因的表達(dá)。 MHC/AgTCRCa2+CALCINEURINPHOSPHATASENFAT*NFAT*NFATIL-2 ENHANCERBLOCKCsAFKBP12FK506CYCLOPHILINActivationCsA與 FK506比較 CsA FK506 IL2抑制作用 防止器官移植急排 對CD4的作用 對CD8的作用 （naive） (primed) 對IL10的作用 - 副作用: 多毛、齒齦增生 - 高血壓、高脂血癥 - 腎毒性 高血糖 - 神經(jīng)系統(tǒng) - 對TGF的作用 提高TGF - 抑制TGF受體 - 免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑（非生物性） 1.Imm

7、unophilin 結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑:CsA,FK506 b) TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物 2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza, CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 3.皮質(zhì)激素類 4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide) 5.FTY 720(蟲草提取物)雷帕霉素(Rapamycin) 雖與FKBP結(jié)合,但并不抑制Calcineurin。Rapa與FKBP12 相結(jié)合的復(fù)合物作用于TOR (target of Rapamycin) ,后者是一種激酶,在

8、細(xì)胞分裂中起重要的信息傳遞作用.復(fù)合物阻礙了細(xì)胞從G1期至S期DNA的合成,同樣抑制了 T細(xì)胞的增殖.Action of Rapamycin No Rapamycin RapamycinReceptor ligationPSSTORTORRapamycin: FKBP complexFK-binding protein(FKBP)Active siteTOR autophosporylation activates downstream events,e.g.P70 S6 kinase activates translationSteric hindrance of function (aut

9、ophosporylation ?)prevents activation of translationSerine免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑（非生物性） 1.Immunophilin 結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑:CsA,FK506 b) TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物 2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza, CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 3.皮質(zhì)激素類 4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide) 5.FTY 720(蟲草提取物)MYCOPHENOLATE MOF

10、ETIL(MMF)霉 酚 酸 酯Cell Cept 驍 悉MPA是一種高效、選擇性、非競爭性、可逆性的IMPDH抑制劑。在經(jīng)典合成途徑中起重要作用，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) GMP 和 GTP 的缺乏，抑制DNA合成，阻斷T、B淋巴細(xì)胞的增殖。淋巴細(xì)胞的嘌呤合成完全依靠經(jīng)典合成途徑，非淋巴細(xì)胞的嘌呤代謝可通過補(bǔ)救途徑進(jìn)行，因此驍悉不會引起骨髓抑制，肝、腎毒性。驍悉作為抗代謝藥的特點ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMP de novoIMPDHGMPDNARNAMPA淋巴細(xì)胞ribose-5P+ATPPRPPSynthetasePRPPIMP de novoIMPDHGMPD

11、NARNAMPA體細(xì)胞GuanineHGPRTaseSalvage驍悉作用機(jī)理MMF與Aza的異同 Aza MMF抑制嘌呤代謝及DNA的合成 + +淋巴細(xì)胞核酸代謝的抑制 非選擇性 選擇性骨髓造血功能的抑制 + 肝功能損害 + -感染副作用 + +對Angiogenesis 的影響 - +對VCAM,ICAM的影響 - +對血管炎的抑制作用 - + 免疫抑制劑的分類藥理學(xué)制劑（非生物性） 1.Immunophilin 結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑:CsA,FK506 b) TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物 2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物:Aza, CTX b

12、) 淋巴細(xì)胞選擇性:MMF,Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide 3.皮質(zhì)激素類 4.雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide) 5.FTY 720(蟲草提取物)糖皮質(zhì)激素包括天然和合成的糖皮質(zhì)激素，有強(qiáng)大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用主要用于治療免疫性疾病、嚴(yán)重毒血癥、炎癥后遺癥、過敏性疾病等除替代療法外，糖皮質(zhì)激素不是病因性治療，對許多疾病僅能緩解癥狀，不能根治，且易復(fù)發(fā)（一）藥理作用1. 抗炎作用 是非特異性的、短暫的、抑制性的2. 免疫抑制作用 一般僅能抑制細(xì)胞免疫，大劑量才能抑制體液免疫3. 抗毒、抗休克作用（二）臨床藥理口服或靜注均可吸收可的

