神經(jīng)體液變化在小兒心力衰竭發(fā)病機(jī)制中作用

1、神經(jīng)體液變化在小兒心力衰竭發(fā)病機(jī)制中作用 概述 心力衰竭（心衰,HF）是常見急癥，常危及生命。近年來由于心臟器械檢查與實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展，心衰的診斷由定性、半定量走向定量；隨著對(duì)心衰發(fā)病機(jī)理、病理生理改變的研究逐步深入，在診斷與治療方法亦有新的突破，有些甚至與傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)相反。Heart failureHF定義心衰的發(fā)病機(jī)理已從細(xì)胞、分子、基因水平來認(rèn)識(shí)，因而心衰的定義也不斷修改。歸納心衰的定義是：有足夠回心血量，由于心臟前、后負(fù)荷增高或心肌本身病變所引起泵血功能不能滿足機(jī)體代謝的需要或不能及時(shí)將回心血液搏出，神經(jīng)激素過度激活，以致組織能量供應(yīng)不足，以及心臟、血管、心肌細(xì)胞、基因、分子、旁分泌、自分泌

2、調(diào)控異常，所致血液動(dòng)力學(xué)異常而引起的綜合征。Heart failureHeart failureWhat are differences in children and adults in cardiac anatomy and pathophysiology？ Heart failure歸納其不同點(diǎn)有： 小兒（尤其是新生兒）肌漿網(wǎng)稀少，組織排列不整齊；小兒鈣鈉交換、鈣通過細(xì)胞膜及對(duì)鈣離子升高的反應(yīng)不成熟；小兒心肌鈉、鉀泵發(fā)育不成熟，使心肌對(duì)強(qiáng)心性藥物的敏感性、反應(yīng)性、耐受性與成人不同；小兒心肌收縮蛋白（肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白）的重鏈構(gòu)成、收縮力、對(duì)鈣的敏感性、對(duì)正性肌力藥與負(fù)性肌力藥的反應(yīng)與成人

3、不同；小兒自主神經(jīng)處于發(fā)育階段，交感神經(jīng)處優(yōu)勢(shì)地位；小兒心衰因以左向右分流型先天性心臟病、心肌炎多見，成人以冠心病、心肌病多見。由于上述原因，小兒心衰的診斷與治療與成人不同。 Heart failureNeurohumor and HFSympathetic nervous system(SNS)Renin-Angiotensin-Aldosterone system(NRAAS）Natriuretic peptideCytokinesRemodeling Apoptosis Cardiac muscle molecular structure Heart failureCohn examed

4、 plasma NE of 106 patients with HF and found that it increased 2 to 3 times than control group, and it increased much more in sudden death patients due to HF. (John JN,et al.N Engl J Med.1984,311:819) *Ross等研究發(fā)現(xiàn)伴心力衰竭的嬰兒與兒童患者血漿去甲腎上腺素明顯高于無心力衰竭者，而且與心力衰竭嚴(yán)重程度呈線性相關(guān)。在經(jīng)過手術(shù)或藥物治療心力衰竭消失后，血漿去甲腎上腺素恢復(fù)到正常水平。 *Wu等的

5、研究發(fā)現(xiàn)左向右分流型先天性心臟病合并心力衰竭患者的血漿去甲腎上腺素水平明顯升高，淋巴細(xì)胞腎上腺素能受體的密度明顯減低，而且左向右流量及肺動(dòng)脈壓力相關(guān)，治療后血漿去甲腎上腺素及淋巴細(xì)胞腎上腺素能受體恢復(fù)正常。Heart failureHeart failureRelationship between plasma NE、E、Bmax and cardiac function in children with HFgroup n NE(ng/L) E(ng/L) Bmax(fmol/107cells)control 22 161+/-74 72+/-41 622+/-138 HF 35 498+/

6、-317 257+/-188 324+/-121 CI2.2 15 355+/-196 170+/-68 396+/-93 CI2.2 20 690+/-359 351+/-254 235+/-84 II 8 223+/-28 114+/-44 434+/-82 III 21 478+/-219 234+/-138 325+/-107 IV 6 934+/-362 474+/-303 180+/-27 (Yi QJ，et al.Chinese Pediatric J，1995，2（33）：75-77)Heart failureRelationship between palsma level

7、of NE E and Bmax and CI in children with HF NE E Bmax CI r -0.978 -0.901 0.817 P 0.001 0.001 0.001 (Yi QJ，et al.J Chin.Ped.Emerg.，1995，2（33）：75-77)2005年 馬沛然(n=20) CI EF 24小時(shí)尿NE -0.41 -0.44 P 0.01 0.01 24小時(shí)尿DA -0.32 -0.36 P 0.05 0.01 Heart failureHeart failure*Plasma concentration of catecholamine in

8、 children with HF increased markedly, and there is negative relationship between plasma level of catecholamine and cardiac function.*Cardiac function of children with HF can be predicted from level of catecholamine.*Plasma NE as a impersonality mark to prognosis in patient with HF.RAAS and HF Value

9、of AngII and ACE in HF group AngII(ng/L) ACE(IU/L) control(20) 96+/-36 327+/-38 HF(40) 230+/-95 414+/-77 tvalue 7.854 5.891 P value 0.001 0.001 (Qian YR,et al.Chin.J Pediatr.1999,5(37):280-282)Heart failureHeart failure*HF heart output SNS & RAS activation catecholamine CM -receptor被大量消耗 Bmax CM對(duì)cat

10、echolamines & intropic agents敏感性降低(脫敏desensitization) CM contractility decompensation*RAS激活 ACE AngI轉(zhuǎn)換為AngII Vasoconstriction cardiac afterloadALD activation water-sodium retention cardiac preload （Katz AM,et al.N Eng J Med,1990,322:100-110) Natriuretic peptideatrial natriuretic peptide（ANP）brain na

11、triuretic peptide（BNP）C type natriuretic peptide (CNP)dandroaspis natriuretic peptide（DNP） 具有擴(kuò)血管、利尿、利鈉、腎素抑制、抗有絲分裂、松弛心肌等ANP、BNP在心衰時(shí)顯著升高。BNP水平可以反映無癥狀心衰患者心臟收縮與舒張功能。有利于心衰早期診斷，也可用于心衰藥物治療效果評(píng)價(jià)。心衰時(shí)增高的原因是代償機(jī)制，因此可用外源性ANP、BNP治療心衰。Heart failureHeart failure ANP主要由心房合成、貯存和分泌的一種具有強(qiáng)大利尿、利鈉作用的活性肽。心衰早期，心房壓升高、心房肌受牽張，心

