第19部分肝膽生化hepatobiliarybiochemistry

1、第19部分肝膽生化hepatobiliarybiochemistry1. 有兩條輸入通路 肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重血液供應(yīng) 2. 肝內(nèi)含有豐富的肝血竇 物質(zhì)交換的場(chǎng)所3. 有兩條輸出通路 肝靜脈 體循環(huán) 膽小管膽管 腸道4. 有豐富的亞微結(jié)構(gòu) 線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、溶酶體-二. 化學(xué)組成特點(diǎn) 尿素合成酶, 酮體合成酶, 蛋白質(zhì)含量高，含多種特殊酶系 糖異生酶系, 血漿蛋白合成酶類, 胺類氧化酶等 第一節(jié) 概述一. 肝臟在形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的特點(diǎn)2第二節(jié) 肝臟在代謝中的作用一. 肝臟在糖代謝中的作用二. 肝臟在脂類代謝中的作用三. 肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用四. 肝臟在維生素代謝中的作用五. 肝臟在激素代

2、謝中的作用3 1. 進(jìn)食后 G 肝糖原2. 不進(jìn)食或空腹 肝糖原 G 維持血糖濃度 相對(duì)恒定饑餓時(shí) 非糖物質(zhì) G 合成 分解 糖異生 一. 在糖代謝方面的特殊作用4二. 肝臟在脂類代謝中的特殊作用 促進(jìn)脂類的消化吸收 肝臟是脂肪酸分解、合成和改造的主要場(chǎng)所 肝臟是酮體生成的重要場(chǎng)所 乙酰CoA 酮體約80%膽固醇 膽鹽 FA 乙酰CoA 加工、改造 轉(zhuǎn)化5 肝臟是膽固醇合成的主要器官 乙酰CoA 膽固醇 （65%） 肝臟是磷脂和脂蛋白的合成場(chǎng)所 VLDL 轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性脂肪 各種原料 磷脂 HDL 轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇 (肝外 肝內(nèi)) 6三. 肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的特殊作用 肝臟是合成蛋白質(zhì)的重要器官（1）

3、肝內(nèi)蛋白合成量大 （占總蛋白量的40%）（2） 肝內(nèi)蛋白更新快 （T/2）10天（3） 肝內(nèi)可以合成多種血漿蛋白 清蛋白（A） 纖維蛋白原 只在肝內(nèi)合成 凝血酶原 1、2-球蛋白 主要在肝內(nèi)合成 -球蛋白 較大部分在肝內(nèi)合成 （球蛋白 只能在肝外合成）7各種血漿蛋白質(zhì)的合成場(chǎng)所及主要生理功能與凝血有關(guān) 只在肝內(nèi)合成 凝血酶原與凝血有關(guān) 只在肝內(nèi)合成 纖維蛋白原形成-脂蛋白,運(yùn)輸脂類 形成多種免疫球蛋白， 具有抗體作用 較大部分在肝內(nèi)合成 球蛋白 球蛋白形成-脂蛋白, 運(yùn)輸脂類 主要在肝內(nèi)合成1、2球蛋白維持血漿膠體滲透壓 只在肝內(nèi)合成 清蛋白生理功能 合成場(chǎng)所組成只在肝外合成8 正常人 A/G

4、比值 血漿清蛋白量 （35-55g/L） 占60% 球蛋白量(主要-) （20-30g/L） 占20%慢肝、肝硬化患者或長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良： 清蛋白合成量 血漿膠滲壓 組織間液回流障礙 過(guò)多水液潴留在組織間 水腫、腹水。 嚴(yán)重肝?。?、肝硬化） 清蛋白合成 -球蛋白合成A/G比值倒置 （ A/G 1） 幫助診斷慢肝或肝硬化92、肝臟是氨基酸分解的主要場(chǎng)所 1) 約80%的氨基酸在肝內(nèi)經(jīng)聯(lián)合脫氨基作用而分解 2) 約85%的NH3在肝內(nèi)合成尿素,以解除NH3毒 3) 腸菌腐敗產(chǎn)生的胺類,主要在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化嚴(yán)重肝?。?凝血因子合成 凝血障礙 鼻衄、齒齦 出血、皮下出血等。 臨床診斷: 凝血時(shí)間延長(zhǎng)。1