13、松和潑尼松須在體內(nèi)分別轉(zhuǎn)化成氫化可的松和潑尼松龍方能生效，故嚴(yán)重肝功能不全者只宜應(yīng)用氫化可的松和潑尼松龍。 迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素的特異性受體達(dá)到飽和急性排斥、重癥狼瘡、新月體形成、血管纖維素壞死（非SBE、非惡性高血壓所致）、ANCA相關(guān)性血管炎、急性腎間質(zhì)炎癥等大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療：激素治療禁忌證嚴(yán)重精神病和癲癇患者活動性潰瘍病，新近胃腸手術(shù)骨質(zhì)疏松或骨折抗菌藥物不能控制的感染性疾病嚴(yán)重高血壓青光眼中等程度以上的糖尿病孕婦水痘患者雷公藤二萜的免疫調(diào)節(jié)作用* 誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡* 抑制淋巴細(xì)胞白介素2的產(chǎn)生及效應(yīng)* 抑制淋巴細(xì)胞的增殖* 抑制核細(xì)胞因子NF B的活力，抑制V

14、EGF，抑制細(xì)胞粘附因子等Jurkat細(xì)胞凋亡的電鏡照片(5000)A:對照B:經(jīng)雷公藤內(nèi)酯醇處理后AB雷公藤內(nèi)酯醇導(dǎo)致小鼠脾細(xì)胞凋亡的DNA電泳照片1 Marker2 正常對照3 雷公藤內(nèi)酯醇50ug/ml4 雷公藤內(nèi)酯醇100ug/ml5 雷公藤內(nèi)酯醇200ug/ml 1 2 3 4 5 Balb/c 小鼠脾臟的凋亡細(xì)胞A:正常對照組B:雷公藤內(nèi)酯醇治療組(200ug/kg)AB雷公藤內(nèi)酯醇與激素誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡作用的比較 T淋巴細(xì)胞凋亡淋巴結(jié)細(xì)胞 胸腺細(xì)胞雷公藤內(nèi)酯醇 激素 抑制淋巴細(xì)胞IL-的產(chǎn)生及效應(yīng)08 162432404800.40.81.21.62Culture time (

15、 hours )雷公藤抑制IL2 mRNA的表達(dá)(1ug/ml) Relative optical density ( IL-2/actin )PHAPHA+TWTriptolide(ng/ml)雷公藤內(nèi)酯醇抑制細(xì)胞雜交瘤IL2IL-2 units抑制核細(xì)胞因子kappa B活力 1 2 3泳道1 常規(guī)培養(yǎng)狀態(tài)泳道2 2ug雷公藤內(nèi)酯醇處理12小時泳道3 10ug雷公藤內(nèi)酯醇處理12小時雷公藤內(nèi)酯醇抑制常規(guī)培養(yǎng)狀態(tài)Jurkat細(xì)胞NF-kappaB活力 誘導(dǎo) 抑制 抑制 抑制 凋亡 NFB 白介素2 增殖皮質(zhì)激素 + + 環(huán)孢霉素 +細(xì)胞毒藥物 +雷公藤 + + + +生物性制劑1.抗體類 a

16、)多克隆抗淋巴細(xì)胞 ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠單抗 Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM c)人體化單抗 Anti-IL2R chain2.融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins ) 球蛋白類:CTLA4 lg; 毒素類: IL2 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體 IL10 , IL4 ,TGF , IFN-, IFN-受體。Murine IgGHuman IgGChimeric IgGHumanized IgGImmunoligand白介素2受體單抗（Zenapax 羅氏Simulect諾華） anti-IL-2R 的單抗與

17、IL-2R的鏈（CD25）相結(jié)合后形成的多肽失去了激活細(xì)胞的功能，中斷了T淋巴細(xì)胞的增殖，其作用顯然較ALG或CD3更具特異性（選擇性），CD3對活化的或靜止的T細(xì)胞表面標(biāo)記物均具結(jié)合能力，使正常免疫功能受較大的影響。 作用于不同細(xì)胞周期的免疫抑制劑IL-2RG0G0G1SG2/MG1/0T-cellSTEROIDCTLA-4-FcFUSION PROTEINU. V.CYCLOSPORINFK506STEROIDRAPAMYCINAZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLICBREQUINARCYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYS

18、Activationby antigenIL-2responseDNAsynthaseMitosisANTI: TCRCD3CD4/8CD45RBLFA-1ICAM1ANTI-IL-2RTOXINSIL-2RCytokinesynthesisTherapeuticmonoclonalsDrugs and othertreatments臨床應(yīng)用免疫抑制劑的原則與策略基本原則嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理用藥從整體情況出發(fā)，力求避免副作用強(qiáng)調(diào)個體化治療聯(lián)合用藥，綜合治療治療策略根據(jù)病期用藥（誘導(dǎo)與維持）依照對疾病認(rèn)識的深度用藥序貫性用藥（Sequential therapy）與多點用藥（Multiple Hit）Trends in ImmunosuppressionSteroid sparing regimens, and steroid avoidanceReducing calcineur