12、房分泌ANP加強(qiáng)，血液中ANP升高，可以直接對(duì)抗和抵消心衰時(shí)縮血管保鈉系統(tǒng)給機(jī)體帶來的鈉水潴流和前后負(fù)荷的過度。但如果導(dǎo)致心臟負(fù)荷加重的因素持續(xù)存在，ANP的釋放將最終呈“耗竭”狀態(tài)。此時(shí)血中ANP可能降低。 Heart failureBNP在心房及心室肌細(xì)胞中分泌，心力衰竭時(shí)則主要在心室肌中分泌。 CNP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血管內(nèi)皮中表達(dá)。DNP分泌部位尚不清楚BNP及N末端BNP比ANP及N末端ANP能夠更好地預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后及指導(dǎo)治療 Mir等在31例兒科HF病例中測(cè)定血漿N-BNP明顯高于對(duì)照組 Ohuchi等對(duì)兒科HF病例研究中發(fā)現(xiàn)血漿BNP值可以區(qū)分I級(jí)、II級(jí)及III+IV級(jí)的病例組

13、 Heart failure陳樹寶等發(fā)現(xiàn)，HF患兒血漿BNP及N-BNP水平顯著高于無HF者，并與HF嚴(yán)重程度正相關(guān)；N-BNP409 fmol/ml作為診斷HF的閾值，其診斷敏感度為91.9%，特異度為91.2%，診斷準(zhǔn)確率91.5%；在擴(kuò)張性心肌病患兒中以N-BNP1004 fmol/ml作為診斷HF的閾值，其診斷敏感度為94.7%，特異度100%；左室射血分?jǐn)?shù)降低的HF患兒血漿N-BNP、BNP值均高于左室射血分?jǐn)?shù)正常的HF患兒 Endothelin-1（ET-1）收縮人體動(dòng)脈血管的強(qiáng)度是AngII的10倍HF時(shí)組織內(nèi)和血漿內(nèi)ET-1顯著升高是心衰惡化的預(yù)兆。 Heart failure

14、Value of CEC and ET in HFgroup CEC(cell/0.9ul) ET(ng/L) control(20) 2.6+/-1.3 80+/-19 HF(40) 6.6+/-2.7 130+/-51 tvalue 7.689 5.490 P value 0.001 0.001 (Qian YR,et al.Chin.J Pediatr.1999,5(37):280-282)Heart failureCytokines & HF血漿細(xì)胞因子升高與心衰患者預(yù)后不良有關(guān)TNF-能夠抑制心收縮，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，引發(fā)心衰。TNF-抑制骨化醇的合成，補(bǔ)充維生素D和鈣可以改善心衰癥

15、狀。抗TNF-抗體Infliximab可以提高患者EF值，提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐受。Heart failureHeart failure IL-6(pg/mL) LVEF(%) control(20) 107.0+/-93.0* HF(28) 390.1+/-182.3* II(12) 253.8+/-60.4 0.43+/-0.06* III(9) 343.5+/-92.9 0.36+/-0.05* IV(7) 591.1+/-185.9 0.30+/-0.03* (Yi QJ,et al.Chin Cir J,2001,16(2):137) Remodeling & HF心室重構(gòu)是指對(duì)于外界

16、刺激而引起的心臟結(jié)構(gòu)的變化。 心室重構(gòu)包括心室及心肌解剖、組織、細(xì)胞、分子的異常如心室整體結(jié)構(gòu)改變（由卵圓形轉(zhuǎn)為球形），心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)數(shù)量分布的改變，細(xì)胞外間質(zhì)種類分布的改變，包括心肌和間質(zhì)失調(diào)，心肌間質(zhì)膠原蛋白III型增加，I型減少，基質(zhì)金屬蛋白酶激活，間質(zhì)纖維化。心室重構(gòu)和心功能不全又互為因果，心室重構(gòu)導(dǎo)致心衰，心衰又加重了心室重構(gòu)。Heart failureAngII參與心室重構(gòu)的機(jī)制在間質(zhì)重塑方面，直接介導(dǎo)心間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖，增加其表達(dá)、產(chǎn)生和分泌膠蛋白，改變膠原成分的比例，特別增加III型膠原，同時(shí)抑制其降解，引起左心室僵硬和舒張功能減退。誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，介導(dǎo)心肌細(xì)胞收縮蛋白的同

17、功型轉(zhuǎn)換而實(shí)現(xiàn)。出現(xiàn)心臟負(fù)荷持續(xù)加重，介導(dǎo)收縮蛋白向胚胎型轉(zhuǎn)化，肌細(xì)胞體積增加，心肌重量增大。 Heart failureHeart failureALD參與心室重構(gòu)的機(jī)制 ALD具有不完全依賴AngII的獨(dú)立作用，特別是在心肌和血管壁的重塑功能方面。近年來，有心肌組織中發(fā)現(xiàn)了大量鹽皮質(zhì)酮受體（MRS）。醛固酮可通過MRS直接介導(dǎo)心肌重塑。目前認(rèn)為醛固酮與心肌纖維化有著密切的關(guān)系。 Heart failure心肌細(xì)胞間質(zhì)重塑在心室重構(gòu)中的意義心室重構(gòu)的研究已經(jīng)成為心衰機(jī)制研究的一個(gè)熱點(diǎn)。心室重構(gòu)的實(shí)質(zhì)包括心肌細(xì)胞重構(gòu)和心肌細(xì)胞間質(zhì)重構(gòu)兩方面。心肌細(xì)胞間質(zhì)的主要成分是膠原蛋白。正常情況下，它起著

18、細(xì)胞支架、信息傳遞及協(xié)調(diào)心肌細(xì)胞舒縮的重要作用，維護(hù)心臟結(jié)構(gòu)與功能的完整性?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制因子（TIMPs）之間的動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)著基質(zhì)膠原蛋白的合成代謝與更新。 Heart failureMMPs是一組能特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的鈣磷依賴性蛋白水解酶家族。MMPs可分為膠原酶（MMP-1、-8、-13）、明膠酶（MMP-2、-9）、基質(zhì)溶解素和膜類MMPs。在心臟中MMP-1可降解為、II、III、型膠原，與心臟重塑密切相關(guān)。MMPs可通過對(duì)基質(zhì)成分的直接消化參與心肌纖維化進(jìn)程。 Heart failureMMP-1通過對(duì)膠原的消化，使正常的膠原蛋白被降解后缺乏連接結(jié)構(gòu)