5、0四. 肝臟在維生素代謝中的作用 幫助脂溶性Vit.的吸收 分泌膽汁 協(xié)助脂溶性Vit.的吸收 肝病 Vit.K吸收障礙 凝血因子合成 凝血時(shí)間延長(zhǎng)；2. 儲(chǔ)存多種脂溶性Vit 尤其Vit.A（儲(chǔ)存量達(dá)95） 肝病 Vit.A儲(chǔ)存量 影響視紫紅質(zhì)合成 夜盲癥；可將多種Vit代謝轉(zhuǎn)變?yōu)檩o酶 Vit.B1 TPP； Vit.B2 FMN/FAD Vit.PP NAD+/NADP+ ； Vit.B6 磷酸吡哆醛（胺） 泛酸 HSCoA4. 無(wú)活性的Vit.原 有活性的Vit. 參與Vit.D3 的活化； 胡蘿卜素Vit.A11 肝臟在激素代謝中的作用 激素發(fā)揮作用后需及時(shí)滅活（激素的滅活主要在肝臟進(jìn)

6、行） 肝病（慢肝、肝硬化）： 醛固酮、抗利尿激素（ADH）的滅活作用血中醛固酮、ADH過(guò)多積聚大大加強(qiáng)腎對(duì)鈉（鹽）和水的重吸收引起水、鹽在體內(nèi)過(guò)多滯留出現(xiàn)水腫、腹水； 雌激素滅活作用 過(guò)多雌激素可使機(jī)體局部小動(dòng)脈擴(kuò)張出現(xiàn)“肝掌”或“蜘蛛痣”。 12第三節(jié). 膽汁酸代謝 一. 膽汁 消化液 促進(jìn)脂類物質(zhì)消化吸收 肝細(xì)胞分泌膽汁 排泄液 促進(jìn)脂溶性廢物排出 主要成分： 膽汁酸鹽二. 膽汁酸的種類 游離膽汁酸 初級(jí)膽汁酸 按結(jié)構(gòu)分 按來(lái)源分 結(jié)合型膽汁酸 次級(jí)膽汁酸13 膽汁酸的分類 按結(jié)構(gòu)分類 游離型膽汁酸 結(jié)合型膽汁酸初級(jí)膽汁酸 膽酸 甘氨膽酸、牛磺膽酸 鵝脫氧膽酸 甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽

7、酸次級(jí)膽汁酸 脫氧膽酸 甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?石膽酸 甘氨石膽酸、?；鞘懰?按來(lái)源分類初級(jí)： 肝內(nèi)合成； 次級(jí)： 腸菌轉(zhuǎn)化14 膽汁酸的代謝和生理功能(一) 膽汁酸的代謝15膽固醇 7-羥膽固醇 膽酸或 鵝脫氧膽酸甘氨酸 甘氨（或?；牵┠懰崤；撬?甘氨（或?；牵Z脫氧膽酸 膽汁酸鹽 Na+ / K+1. 初級(jí)膽汁酸的生物合成 肝內(nèi) 7-羥化酶16膽酸鵝脫氧膽酸17甘氨膽酸牛磺膽酸182. 次級(jí)膽汁酸的生物合成 甘氨（或?；牵┠懰?甘氨（或?；牵Z脫氧膽酸 7-脫羥 甘氨酸 （或牛磺酸） 脫氧膽酸 石膽酸 腸菌19脫氧膽酸石膽酸20213. 膽汁酸腸肝循環(huán)的意義 能使有限的膽汁酸（3 5

8、g）反復(fù)利用（循環(huán)612次/天)，以最大限度發(fā)揮膽汁酸的作用。 (二) 膽汁酸鹽的功能： 促進(jìn)脂類消化吸收； 抑制膽固醇形成結(jié)石。22疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的構(gòu)象式23 第四節(jié) 膽色素代謝膽色素的正常代謝 膽色素 是鐵卟啉類化合物在體內(nèi)的分解代謝產(chǎn)物， 包括：膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。 鐵卟啉類化合物 血紅蛋白（Hb）（衰老紅細(xì)胞釋放, 占70%以上） 肌紅蛋白（Mb） 細(xì)胞色素（ Cyt ） 過(guò)氧化物酶 過(guò)氧化氫酶等 24（一） 膽紅素的生成（200300mg/天）25膽紅素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 分子內(nèi)形成氫鍵而卷曲，難溶于水， 呈高度脂溶性26（二）膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn) 膽紅素 + 清蛋白 膽紅素清蛋白

