一種新的頭孢吡肟合成工藝

1、一種新的頭孢吡肟合成工藝【摘要】以GLE為原料，先鹵代活化-3位后進(jìn)展親核取代反響，“一鍋法脫去-7位、-2位保護(hù)，再進(jìn)展-7位縮合得到頭孢吡肟。該工藝所得目的化合物質(zhì)量好，總收率為36%，且簡(jiǎn)捷、易于產(chǎn)業(yè)化?！娟P(guān)鍵詞】頭孢吡肟；GLE；一鍋法；合成ABSTRATefepieassynthesizedfrGLEvianulephilisubstitutinn-3psitin,ne-ptleavagef-7and-2prtetinggrupandndensatinn-7psitin.Agdqualityprdutasbtainediththettalyield36%.Thisethdassipl

2、e,rapidandeasytsaleupindustrially.KEYRDSefepie;GLE;ne-ptreatin;Synthesis頭孢菌素類抗菌藥物已由第一代產(chǎn)品開展至第四代，甚至出現(xiàn)了第五代研究開發(fā)之勢(shì)。已上市的第四代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌，特別是腸桿菌、銅綠假單胞菌有良好的活性，同時(shí)保持了對(duì)革蘭陽性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特點(diǎn)。頭孢吡肟為第四代頭孢菌素，最早由Bristl-yersSquibb公司研制開發(fā)，1993年首先在瑞典上市，其構(gòu)造獨(dú)特，具有高效、廣譜、低毒、耐細(xì)菌-內(nèi)酰胺酶等特點(diǎn)，且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，臨床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、

3、外科感染、腦膜炎、闌尾炎以及膿毒癥等細(xì)菌感染的治療。1983年9月首次發(fā)表了頭孢吡肟的合成方法1，方法以7-苯乙酰氨基頭孢菌素為起始原料制備而成。該文獻(xiàn)描繪了兩條制備途徑：第一條是先上7位側(cè)鏈，后將3位活化，再接上3位側(cè)鏈；第二條是先活化3位，上側(cè)鏈，再轉(zhuǎn)變7位側(cè)鏈。兩者的反響物和產(chǎn)物均需使用保護(hù)和脫保護(hù)步驟，其中第一條是首選反響，它的產(chǎn)物需過柱純化來別離2和3異構(gòu)體，所以產(chǎn)物是以在室溫和高溫中不穩(wěn)定的兩性離子形式存在。后來有文獻(xiàn)發(fā)表了比兩性離子形式對(duì)溫度更穩(wěn)定的結(jié)晶性頭孢吡肟鹽2。另有一些文獻(xiàn)描繪了制備頭孢吡肟工藝過程的全部或一局部，按文獻(xiàn)1的反響途徑分類：第一類先上7位側(cè)鏈，再接3位側(cè)鏈文

4、獻(xiàn)3詳細(xì)描繪了以7-苯乙酰氨基-3-羥甲基頭孢烷酸二苯甲酯為原料，經(jīng)脫7位保護(hù)、3位氯甲基化，用帶保護(hù)基的氨噻肟乙酸酰化7位氨基，再進(jìn)一步活化3位甲基后接上3位側(cè)鏈，最后脫保護(hù)制得產(chǎn)物。文獻(xiàn)4，5主要描繪了7-AA的7位氨基被帶苯乙?；虮窖跻阴；陌编珉恳宜狨；囊粋€(gè)方法。最后簡(jiǎn)單地提及繼續(xù)3位反響可制備幾種頭孢菌素，其中包括頭孢吡肟。第二類先上3位側(cè)鏈，后上7位側(cè)鏈文獻(xiàn)68報(bào)道了使用氨噻肟乙酰氯或氨噻肟乙酸的硫酯及含硫磷酯做酰化劑合成頭孢吡肟，收率54%73%。文獻(xiàn)9，10描繪了以7-氨基-3-氯甲基頭孢烷酸二苯甲酯為原料，通過保護(hù)7位，活化3位，上3位側(cè)鏈，再脫除7位和2位的保護(hù)基，得到