19、的纖維性間隔所替代。左室擴(kuò)張及心衰形成過程中心肌MMPs的表達(dá)與活性發(fā)生改變?？焖倨鸩i心衰模型中觀察到心肌中包括MMP-1在內(nèi)的多種MMPs升高，且與左心室擴(kuò)張同時(shí)發(fā)生。在心肌病晚期，TIMP-1水平下降，對(duì)MMP-1的抑制作用減弱，從而促成了MMPs活性的進(jìn)一步升高。Apoptosis & HF細(xì)胞凋亡是細(xì)胞自身的一種主動(dòng)性、生理性死亡機(jī)制，不累及周圍細(xì)胞，但心肌細(xì)胞凋亡使心肌細(xì)胞減少，加重了心衰的發(fā)生與發(fā)展。心肌細(xì)胞丟失是心衰的重要發(fā)病機(jī)理之一，阻止細(xì)胞凋亡能減輕心臟重構(gòu)和心力衰竭。心肌細(xì)胞凋亡與壞死和心衰互為因果。Heart failure*30只心衰大鼠模型和20只正常大鼠對(duì)比，正常

20、大鼠心肌有極少量細(xì)胞凋亡,心衰時(shí)細(xì)胞凋亡增加，細(xì)胞凋亡與射血分?jǐn)?shù)（EF）和心短軸縮短率（FS）之間的相關(guān)性分別為和，P均，心肌細(xì)胞凋亡率與心功能成直線負(fù)相關(guān)。Heart failureHeart failure心肌肥厚是細(xì)胞應(yīng)對(duì)持續(xù)的高心臟負(fù)荷的代償反映，而心肌細(xì)胞凋亡則是直接損害心臟結(jié)構(gòu)和功能的重要病理過程?？烧T發(fā)凋亡的因素同時(shí)可以是致肥厚原性的，如腎上腺素、血管緊張素II、內(nèi)皮素、前列腺素F、機(jī)械牽拉等。在這些因素，涉及的體液因素，均通過與Gaq偶聯(lián)的受體，從而介導(dǎo)肥厚或凋亡的效應(yīng)。Heart failure特定的刺激因素到底誘導(dǎo)的是肥厚還是凋亡效應(yīng)，取決于該因素作用的濃度和持續(xù)時(shí)間。比如

21、低水平的氧化應(yīng)急導(dǎo)致細(xì)胞肥厚，而高水平則誘導(dǎo)出凋亡。又如野生型的Gaq蛋白過度表達(dá)誘導(dǎo)新生的心肌細(xì)胞產(chǎn)生肥厚效應(yīng)，而持續(xù)激活的Gaq變異則先誘導(dǎo)肥厚，然后很快表現(xiàn)為凋亡的征象。Heart failureBcl-2與Bax基因、c-FOS基因、c-Jun基因參與了心肌細(xì)胞凋亡調(diào)控，其中以Bcl-2與Bax基因研究較多。Bcl-2基因抑制細(xì)胞凋亡，Bax基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，二者參與了心衰發(fā)病的調(diào)控。心衰時(shí)存在Bcl-2家族的促凋亡與抗凋亡因素的不平衡 *Bcl-2通過改變線粒體巰基的氧化還原狀態(tài)，減少自由基產(chǎn)生，控制線粒體膜電位等因素調(diào)控細(xì)胞凋亡。*Bax基因可自身形成同源二聚體，亦可與Bcl-2形

22、成雜合二聚體，二者均促進(jìn)細(xì)胞凋亡。*當(dāng)細(xì)胞受到凋亡刺激后，Bcl-2與Bax的比例決定了細(xì)胞存活或凋亡，Bcl-2高于Bax，細(xì)胞趨于存活；Bax高于Bcl-2，細(xì)胞趨于凋亡Heart failure Bax不但拮抗Bcl-2的抑制凋亡作用，而且有直接促進(jìn)細(xì)胞凋亡的功能。Bax可被各種抗氧化劑、抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)所阻止。實(shí)驗(yàn)心衰大鼠心肌細(xì)胞Bcl-2與Bax表達(dá)均升高，其陽性表達(dá)指數(shù)（PEI）顯著高于正常大鼠心肌。Bcl-2與Bax蛋白表達(dá)與心肌病理積分呈正相關(guān)。Heart failure CM molecular structure & HF*HF時(shí)，在基因水平普遍存在基因表達(dá)的胚胎

23、化改變。*成人心肌細(xì)胞不能分裂，蛋白合成速度慢。*心臟在超負(fù)荷狀態(tài)下，很多新合成的蛋白轉(zhuǎn)為胎兒型同 功蛋白，這樣一方面加速蛋白合成的速度，但另一方面 卻使心肌細(xì)胞更易于衰竭。 Heart failureHeart failure*心肌收縮蛋白包括肌球蛋白（Myosin）和肌動(dòng)蛋白。肌 肉收縮的分子學(xué)基礎(chǔ)是肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合。*肌球蛋白是心肌的主要收縮蛋白。肌球蛋白由兩條重鏈（MHC）和兩對(duì)輕鏈（MLC）組成，MHC有、兩個(gè)亞型， MHC由高ATP酶活性的型向低ATP酶活性的型轉(zhuǎn)變是衰 竭心肌的生物學(xué)標(biāo)志。 *肌球蛋白有兩個(gè)生物學(xué)作用，一是具有ATP酶活性，裂解ATP，能有效地將高能磷酸化

24、合物分解釋放的化學(xué)能轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)能；二是具有與肌動(dòng)蛋白結(jié)合的能力。*Spangenburg報(bào)告心衰時(shí)存在MHC表達(dá)異常，MHC成分的變化，與心衰嚴(yán)重程度密切相關(guān)。心衰時(shí)-MHC降低， -MHC升高， -MHC/-MHC比值與心肌病理積分呈負(fù)相關(guān)，與EF、FS呈正相關(guān)。Heart failureHeart failureANP主要在胚胎期及新生兒期的左心室表達(dá)，出生后其表達(dá)迅速減少，成年后的左心室基本不表達(dá)，而主要在心房表達(dá)，故ANP代表的是胎兒型左心室心肌蛋白。在AngII的刺激下，左心室的ANP分泌增多。胚胎化基因改變還發(fā)生在心室型MLC1（VLC1）向心房型MLC1（ALC1）的部分變換肌鈣蛋

