藥物合成反應(yīng)--氧化反應(yīng)課件(PPT 133頁)

1、 第一節(jié) 烴類的氧化反應(yīng) 芐位、烯丙位及羰基a-活性位重要，有實(shí)際意義，其他位置則無實(shí)際意義，因氧化產(chǎn)物復(fù)雜。第1頁，共133頁。一 芐位烴基的氧化1.氧化生成醛（1）反應(yīng)通式 第2頁，共133頁。（2）反應(yīng)機(jī)理CAN為氧化劑 Ce(NH4)2(NO3)6,CAN選擇性好第3頁，共133頁。鉻酰氯為氧化劑(Chromychlorde)CrO2Cl2 機(jī)理:(自由型)Etard復(fù)合體第4頁，共133頁。 機(jī)理:(離子型) (Etard復(fù)合體)第5頁，共133頁。（3）影響因素反應(yīng)溫度第6頁，共133頁。電子效應(yīng)的影響 苯環(huán)上有-NO2、-X吸電子基時，收率降低。第7頁，共133頁。（4）應(yīng)用特點(diǎn)

2、CAN為氧化劑第8頁，共133頁。CrO3-Ac2O為氧化劑CrO3/Ac2O/H2SO4試劑，先生成二醋酸酯，再水解成醛第9頁，共133頁。2. 氧化生成酮、羧酸應(yīng)用特點(diǎn) KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3和稀HNO3作氧化劑第10頁，共133頁。 空氣氧化第11頁，共133頁。用硝酸鈰銨作氧化劑，芐位亞甲基氧化成酮第12頁，共133頁。SeO2試劑(82%)第13頁，共133頁。二 羰基a位活性烴基的氧化1.形成a-羥酮（1）反應(yīng)通式第14頁，共133頁。（2）影響因素 加BF3可催化酮的烯醇化，KC有利，從而有利于乙酰化。(86%)第15頁，共133頁。(96%) 或用Zn/CH3

3、COOH代替P(OC2H5)3亦可O2氧化第16頁，共133頁。更常用的氧化方法：采用過氧化鉬MoO5、吡啶、六甲基磷酰胺復(fù)合物(MoOPH)作試劑。第17頁，共133頁。2.形成1，2-二羰基化合物(1)反應(yīng)通式-Riley氧化第18頁，共133頁。（2）反應(yīng)機(jī)理第19頁，共133頁。第20頁，共133頁。（3）應(yīng)用特點(diǎn) SeO2作氧化劑，但僅有一邊存在a-活性H才有意義第21頁，共133頁。三 烯丙位烴基的氧化SeO2氧化（1）反應(yīng)機(jī)理第22頁，共133頁。第23頁，共133頁。 氧化雙鍵碳上取代基較多的一邊的烯丙位烴基遵循如下規(guī)則:第24頁，共133頁。 在不違背上述規(guī)則情況下的氧化順序

4、: CH2CH3CH 34 : 1 第25頁，共133頁。當(dāng)上述兩規(guī)則有矛盾時,一般遵循(1)雙鍵在環(huán)內(nèi)時，雙鍵碳上取代基較多一邊的環(huán)上烯丙位碳?xì)滏I被氧化；第26頁，共133頁。末端雙鍵氧化時，發(fā)生烯丙位重排，羥基引入末端 以上為Guillemonat規(guī)則(1939)第27頁，共133頁。SeO2酮烯丙位氧化-雙鍵位置氧化，電子云密度高則易氧化第28頁，共133頁。第29頁，共133頁。2 CrO3-吡啶復(fù)合物(Collins試劑) 氧化時發(fā)生烯丙雙鍵移位。 用鉻酸叔丁酯CrO3-t-BuOH也可烯丙位羥基氧化。第30頁，共133頁。3. 用過酸酯氧化第31頁，共133頁。 機(jī)理：第32頁，共

5、133頁。脂肪族烯烴氧化時，發(fā)生異構(gòu)化作用(90%) (10%)原因:(穩(wěn)定性)第33頁，共133頁。第二節(jié) 醇的氧化反應(yīng)一、醇的氧化1. Chromium Regent（1）Jones ：CrO3/acetone/H2SO4第34頁，共133頁。對酸敏感化合物不能用此法；如果起始原料是醛，可氧化成酸；第35頁，共133頁。（2）Sarret and Collins Regent制備存在危險性；產(chǎn)品從吡啶中分離困難；第36頁，共133頁。Example第37頁，共133頁。（3）PCC、PDC第38頁，共133頁。第39頁，共133頁。第40頁，共133頁。以鉻試劑為基礎(chǔ)的氧化方法Jones:

6、 CrO3/H2SO4/Acetone, 條件太劇烈，對酸敏感則 不適用。Sarrat：CrO3/Py, 條件相對溫和， 但催化劑制備危險， 伯醇難于氧化，產(chǎn)物分離困難。Collins: CrO3/Py/CH2Cl2, 解決了伯醇氧化的問題， 分 離依然困難。 PCC: 弱酸性， 伯醇氧化問題用此得以解決, 但對烯丙醇 較差。PDC: 中性，適用范圍廣，烯丙醇更有效。PDC/DMF 可把非共軛伯醇氧化為羧酸。第41頁，共133頁。2. Manganese-based Oxidation Reagents(1) Manganese Dioxide (MnO2)-Very mild oxidizi

7、ng reagent, special activated MnO2 preparation required;-Selectively oxidizes allylic and benzylic alcohols to aldehyde or ketone-Requires nonpolar solvent (CH2Cl2, CHCl3, pentane, benzene, etc.)第42頁，共133頁。-No isomerization of conjugated double bond. Cr-based reagent will cause problem due to H+ cat

8、alysis-Chemical MnO2 (CMD), commerically available, also works well-NiO2: alternative reagent that behaves similar to MnO2第43頁，共133頁。第44頁，共133頁。(2) KMnO4a. KMnO4/H2SO4-Good for RCH2OH-Reaction runs in aqueous solution because of the insolubility of KMnO4 in organic solventsb. KMnO4 in tBuOH5% NaH2PO

9、4 aqueous buffer第45頁，共133頁。KMnO4第46頁，共133頁。新制MnO2第47頁，共133頁。 3 用Ag2CO3氧化 Ag2CO3/硅藻土 (空阻大，不易被氧化)第48頁，共133頁。 (烯丙位-OH易被氧化)第49頁，共133頁。(1，6或1，5二-OH存在時，易被氧化成內(nèi)酯)其他二元醇可被氧化成醛或酮。第50頁，共133頁。4. Oxidation related DMSOSwern Oxidation第51頁，共133頁。第52頁，共133頁。Example第53頁，共133頁。Moffatt OxidationMoffatt 氧化中的問題： 1. 脲的除去-

10、加入草酸。2. 共軛醇異構(gòu)化加入三氟醋酸吡啶鹽。3. DCC/DMSO需過量DMSO不做共溶劑, 以乙酸乙酯代替亦可。第54頁，共133頁。第55頁，共133頁。CoreyKim Oxidation第56頁，共133頁。5. Oppenauer oxidation第57頁，共133頁。第58頁，共133頁。Example第59頁，共133頁。 NBA:N-溴代乙酰胺6. N-鹵代酰胺(80%)第60頁，共133頁。(不影響雙鍵，且可使伯醇停留在醛階段)7 Pt/O2氧化第61頁，共133頁。二 1，2-二醇的氧化1.用四醋酸鉛氧化第62頁，共133頁。順式比反式易被氧化(60%)第63頁，共1

11、33頁。機(jī)理: (順式) (反式)慢快第64頁，共133頁。 2.用過碘酸氧化 (反式不被氧化)第65頁，共133頁。 3.用鉻酸氧化順式比反式要快1700倍第66頁，共133頁。第四節(jié) 醛、酮的氧化一、醛的氧化1.反應(yīng)通式第67頁，共133頁。2.應(yīng)用特點(diǎn)（1）醛氧化制備羧酸第68頁，共133頁。 新制Ag2O、CuO氧化第69頁，共133頁。當(dāng)醛基的鄰、對位有-OH等供電子基時，則經(jīng)過酸氧化，甲酸酯中間體生成羥基（2）Dakin反應(yīng)第70頁，共133頁。當(dāng)-CHO鄰、對位有供電子基時，芳環(huán)電子云密度較豐富，有利于“b式”重排；若無取代基或供電子基在間位以及存在吸電子基時，則按“a式”重排，

12、形成酸。第71頁，共133頁。二、酮的氧化第72頁，共133頁。Baeyer-Villiger oxidation第73頁，共133頁。反應(yīng)機(jī)理遷移能力：32環(huán)己基芐基苯基1H越富電子烷基越先遷移第74頁，共133頁。第五節(jié) 含烯鍵化合物的氧化一、烯鍵的環(huán)氧化1.a、b-不飽和羰基化合物的環(huán)氧化第75頁，共133頁。環(huán)氧化機(jī)理：此鍵可旋轉(zhuǎn)，最終生成比較穩(wěn)定的E型環(huán)氧化合物第76頁，共133頁。 兩個較大基團(tuán)在環(huán)的兩側(cè) 如：第77頁，共133頁。(氧環(huán)在位阻小的一側(cè)形成)第78頁，共133頁。PH值有影響:第79頁，共133頁。慢，親電加成快反 應(yīng) 機(jī) 理+ CH3CO3H+ CH3CO2H烯烴