5、頭孢吡肟重要的中間體7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽。文獻(xiàn)1113描繪了以7-AA為起始原料，用FrenTF為溶劑，通過使用HDS，將7-AA上的活性基團(tuán)保護(hù)，然后用TSI活化3位，用N-甲基吡咯烷進(jìn)展親核取代反響，通過醇解脫除保護(hù)基，再酸化制得無3的中間體7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽，同時(shí)描繪了繼續(xù)酰化制備頭孢吡肟的工藝。文獻(xiàn)14報(bào)道了以7-AA為起始原料，以58環(huán)烷烴做溶劑，通過硅基化保護(hù)及脫保護(hù)制備無3的、穩(wěn)定的、結(jié)晶性7-氨基-3-(1甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽，再轉(zhuǎn)化成頭孢吡肟。縱觀以上文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)均存在各種各樣的缺陷。有的所

6、述步驟繁多，有的使用溶劑不符合環(huán)保要求，有的反響條件苛刻(如低溫、時(shí)間長(zhǎng)、無水等)。我們探究的頭孢吡肟合成工藝，以具有活性-3功能的新型頭孢菌素中間體GLE(7-Phenylae-taid-3-hlrethyl-ephalspraniaidp-eth-xybenzylester，中文名：7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯)為起始原料，在參考上述及其它相關(guān)文獻(xiàn)9，1517的根底上進(jìn)展試制，先參加碘化物進(jìn)一步活化3位，再參加N-甲基吡咯烷進(jìn)展3位親核取代反響，“一鍋法脫7-位和2-位保護(hù)基制得7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-頭孢烷酸鹽酸鹽；然后采用活性酯法進(jìn)展7位縮合，制得頭

7、孢吡肟(Shee1)。1實(shí)驗(yàn)局部主要試劑和儀器有美國(guó)VarianUNITYINVA500超導(dǎo)脈沖付里葉變換核磁共振譜儀，F(xiàn)T-IREQUINX-55，Agilent1100Series(美國(guó)Agilent公司)；Alltia-18色譜柱，電熱恒溫枯燥箱(上海實(shí)驗(yàn)儀器總廠)；萬分之一天平(日本AND)；頭孢吡肟對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所提供)；GLE(日本大?；瘜W(xué)株式會(huì)社)，外觀為類白色結(jié)晶性粉末，含量HPL94%，水分0.5%；氨噻肟側(cè)鏈活性酯(山東淄博金城化工)含量98%；其它均為化學(xué)純?cè)噭?1)7-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷)甲基-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯鹵化物(I)的制備將GLE

8、(10g)和KI(3.75g)加至丙酮中，于室溫下攪拌反響3h(TL監(jiān)控反響)，減壓抽去溶劑，剩余物中參加二氯甲烷和水?dāng)嚢瑁窒?，有機(jī)相用10%亞硫酸氫鈉洗滌，分除水相，枯燥，抽濾，濾液轉(zhuǎn)至另一反響瓶，-10下滴加N-甲基吡咯烷2.35l/二氯甲烷混合液，攪拌反響1h，滴加異丙醚，析出固體，抽濾，洗滌，真空枯燥，得到化合物I，12.60g，收率92%，HPL檢測(cè)純度(80%)。進(jìn)一步純化后檢驗(yàn)結(jié)果顯示，IRKBrax-13440，1775，1515，1248，1175。1H-NR(500Hz，Dl3)，2.152.4(，4H，pyrrlidine-H)，3.13(S，3H，N+H3)，3.58