25、白T亞單位由成年型（TnT3c）向胚胎型（TnT4c）的部分變換。變換后的蛋白類型其表達(dá)量大，但收縮功能差。 *抗肌萎縮蛋白（dystrophin）在心肌細(xì)胞中連接肌節(jié)及肌纖維膜，對(duì)維持正常心肌功能起重要作用。*Vatta研究發(fā)現(xiàn)在特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病并心衰成人患者心肌細(xì)胞中N末端抗肌萎縮蛋白減少或缺如，C末端抗萎縮蛋白無變化。*心衰患兒心肌抗肌萎縮蛋白的變化尚末見報(bào)導(dǎo)。Heart failure Heart failure*心肌細(xì)胞的鈣代謝代償性活躍 伴隨主要代謝途徑削弱而出現(xiàn)的表達(dá)強(qiáng)化現(xiàn)象，這是心 肌細(xì)胞的另一種代償機(jī)制。如當(dāng)肌漿網(wǎng)SERCA2表達(dá)和活 性均減弱的同時(shí)，細(xì)胞膜上鈉鈣交換體表達(dá)

26、增強(qiáng)。這不 僅可以在舒張障礙時(shí)對(duì)胞漿內(nèi)鈣離子的復(fù)位起到一定的 輔助作用，尚可提供一條可能的鈣內(nèi)流和增加收縮胞漿 內(nèi)鈣的途徑，從而代償心衰終末期的收縮功能。Heart failureDiagnosisClinic manifestation CategoryEvaluation of CFAuxiliary examination Heart failureDiagnosis心衰的診斷是綜合病因、病史、癥狀、體征及客觀檢查而作出的。首先應(yīng)有明確的器質(zhì)性心臟病的診斷或具有引起心衰的病因。心衰的臨床表現(xiàn)（癥狀和體征）是診斷心衰的重要依據(jù) Heart failureClinic manifestati

27、on年長(zhǎng)兒童心衰的臨床表現(xiàn)與成人相似，而嬰幼兒時(shí)期則不完全相同。其特點(diǎn)如下。1、心肌功能障礙1）心臟擴(kuò)大 由于心肌收縮功能減低，導(dǎo)致心室腔擴(kuò)大或肥大。但急性心肌炎、快速性心律失常、肺靜脈阻塞等的早期心功能減低時(shí)，以及擴(kuò)大常不明顯。2）心動(dòng)過速 心衰時(shí)由于心排血量絕對(duì)或相對(duì)減少，通過反射引起交感神經(jīng)興奮及迷走神經(jīng)抑制，引起代償性心率增快 3）心音改變 心音低鈍，重者常出現(xiàn)奔馬律，舒張期奔馬律常為心衰的重要體征。但新生兒即使心室功能極度降低亦很少聽到奔馬律。4）外周灌注不良，脈壓窄（25%），少部分病兒可出現(xiàn)交替脈，四肢末端發(fā)涼。嬰兒心衰常伴有顯著多汗（交感神經(jīng)興奮）。 Heart failure

28、2、肺淤血1）呼吸急促 呼吸頻率增快（間質(zhì)性肺水腫所致），如心衰進(jìn)展導(dǎo)致肺泡和支氣管水腫，則呼吸頻率更加增快，重者可有呼吸困難與發(fā)紺。新生兒與小嬰兒最顯著的臨床表現(xiàn)是呼吸急促。尤其是在哺乳時(shí)更加明顯，多表現(xiàn)為進(jìn)食量減少及進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)，吸吮時(shí)出現(xiàn)呼吸急促和顯著多汗。但哺喂困難缺乏特異性。2）肺部啰音 肺泡水腫可出現(xiàn)濕啰音。支氣管黏膜水腫或肺動(dòng)脈和左房擴(kuò)大（尤其是左向右分流型先天性心臟?。浩戎夤芸沙霈F(xiàn)哮鳴音。3）咯泡沫血痰 肺泡和支氣管黏膜淤血所致，但嬰幼兒少見。 Heart failure3、體循環(huán)淤血1）肝臟增大 肝臟由于淤血，短時(shí)間內(nèi)（幾小時(shí)至1天左右）腫大伴觸痛。正常嬰幼兒的肝臟雖可于

29、肋下觸到12cm，但如腫大超過此范圍，尤其是短期內(nèi)改變，更有臨床意義。肝臟大小常表示容量負(fù)荷過重的程度。2）頸靜脈怒張 可見頸外靜脈膨脹（半坐位），壓迫腫大肝臟時(shí)，頸靜脈充盈更明顯（肝頸靜脈回流征）。但嬰兒由于頸部較短，皮下脂肪較豐滿，此征常不明顯。3）水腫 小嬰兒水腫可以是全身性（尤其是眼瞼與骶尾部），極少表現(xiàn)周圍性水腫（四肢）。Heart failureCategory1、急性和慢性心衰急性心衰是由于突然發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，導(dǎo)致短期內(nèi)心排血量明顯下降，器官灌注不良和受累心室后向的靜脈急性淤血。急性心衰可表現(xiàn)為急性肺水腫或心源性休克。見于心臟手術(shù)后低心排血量綜合征、暴發(fā)性心肌炎和心肌梗死

30、（川崎?。┞孕乃ナ侵饾u發(fā)生的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常，或急性心衰漸變所致。一般均有代償性心臟擴(kuò)大或肥厚及其他代償機(jī)制參與，心室重構(gòu)是其特征。穩(wěn)定的慢性心衰患兒在多種因素作用下（如感染、心律失常、中斷治療等）可促發(fā)突然出現(xiàn)急性加重期表現(xiàn)，又稱慢性心衰急性失代償期（急性發(fā)作）。Heart failure2、左心衰、右心衰和全心衰左心衰指左心室代償功能不全引起，臨床上以肺循環(huán)淤血及心排血量降低表現(xiàn)為主。右心衰指右心室代償功能不全引起，臨床上以體循環(huán)淤血表現(xiàn)為主。單純右心衰主要見于肺源性心臟病、肺動(dòng)脈瓣狹窄及原發(fā)性或繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓等。全心衰指左、右心室同時(shí)受累，左、右心衰同時(shí)出現(xiàn)；左心衰后肺動(dòng)脈壓力增高

31、，使右心負(fù)荷加重，經(jīng)長(zhǎng)期后，右心衰竭相繼出現(xiàn)。 Heart failure3、收縮性和舒張性心衰收縮性心衰是由于心室收縮功能障礙導(dǎo)致心臟泵血功能低下并有靜脈淤血表現(xiàn)。臨床特點(diǎn)為左心室擴(kuò)大、左心室收縮期末容量增大和射血分?jǐn)?shù)降低（LVEF40%）。舒張性心衰是由于心室舒張期松弛和充盈障礙導(dǎo)致心室接受血液能力受損，表現(xiàn)為左室充盈壓增高并有靜脈淤血表現(xiàn)。目前尚無公認(rèn)的舒張性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷舒張性心衰時(shí)必須排除可能產(chǎn)生類似心衰癥狀且LVEF正常的疾病，如縮窄性心包炎等。Heart failure小兒舒張功能不全（收縮功能正常）主要見于肥厚型心肌病、限制型心肌病、高血壓病、嬰幼兒支氣管肺炎、囊性肺纖維化