9、 1） 清蛋白的結(jié)合，暫時(shí)限制膽紅素毒性并促進(jìn)其運(yùn)輸， 2） 不能透過(guò)腎，在尿中不出現(xiàn)，只存在于血液中，稱血膽紅素， 3） 膽紅素與清蛋白以非共價(jià)結(jié)合，不牢固、易解離，稱游離膽紅素， 4） 以上膽紅素還未經(jīng)肝處理，統(tǒng)稱為未結(jié)合膽紅素。 磺胺類、水楊酸等可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合清蛋白，使膽紅素游離出來(lái)，產(chǎn)生毒性。 尤其易與腦部基底核脂質(zhì)結(jié)合，干擾腦的能量代謝引起核黃疸 未結(jié)合膽紅素性質(zhì)： 脂溶性，有毒性27三. 膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝 （攝取、轉(zhuǎn)化和排泄） 膽紅素-清蛋白 膽紅素單獨(dú)被肝細(xì)胞攝取 繼續(xù) UDP-GA UDP被Y-蛋白結(jié)合、固定和轉(zhuǎn)運(yùn) 葡糖醛酸膽紅素酯 （結(jié)合膽紅素/肝膽紅素） 經(jīng)高爾基

10、體轉(zhuǎn)運(yùn) 幾乎全部排入毛細(xì)膽管 隨膽汁分泌 經(jīng)膽管排入腸道(排泄)。 結(jié)合膽紅素性質(zhì)： 水溶性，無(wú)毒性（UDP-葡萄 醛酸轉(zhuǎn)移酶） 轉(zhuǎn)化 極少量結(jié)合膽紅素返溢入血 (正常人: 0.2mg /dl )28GAGAGA2930四. 膽紅素在肝外的代謝 排入腸道的結(jié)合膽紅素 膽紅素 膽素原 GA 大部分膽素原隨糞便排出 膽素（*糞便主要色素）膽素原 小部分(10%-20%) 重吸收 入肝； 入肝的膽素原 大部分仍以原形再排至腸道（腸肝循環(huán)), 腸菌經(jīng)門(mén)靜脈O少量膽素原 體循環(huán) 經(jīng)腎隨尿排出O 膽素(尿液色素之一)*膽道完全梗阻時(shí)， 糞便顏色呈灰白色。31 膽色素正常代謝（小結(jié)）32 血清中兩種膽紅素的

11、結(jié)構(gòu)差別 未結(jié)合膽紅素 有兩種 結(jié)合膽紅素 結(jié)合膽紅素：已經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化、處理。其分子中2個(gè)丙酸基 和2個(gè)GA結(jié)合，不再形成分子內(nèi)氫鍵；未結(jié)合膽紅素: 未經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化、處理。其分子結(jié)構(gòu)中有2個(gè) 游離丙酸基，易形成分子內(nèi)氫鍵。 33 正常人血清總膽紅素量： 1.0mg /dl 未結(jié)合膽紅素 +乙醇/尿素 間接（反應(yīng)）膽紅素 正常人： 0.8mg /dl，間接反應(yīng)弱陽(yáng)性；結(jié)合膽紅素 直接 (反應(yīng)) 膽紅素 正常人： 0.2mg /dl，直接反應(yīng)陰性。重氮試劑 重氮試劑（17.1m/L）34 血清膽紅素濃度 2.0mg/dl時(shí)，肉眼明顯看出鞏膜、皮膚、黏膜被黃染，稱為黃疸； 血清膽紅素 1.0mg/d

12、l，但 2.0mg/dl，此時(shí)肉眼尚不能看出鞏膜、皮膚、黏膜被黃染，稱為隱性黃疸。 臨床常根據(jù)引起黃疸的主要起因和特征，分為三類： 1. 溶血性黃疸 2. 肝細(xì)胞性黃疸 3. 阻塞性黃疸二. 膽紅素的異常代謝黃疸 35 未結(jié)合膽紅素 膽素原 結(jié)合膽紅素 葡糖醛酸膽紅素 膽素原葡糖醛酸膽素 膽素原尿膽素原 尿膽素1.溶血性黃疸 紅細(xì)胞大量破壞 膽紅素361. 溶血性黃疸（肝前性黃疸）（1）主要起因 紅細(xì)胞大量破壞（誤輸異型血、蠶豆病、惡性瘧疾等）（2）主要特征 未結(jié)合膽紅素 間接反應(yīng)強(qiáng)陽(yáng)性 血液 結(jié)合膽紅素不變 直接反應(yīng)陰性 尿膽素原和尿膽素顯著增加 尿液 尿膽紅素試驗(yàn)呈陰性反應(yīng) 糞便： 糞膽素