9、3.62(，4H，pyrrlidine-H)，3.70，3.79(d，J=7.5Hz，2H，SH2)，3.80(S，3H，H3)，4.2(ABq，J=13.5Hz，1H，N+H2)，4.57(ABq，J=14.0Hz，1H，N+H2)，5.12(S，1H，-6，-lata)，5.15(S，2H，H2)，5.41(dd，J=4.0Hz，J=8.5Hz，1H，-7，-lata)，6.88(，2H，H2)，7.217.32(，9H，Ar)，7.84(d，J=8.0Hz，1H，NH)。13-NR(500Hz，Dl3)20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，5

10、1.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，171.86。Shee1Synthetirutefefepie(2)7-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷)甲基-頭孢烷酸鹵化物(II)的制備將化合物I(10g，未精制)加至二氯甲烷(50l)中，攪拌，冷卻至0，滴加吡啶(2.4l)，加畢冷至-10，滴加五氯化磷(6.5g)/二氯甲烷(30l)溶液，保持反響液-10反響1h，再滴加甲醇(2

11、0l)/苯酚(30l)混合物，攪拌35h(TL監(jiān)測(cè))。向其中參加冷水20l進(jìn)展萃取，分相，有機(jī)相再用5l水抽提，合并水相，用活性碳脫色，過濾后濾液用25%氨水調(diào)pH至22.5，丙酮析晶，冰浴攪拌養(yǎng)晶1h后過濾并枯燥得到類白色固體2.77g，收率52.25%，HPL檢測(cè)純度(90%)。產(chǎn)品圖譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致13。(3)鹽酸頭孢吡肟的制備將化合物II(2.5g)加至90%乙醇(20l)中，05滴加三乙胺至溶清，再參加氨噻肟側(cè)鏈活性酯(2.8g)，攪拌反響2h，加鹽酸調(diào)pH1.5，滴加丙酮析晶，抽濾，洗滌，真空枯燥，得到鹽酸頭孢吡肟粗品3.05g，收率75.04%，產(chǎn)品圖譜數(shù)據(jù)與對(duì)照品一致。通過

12、進(jìn)一步無菌精制可得符合原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸頭孢吡肟。2結(jié)果與討論由于采用GLE的2位、7位活性基團(tuán)已被保護(hù)，3位甲基上的氯有一定活性，因此3位反響容易進(jìn)展，與7-AA為原料相比亦較專一，其它副反響少，產(chǎn)品質(zhì)量較好。N-甲基吡咯烷堿性較強(qiáng)，在-3位上進(jìn)展親核取代時(shí)可致頭孢母核中六員環(huán)中雙鍵發(fā)生遷移形成3異構(gòu)體，因此化合物I合成收率雖高，但存在較多3異構(gòu)體，通過選擇各種不同極性的溶劑，改變反響溫度和緩慢并稀釋的加料方式等，降低反響速度和反響強(qiáng)度，減少異構(gòu)體的形成，3異構(gòu)體可控制到20%以內(nèi)；雖然有些溶劑體系可使3異構(gòu)體顯著減少，但從環(huán)保和本錢等諸多因素考慮，最后選定本工藝。在關(guān)鍵母核7-氨基-3-

13、(1-甲基-1-吡咯烷)甲基-頭孢烷酸鹵化物II的合成中，通過結(jié)晶純化可以去除3異構(gòu)體。以7-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷)甲基-2-頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯鹵化物I為原料“一鍋煮進(jìn)展脫7-位和2-位的保護(hù)基是本實(shí)驗(yàn)方案的關(guān)鍵步驟和特點(diǎn)。在本步反響中控制反響速度，注意加料方式和溫度控制可以保證反響正常進(jìn)展。本工藝在目前GLE原料價(jià)格較高的情況下，與7-AA為原料制備工藝相比本錢并不具備優(yōu)勢(shì)18，19，但作為一條全新合成道路，通過進(jìn)一步改良可為一條合適產(chǎn)業(yè)化的合成工藝道路。致謝：衷心感謝文青、陳仕勇、陳雙環(huán)、余榮翠、劉紅英等對(duì)本研究作出的奉獻(xiàn)。【參考文獻(xiàn)】1AburakiS,KaahiH,Nar

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