32、、川畸病、室間隔缺損等。先心病術(shù)后（全肺靜脈畸形引流術(shù)后，法洛四聯(lián)癥后及主動(dòng)脈弓離斷-人工血管連接）。 Heart failure4、低心排血量型和高心排血量型心衰低心排血量型心衰指心排血量降低，以心排血指數(shù)（CI）表示，即心排血量/體表面積（CO/m2）2)。CI正常范圍為2)。高心排血量型心衰指心排血量正常或高于正常，但心排血量相對(duì)減少，不能滿足組織代謝需要。Heart failure高心排血量型心衰主要是由于容量負(fù)荷過重導(dǎo)致心衰，如左向右分流型先心?。ㄒ允议g隔缺損為主）、急性腎小球腎炎的循環(huán)充血、瓣膜關(guān)閉不全；某些疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重貧血、腳氣?。ňS生素B1缺乏）、體動(dòng)-靜脈瘺等

33、，因代謝增高（氧耗量增加）或靜脈回流增加、外周阻力降低導(dǎo)致繼發(fā)性容量負(fù)荷過重。容量負(fù)荷過重所致心衰的起始時(shí)，心肌本身收縮（或舒張）功能多屬正常，但發(fā)展到后期可伴有心肌繼發(fā)性損害。Heart failureEvaluation of CF 可依據(jù)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）提出的一項(xiàng)小兒心臟病患者心功能分級(jí)方案來評(píng)價(jià)心衰的程度，主要根據(jù)患者自覺的活動(dòng)能力分為4級(jí)。I級(jí)：體力活動(dòng)不受限制。學(xué)齡期兒童能夠參加體育課并且能和同齡兒童一樣參加活動(dòng)。II級(jí)：體力活動(dòng)輕度受限。休息時(shí)無任何不適，但一般活動(dòng)可引起疲乏、心悸或呼吸困難。學(xué)齡期兒童能夠參加體育課，但是能參加的活動(dòng)量比同齡兒童小?？赡艽嬖诶^發(fā)性生長(zhǎng)障

34、礙。III級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限。少于平時(shí)一般活動(dòng)即可引起癥狀，例如步行15分鐘，就可感到疲乏、心悸或呼吸困難。學(xué)齡期兒童不能參加體育活動(dòng)，存在繼發(fā)性生長(zhǎng)障礙。IV級(jí)：不能從事任何體力活動(dòng)，休息時(shí)亦有心衰癥狀、并在活動(dòng)后加重。存在繼發(fā)性生長(zhǎng)障礙。Heart failure以上的心功能分級(jí)適用于兒童。嬰兒可參考下列改良Ross心衰分級(jí)計(jì)分法。改良Ross心衰分極計(jì)分方法 計(jì) 分病史 0 1 2 出汗 僅在頭部 頭部及軀干部（活動(dòng)時(shí)） 頭部及軀干部（安靜時(shí)）呼吸過快 偶爾 較多 常有體格檢查呼吸 正常 吸氣凹陷 呼吸困難呼吸次數(shù)（/min）01歲 50 5060 60Heart failure16歲

35、 35 3545 45710歲 25 2535 351114 18 1828 28心率（/min）01歲 160 160170 17016歲 105 105115 115710歲 90 90100 1001114歲 80 8090 90肝大（肋緣下） 2cm 23cm 3cm注：02分無心衰 36分輕度心衰 79分中度心衰 1012分重度心衰Heart failureAuxiliary examination胸部X片 有助于確定心臟增大及肺充血。通常心胸比率超過提示心臟增大。正常新生兒及嬰兒心胸比例可達(dá)。嬰兒時(shí)期胸腺陰影及平臥位攝片均可導(dǎo)致心影增大的假象，要注意識(shí)別。急性心衰及舒張性心衰時(shí)不一

36、定有心臟增大表現(xiàn)。肺靜脈充血、肺間質(zhì)及肺泡水腫提示嚴(yán)重的左心室功能不全。Heart failure超聲心動(dòng)圖 應(yīng)用超聲心動(dòng)圖可檢測(cè)心腔內(nèi)徑及形狀、心壁厚度、心室收縮及舒張功能。在眾多的心臟收縮功能指標(biāo)中射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction,EF）最常用。通常用M型超聲測(cè)量射血分?jǐn)?shù)。左室射血分?jǐn)?shù)低于45%為左室收縮功能不全。射血分?jǐn)?shù)為心室泵血功能指標(biāo)，前負(fù)荷、后負(fù)荷及心肌收縮力的改變均可導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)的降低。 Heart failure測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（容量）指數(shù)及左室收縮末期壁應(yīng)力（LVESWS）可分別反映左心室前負(fù)荷及后負(fù)荷狀況，也可根據(jù)左心室收縮末期壁應(yīng)力與心率按正的平均左室周

37、徑向心縮短率（mVcfc）的關(guān)系檢測(cè)心肌收縮力。由此可以詳細(xì)了解心室功能及負(fù)荷狀況，有助于明確診斷及制定治療計(jì)劃。超聲心動(dòng)圖檢查同時(shí)可以了解心臟血管結(jié)構(gòu)、瓣膜功能，并可估測(cè)肺動(dòng)脈壓，對(duì)心衰病因的診斷十分重要。 Heart failure腦利鈉肽 腦利鈉肽（BNP）及氨基末端腦利鈉肽前體（NTproBNP）主要由心室肌細(xì)胞分泌，心室擴(kuò)大、心室壁應(yīng)力增高是刺激腦利鈉肽分泌增多的主要因素。成人及兒科病例的研究結(jié)果均證明心衰患者血漿腦利鈉肽濃度明顯高于無心衰者，并與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP及NTProBNP在心臟疾病合并呼吸窘迫患兒中明顯高于肺部疾病合并呼吸窘迫患兒，故可區(qū)別心臟疾病

38、或肺部疾病導(dǎo)致的呼吸窘迫。 Heart failure在成人病例中，以血漿BNP100ng/L作為診斷心衰的閾值，有較高的敏感性（90%）和特異性（76%），診斷準(zhǔn)確性達(dá)83%。適用于兒科病例的診斷閾值尚需大樣本研究確定?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示心衰病例中射血分?jǐn)?shù)減低者的血漿BNP及NTBNP值明顯高于射血分?jǐn)?shù)不減低者。血漿腦利鈉肽升高也可見于左心室肥厚、腎功能不全、川崎病急性期等，評(píng)估腦利鈉肽升高的意義時(shí)需密切結(jié)合臨床其他資料。 Heart failure核素心室造影及心肌灌注顯像有助于評(píng)估左室功能，特別是右心室功能及心肌缺血狀況多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖檢查 隱匿的心功能不全 磁共振顯像也可用于評(píng)估