13、在試劑的作用下，生成環(huán)氧化合物的反應(yīng)稱為環(huán)氧化反應(yīng)。2.不與羰基共軛的烯鍵的環(huán)氧化第80頁，共133頁。(1).鹵代醇的環(huán)氧化第81頁，共133頁。Disconnection第82頁，共133頁。（2）. 過氧化物誘導(dǎo)的環(huán)氧化第83頁，共133頁。第84頁，共133頁。UHP第85頁，共133頁。Peroxyacids第86頁，共133頁。第87頁，共133頁。（3）. Sharpless asymmetric epoxidation第88頁，共133頁。第89頁，共133頁。第90頁，共133頁。（4）. Shi asymmetric epoxidation.第91頁，共133頁。Mecha

14、nism第92頁，共133頁。史一安 簡介史一安教授：1983年畢業(yè)于南京大學(xué)化學(xué)系有機(jī)化學(xué)專業(yè)獲學(xué)士學(xué)位，1985年考入加拿大多倫多大學(xué)有機(jī)化學(xué)專業(yè)，1987年獲碩士學(xué)位。同年到美國斯坦福大學(xué)Barry M. Trost實(shí)驗室開展為期五年的博士研究工作。1992年到美國哈佛大學(xué)開展為期三年的博士后工作。史一安教授自1986年至今共獲15次獎項。共發(fā)表論文上百篇，其中具有化學(xué)類最高權(quán)威期刊如：Chem. Rev.(1篇)；Proc Natl Acad Sci USA （3篇）; J. Am.Chem. Soc.(15篇)； Angew. Chem. Int. Ed.(5篇)；J. Org. C

15、hem.及 Org. Lett.等幾十篇。第93頁，共133頁。楊丹 簡介女，教授，博士生導(dǎo)師。1965年l0月生。1985年于復(fù)旦大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位；1988年在哥倫比亞大學(xué)獲碩士學(xué)位；1991年獲普林斯頓大學(xué)理學(xué)博士學(xué)位；19911993年在哈佛大學(xué)做博士后研究。1993年起到香港大學(xué)化學(xué)系任教?，F(xiàn)為香港大學(xué)化學(xué)系講座教授，復(fù)旦大學(xué)兼職教授，復(fù)旦大學(xué)長江講座特聘教授。迄今發(fā)表學(xué)術(shù)論文70多篇，其中有30多篇發(fā)表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等國際學(xué)術(shù)刊物上。楊丹教授頻繁受邀在國際學(xué)術(shù)會議上做大會報告或邀請報告

16、，并在北美、歐洲的著名大學(xué)里做特邀演講。第94頁，共133頁。二、雙羥化KMnO4/OsO4Prevost/WoodwardSharpless 不對稱雙羥化第95頁，共133頁。1. Prevost dihydroxylation第96頁，共133頁。2. Woodward dihydroxylation第97頁，共133頁。3. KMNO4/OsO4第98頁，共133頁。第99頁，共133頁。第100頁，共133頁。第101頁，共133頁。4. Comparison of Diol Stereochemistry Generated by Different MethodsM-CPBA第10

17、2頁，共133頁。OsO4Bromohydrin第103頁，共133頁。PrevostWoodward第104頁，共133頁。5. Asymmetric Dihydroxylation ReactionSharpless Catalytic Asymmetric Dihydroxylation (AD) Reaction第105頁，共133頁。第106頁，共133頁。第107頁，共133頁。三、烯烴的氧化性斷裂及還原性斷裂O3/H2O2; O3/Zn/H+; O3/DMS; O3/Ph3P第108頁，共133頁。第109頁，共133頁。NaIO4/KMnO4; NaIO4/OsO4替代方法第1

18、10頁，共133頁。第六節(jié) 芳烴的氧化反應(yīng)一 芳環(huán)的氧化開裂1. KMnO4氧化即:芳環(huán)上有供電子基的優(yōu)先被氧化第111頁，共133頁。2. RuO4氧化第112頁，共133頁。3 CuCl+Py氧化 第113頁，共133頁。二、氧化成醌1.鉻酸氧化劑第114頁，共133頁。2 FeCl3、K3Fe(CN)6及Ag2O為氧化劑第115頁，共133頁。第116頁，共133頁。 3 Fremy鹽為氧化劑 對此反應(yīng)，供電子基促進(jìn)反應(yīng)。第117頁，共133頁。 用于一般方法不易引入-OH時使用。三 芳環(huán)的酚羥基化第118頁，共133頁。第六節(jié) 脫氫反應(yīng)一 羰基的 、 脫氫反應(yīng)1 SeO2為脫氫劑第119頁，共133頁。機(jī)理：第120頁，共133頁。2 醌類脫氫劑 (如:DDQ)第121頁，共133頁。3 有機(jī)硒脫氫劑第122頁，共133頁。第123頁，共133頁。二 脫氫芳構(gòu)化1 催化脫氫十氫化萘第124頁，共133頁。四氯醌 原來有雙鍵