39、心功能心電圖及24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖有創(chuàng)性血液動(dòng)力學(xué)檢查主要用于經(jīng)過無創(chuàng)性檢查而仍然不能明確診斷時(shí)。 Heart failureTherapy一般治療病因和合并癥治療藥物治療非藥物治療心衰幾種特殊情況處理Heart failureTherapy一般治療1、休息和飲食：患兒均需臥床休息，對(duì)煩燥不安者應(yīng)使用鎮(zhèn)靜劑，如苯巴比妥、地西泮（安定）等，飲食應(yīng)多吃含豐富維生素易消化和低鹽飲食，避免暴飲暴食，嚴(yán)重心衰時(shí)應(yīng)限制水入量，保持大便通暢。Heart failure2、氧氣：一般心衰尤其是嚴(yán)重心衰有肺水腫供給氧氣很有必要，對(duì)右向左分流的先心病，吸入氧氣無顯著療效，對(duì)依靠開放的動(dòng)脈導(dǎo)管而生存的先心病患兒如主動(dòng)

40、脈弓離斷、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、主動(dòng)脈瓣閉鎖等，供給氧氣可使血氧增高而促使動(dòng)脈導(dǎo)管未閉而危及生命。3、體位：嚴(yán)重心衰患兒常不能平臥，年長(zhǎng)兒可取半坐位，年小嬰兒可抱起，使下肢下垂，減少靜脈回流。4、維持水電平衡：心衰時(shí)進(jìn)食差，易并發(fā)腎功能不全，易發(fā)生水電解質(zhì)失衡，易發(fā)生酸中毒，長(zhǎng)期低鹽飲食，使用利尿劑更易低鉀、低鈉，必須及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正。 Heart failure病因和合并癥治療 病因治療對(duì)心衰很重要，如巨大室間隔缺損、粗短的動(dòng)脈導(dǎo)管、房室間隔缺損等先心病合并肺炎心衰，藥物治療常不易控制心衰。近年來由于介入治療和心臟微創(chuàng)手術(shù)的開展使先心病治療創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、療效好。對(duì)上述患兒，心衰不能用藥物控制時(shí)，先

41、治療先心病。先心病治愈后，肺炎和心衰比較容易控制，高血壓和肺動(dòng)脈高壓所導(dǎo)致的心衰，必須及時(shí)治療高血壓和肺動(dòng)脈高壓。此外，心衰患兒可合并心律紊亂、心源性休克、水電解質(zhì)紊亂均須及時(shí)糾正。Heart failure藥物治療急性心衰1）正性肌力藥（1）洋地黃制劑：洋地黃通過抑制心肌細(xì)胞膜Na+/K+ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)鈉水平增高，促進(jìn)Na+/Ca2+交換，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平增高，發(fā)揮正性肌力作用，使心輸出量增加，心室舒張末期壓力下降，尿量增加，從而改善心輸出量不足和靜脈淤血，同時(shí)副交感傳入神經(jīng)、Na+/K+ATP酶受抑制，使中樞神經(jīng)下達(dá)的興奮性減弱，使心率減慢。 Heart failure常用地高

42、辛，其優(yōu)點(diǎn)是吸收排泄快，可靜推、肌注、口服用藥；劑量小，基本上無胃腸反應(yīng)；有效劑量與中毒劑量差別大，發(fā)生心律紊亂者很少；易于檢測(cè)血藥濃度?？诜?fù)荷量（亦稱全效量，毛地化量）為未成熟兒10ug/kg，足月新生兒20-30ug/kg，嬰幼兒30-40ug/kg，年長(zhǎng)兒25-30ug/kgHeart failure靜脈注射用量為上述量的3/4，首次劑量為負(fù)荷量的1/2，其余量分兩次給予，每次間隔6-8小時(shí)。最后一次負(fù)荷量使用后12小時(shí)用維持量。維持量每次用量為負(fù)荷量的1/81/10，每天兩次。急性心衰也可靜注毛化甙C（西地蘭），負(fù)荷量為：新生兒20ug/kg，2歲 30ug/kg，2歲 40ug/k

43、g。首次用負(fù)荷的1/21/3，余量分23次，每次間隔6-8小時(shí)。西地蘭的缺點(diǎn)是口服吸收不足10%，因而只能靜脈注射，且排泄過快，藥效不易維持。 Heart failure洋地黃常見毒性反應(yīng)為胃腸反應(yīng)如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉；心律紊亂，如早搏、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、房撲、房顫、陣發(fā)性室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯等對(duì)洋地黃中毒患兒應(yīng)立即停用洋地黃制劑及排鉀利尿劑；對(duì)有低鉀血癥伴快速心律失常而無II度或II度以上房室傳導(dǎo)阻滯者應(yīng)補(bǔ)充鉀鹽；產(chǎn)生地高辛中毒可用F（ab）地高辛特異性抗體片斷治療；根據(jù)不同類型心律紊亂或傳導(dǎo)阻滯使用相應(yīng)的藥物治療。 Heart failure洋地黃制劑不適用于原發(fā)性舒張功能障

44、礙，如肥厚性心肌病、限制性心肌病、高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄等。Heart failure(2)-adrenoceptor agonist 此類藥物為環(huán)磷腺苷（cAMP）依賴性正性肌力藥，這類藥物通過提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平而增加心肌收縮力，而且兼有外周血管擴(kuò)張作用 Dopamine:2-10ug/kg/min，必要時(shí)加至15ug/kg/minDobutamine:2-20ug/kg/min Heart failure應(yīng)盡量采用最小有效量，以免能量消耗過多或誘發(fā)心律紊亂。禁忌癥 特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄（IHSS）、房顫、房撲。多巴胺對(duì)提高血壓效果較顯著，但易引起心律紊亂。多巴酚西胺提高血壓效果較差

45、，但較少引起心律紊亂。 Heart failure(3)磷酸二脂酶抑制劑：此類藥屬cAMP依賴性正性肌力藥，抑制磷酸二脂酶F-II（PDEF-II）減少細(xì)胞內(nèi)cAMP降解，使cAMP水平增加，從而提高心肌收縮力，且兼有外周血管舒張作用。短期應(yīng)用良好血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，對(duì)心臟病手術(shù)后的心衰效果顯著。Heart failure氨力農(nóng)首劑靜注，必要時(shí)可再重復(fù)一次，然后5-10ug/kg/min持續(xù)靜滴，副作用為心律紊亂、血小板減少米力農(nóng)藥效是氨力農(nóng)的10倍，靜注首次劑量為每次50mg/kg，10分鐘內(nèi)給予，以后持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，。 Heart failure(4)心先安（環(huán)磷酸腺苷葡甲胺MCA）：是人工合成

46、的環(huán)磷酸腺苷的衍生物，可提高心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，改善心肌泵血功能，使排心血量增加，擴(kuò)張外周血管，減輕心臟后負(fù)荷，降低心肌耗氧量。 劑量為2-4mg/kg，溶于葡萄糖10 ml，緩慢靜推，每天一次，共用5-7天。注射后10-20分鐘起效，1-2小時(shí)達(dá)高峰，6-8小時(shí)消失。 Heart failure(5)左西孟旦（levosimendan）：是鈣增敏劑，治療心臟手術(shù)后和擴(kuò)張性心肌病心衰，短期使用有良好療效。負(fù)荷量靜脈注射12mg/kg，以后，共用24小時(shí)，尚需進(jìn)一步與其他正性肌力藥物的療效作對(duì)比分析以明確期優(yōu)缺點(diǎn)。Heart failure2）利尿劑 利尿劑通過抑制腎小管髓質(zhì)部位的鈉和氯重吸

47、引，抑制心衰時(shí)鈉潴留、減少靜脈回流、降低前負(fù)荷而改善心功能。呋噻米（速尿furosemide）噻嗪類如氫氯噻嗪（雙氫克尿噻dihydrochlorothiazide）螺內(nèi)脂（安體舒通spironolactone）保鉀、抗醛固酮 Heart failure利尿劑在心衰治療中起關(guān)鍵作用，這是由于唯一能充分控制心衰液體潴留藥物；能更快緩解心衰癥狀，尤其是攀利尿劑，用藥后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)即有顯著療效；合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵之一。利尿劑使用通常從小劑量開始，逐漸增加劑量直到尿量增加。體重減輕，有效就可用最小有效量維持。呋噻米劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，故療效不好時(shí)可通過增加劑量，而氫氯噻

48、嗪到3mg/kg/d已達(dá)到最大效應(yīng)，再增加劑量也不增加療效。Heart failure利尿劑的不良作用： 水電解質(zhì)丟失，造成脫水和低鉀、低鈉、低鎂，甚至誘發(fā)心律紊亂；神經(jīng)激素過度激活，特別是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS），因此應(yīng)同時(shí)使用ACEI；低血壓和氮質(zhì)血癥。Heart failure 常用利尿劑的作用、用法與劑量 藥物 用法 用量 呋噻米（速尿） iv 1-2mg/kg.次 iM 2-3mg/kg.d po 2-4mg/kg.次，qd-tid 依他尼酸（利尿酸鈉） 次，qd， ，qd 布他咪（bumetarmide）次，qd 氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）次，bid 螺內(nèi)酯（安體舒通）

49、 po 1-2mg/kg.次， qd 氨苯喋啶 次，bid 阿米洛利（amiloride） 次，bidHeart failure血管擴(kuò)張劑 血管擴(kuò)張劑治療心衰機(jī)制：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低心臟后負(fù)荷，增加心輸出量；擴(kuò)張靜脈，減少回心血量，降低前負(fù)荷；增加心室舒張期順應(yīng)性；降低心臟前后負(fù)荷，增加心室順應(yīng)性，從而減慢心率，降低心肌耗氧量和能量消耗。 主要用于心室充盈壓增高者，可使心排血量增加，而對(duì)左室充盈壓降低或正常者不宜使用。 Heart failure選用血管擴(kuò)張劑應(yīng)根據(jù)患兒血流動(dòng)力學(xué)變化而定： 對(duì)肺淤血嚴(yán)重，肺毛細(xì)血管嵌壓明顯增加（32mmHg），心排血量輕至中度下降者，宜選用擴(kuò)張靜脈藥；對(duì)心排血量

50、明顯降低，全身血管阻力增加，而肺毛細(xì)血管嵌壓在正常或略升高時(shí)，宜選用擴(kuò)張小動(dòng)脈藥；心排血量明顯降低，全身血管阻力增加，肺毛細(xì)血管嵌壓升高時(shí)，宜選用均衡擴(kuò)張小動(dòng)脈和靜脈藥物。上述原則，必須結(jié)合患兒具體病情而定。Heart failure 常用血管擴(kuò)張劑作用部位、用法與劑量藥物 作用部位 用法 劑量 療效持續(xù)時(shí)間酚妥拉明 小動(dòng)脈 靜推 次 5-10mi 靜滴 肼苯達(dá)嗪 小動(dòng)脈 靜滴 1-5ug/kg/min 3-5小時(shí)硝普鈉 均衡擴(kuò)張小動(dòng)脈、小靜脈 靜滴哌唑嗪 均衡擴(kuò)張小動(dòng)脈、小靜脈 口服20-50mg/kg 6-8小時(shí)卡托普利均衡擴(kuò)張小動(dòng)脈、小靜脈 口服小時(shí)硝酸甘油 小靜脈 靜滴 1-5ug/k

51、g/min 短暫硝酸異山梨醇酯 小靜脈 靜推 短暫Heart failure應(yīng)用血管擴(kuò)張劑，應(yīng)密切觀察動(dòng)脈血壓、心排血量，有條件應(yīng)監(jiān)測(cè)肺毛細(xì)血管嵌壓。劑量一般從小劑量開始，療效不明顯時(shí)再逐漸增加劑量。 Heart failure心肌能量代謝賦性藥 心衰時(shí)均伴有明顯的心肌能量代謝異常，因此應(yīng)用藥物改善心肌能量代謝對(duì)心衰治療有一定輔助作用。磷酸肌酸(CP)：是參與細(xì)胞能量代謝的重要物質(zhì)之一。能抑制與減少線粒體膜電位下降，對(duì)心肌細(xì)胞膜有保護(hù)作用，并能促進(jìn)心肌微循環(huán)，抗心肌氧化損傷，對(duì)心衰治療有良好療效。已廣泛用于臨床，劑量為靜脈注射，每天1-2g。 Heart failure果糖二磷酸鈉（FDP）：

52、有助于修復(fù)糖酵解、增加磷酸肌酸及ATP含量，此外FDP通過抑制中性粒細(xì)胞氧自由基生成，從而減輕心衰所致組織損傷而起到保護(hù)心肌的作用。FDP靜注時(shí)血管刺激性較大，對(duì)小嬰兒靜脈細(xì)，常因疼痛引起患兒哭鬧加重心臟負(fù)擔(dān)，因此也可使用口服制劑 輔酶Q10：可促進(jìn)氧化磷酸化反應(yīng)，有抗氧化作用，保護(hù)和恢復(fù)生物結(jié)構(gòu)的完整性，適用于對(duì)心衰的治療。劑量為口服每次10mg，每天1-2次，肌注或靜注每日5-10mg。因輔酶Q10見效緩慢，故不適用于急性心衰。 Heart failure其他藥物腦鈉肽（ BNP）：內(nèi)西利他（nesiritide），為基因重組人類腦鈉肽，對(duì)中至重度心衰患兒改善血液動(dòng)力學(xué)和利尿作用快且安全，

53、其作用機(jī)制為容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷過重時(shí)，可擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)鈉水潴留和血容量，劑量為負(fù)荷量2mg/kg，靜脈緩?fù)茣r(shí)間1分鐘以上（也可不用負(fù)荷），以后。副作用有低血壓、心律紊亂、惡心。國(guó)內(nèi)尚少應(yīng)用的報(bào)道。 Heart failure抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物如依那西普（etanercept）、英利昔單抗（infliximab），尚在臨床試驗(yàn)階段。血管內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑：非選擇性ET受體拮抗劑恩拉生坦（enlacentan），波生坦（bosentan）；選擇性ET受體拮抗劑達(dá)盧生坦（dalusentan）尚在臨床試用階段。 Heart failure中性內(nèi)肽酶（NEP）/血管緊張素（ACE）雙重

54、抑制劑：NEP降解利鈉肽（ANP和BNP），亦同時(shí)參與血管緊張素II和其他收縮血管因子的降解。NEP抑制劑可升高血漿ANP和BNP水平，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。NEP/ACE雙重抑制奧馬曲拉（omapatrilat）正在臨床試用階段?？鼓I上腺素藥物：諾曼米路（nolominole，CHF-1025）為多巴胺D2和2腎上腺素受體拮抗劑，正在用于治療心衰的臨床試驗(yàn)階段。 Heart failure慢性心衰的藥物治療 慢性心衰（CHF）發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)是心肌重塑（cardiac remodeling），在初始的心肌損傷后，有多種的內(nèi)源性神經(jīng)、內(nèi)分泌和細(xì)胞因子的激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）及

55、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活和白介素1、6、內(nèi)皮素及腫瘤壞死因子（TNF- 1）等水平增高，后者進(jìn)一步促進(jìn)心肌重塑，二者互為因果，形成心衰的惡性循環(huán)。 Heart failure因此，要控制CHF必須應(yīng)用神經(jīng)、內(nèi)分泌拮抗劑來切斷此途徑，因而心衰治療理念上有了根本性改變，從短期改善血流動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期修復(fù)性策略，根本上改變心肌細(xì)胞生物學(xué)特性，提高心肌功能，乃至使心衰逆轉(zhuǎn)，明顯改善預(yù)后。CHF現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)用藥為強(qiáng)心甙、血管擴(kuò)張劑、利尿劑及神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑。 Heart failure神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑（1）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）：有阻斷RAAS及抑制緩激肽分解的作用，逆轉(zhuǎn)

56、心肌重塑及心臟前后負(fù)荷，改善心肌功能，目前已成為抗CHF治療的基石?？ㄍ衅绽╟aptopril）：短效制劑，初始劑量，每周遞增1次，每次增加，最大耐受量5mg/kg/d，q8h口服。持續(xù)時(shí)間至少6個(gè)月以上，平均2年，至心臟縮小到接近正常為上。 Heart failure苯那普利（benazepril）：長(zhǎng)效制劑，初始劑量，每日1次口服，每周遞增1次，每次增加，最大耐受量，維持時(shí)間同上。依那普利（enalapril）：長(zhǎng)效制劑，初始劑量，每日1次口服，每周遞增1次，每次增加，最大耐受量，維持時(shí)間同上。 Heart failure適應(yīng)證：以心肌疾患所致的IIIII級(jí)CHF為首選（原發(fā)病為EFE及

57、DCM等療效較好）；必須在CHF穩(wěn)定期使用，同時(shí)應(yīng)與地高辛維持量聯(lián)合應(yīng)用；小劑量開始，逐步遞增，劑量應(yīng)個(gè)體化，長(zhǎng)療程。禁忌癥：低血壓、腎功能不全、高血鉀、血管神經(jīng)性水腫均不宜使用。藥效觀察：用藥期間觀察血壓、腎功能、心功能等。 Heart failure（2）血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）：可以阻斷來自不同途徑（包括ACE及糜酶途徑）的AngII，用于患者ACEI不耐受或效果不佳者，如洛沙坦（losartan）、纈沙坦（valsartan），效應(yīng)與ACEI相似?？膳cACEI同時(shí)使用。洛沙坦劑量為1-2mg/kg/d。 Heart failure（3） -受體阻滯劑：可以阻斷心衰時(shí)SNS過度

58、激活（因高濃度NE對(duì)心肌有毒性作用），可抑制心肌肥厚及細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善心肌細(xì)胞生物學(xué)活性，從而增強(qiáng)心臟功能，目前已列為抗CHF的一線藥物。美托洛爾（metoprolol，又名美多心安或倍他洛克）：為選擇性 1-受體阻滯劑，初始劑量為，每周遞增1次，每次遞增，平均最大耐受量2mg/kg/d，分2次口服，持續(xù)時(shí)間至少6個(gè)月以上，平均2年，至心臟縮小到接近正常為止。 Heart failure卡維地洛（carvedilol）：為非選擇性-受體阻滯劑，并有受體阻滯作用，故兼有擴(kuò)血管作用，可降低肺楔壓。初始劑量為，分2次口服，每周遞增1次，每次增加0.1mg/kg/d,最大耐受量，分2次口服，維持時(shí)間同上。禁忌癥：有心臟傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過緩、基礎(chǔ)血壓過低、心功能IV級(jí)、嚴(yán)重瓣膜返流及支氣管哮喘者不宜使用：藥效觀察：用藥期間觀察心率、心功能、血壓等反應(yīng)。 Heart failure（4）醛固酮拮抗劑：可以進(jìn)一步抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用，可以阻斷心肌及間質(zhì)重塑，另外還可阻斷醛固酮（ALD）的效應(yīng)，已證實(shí)人體心肌中存在ALD受體，適用于心功能IIIIV級(jí)患者。常用藥物螺內(nèi)酯（安體舒通），劑量2-4mg/kg/d，分2次口服。 Heart failure慢性收縮性心衰不同心功能分級(jí)