13、原和糞膽素均增加 糞便顏色加深37 未結(jié)合膽紅素 結(jié)合膽紅素 結(jié)合膽紅素 葡糖醛酸尿膽紅素 2.阻塞性黃疸 紅細(xì)胞破壞 膽紅素382. 阻塞性黃疸（肝后性黃疸）（1）主要起因 膽道阻塞（膽結(jié)石、膽道蛔蟲(chóng)、腫瘤壓迫膽管）（2）主要特征 結(jié)合膽紅素 直接反應(yīng)強(qiáng)陽(yáng)性 血液 未結(jié)合膽紅素不變 間接反應(yīng)弱陽(yáng)性 尿膽素原和尿膽素均減少 尿液 尿中有膽紅素 （陽(yáng)性反應(yīng)） 糞便：糞膽素原和糞膽素均減少 糞便顏色變淺39 未結(jié)合膽紅素 結(jié)合膽紅素 膽素原 結(jié)合膽紅素 葡糖醛酸膽紅素 膽素原葡糖醛酸膽素 膽素原尿膽紅素尿膽素原( )3. 肝細(xì)胞性黃疸 紅細(xì)胞破壞 膽紅素403. 肝細(xì)胞性黃疸（肝原性黃疸）（1）主

14、要起因 肝細(xì)胞病變（肝炎、肝腫瘤、毒物或藥物損傷肝細(xì)胞等）（2）主要特征 未結(jié)合膽紅素 間接反應(yīng) 血液 雙陽(yáng)性 結(jié)合膽紅素 直接反應(yīng) 肝病早期：尿膽素原和尿膽素一般增加 尿液 尿中有膽紅素（陽(yáng)性反應(yīng)） 糞便： 糞膽素原和糞膽素均減少 糞便顏色變淺4142五、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用 生物轉(zhuǎn)化的概念 內(nèi)源性：激素、胺類、NH3、膽紅素等 非營(yíng)養(yǎng)物 外源性：藥物、食品添加劑、毒物、腸菌腐敗產(chǎn)物等 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型 第一相反應(yīng)氧化、還原和水解反應(yīng) 2. 第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 43（一）第一相反應(yīng)氧化、還原和水解 加單氧酶系1. 氧化反應(yīng) 單胺氧化酶系 脫氫酶系（1）加單氧酶系*（肝細(xì)胞微粒體） RH

15、+ O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O 44（2）單胺氧化酶系(肝細(xì)胞線粒體) RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2（3）脫氫酶系*(肝細(xì)胞胞液、微粒體) （醇脫氫酶、醛脫氫酶） CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH45還原反應(yīng)(肝細(xì)胞微粒體) 46水解反應(yīng)(肝細(xì)胞微粒體、胞液)47 第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng)的基團(tuán)（ 主要 ） 活性供體形式 葡糖醛酸（GA） UDPGA 硫酸 PAPS 乙酰基 乙酰CoA 甘氨酸 Gly 甲基 SAM 谷胱甘肽 GSH 48最普遍、最重要的結(jié)合反應(yīng)與GA結(jié)合 GA來(lái)源豐富原因有二 肝內(nèi)含有豐富的

16、葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶49 CH3-COOH三. 生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn) (一) 反應(yīng)的連續(xù)性與多樣性 OHUDPGA / GlyUDP UDPGA/GlyUDP多種結(jié)合產(chǎn)物 多種結(jié)合產(chǎn)物乙酰水楊酸（阿斯匹林）50 黃曲霉素B1 2,3-環(huán)氧黃曲霉素B1（致癌物） 生物轉(zhuǎn)化 黃曲霉素B1醇 解毒產(chǎn)物 UDPGA PAPS （活化）（解毒） 解毒 與 致毒 （兩重性）(二) 51四. 影響生物轉(zhuǎn)化的因素 生物轉(zhuǎn)化作用常受體內(nèi)外多種因素的影響 年齡(新生兒、老年人對(duì)藥物敏感性相對(duì)較強(qiáng)) 性別（女性、男性有個(gè)體差異） 疾病（肝病 影響多種藥物代謝酶活性） 誘導(dǎo)物（苯巴比妥類藥物誘導(dǎo)合成肝微粒體混合 功能氧化酶、UD

17、P-GA轉(zhuǎn)移酶、Y-蛋白等） 抑制物 (SKF-525A肝微粒體藥物代謝酶活性) 52第六節(jié) 肝臟的排泄功能 肝臟可以通過(guò)分泌膽汁,將一些脂溶性的代謝廢物排出體外 四溴酚酞磺酸鈉(BSP)試驗(yàn)(檢查肝臟的排泄功能) 靜脈注入BSP5mg/kg體重 45min后 60min后 正常人血中殘剩量 5% 10% (肯定有肝病)53第七節(jié) 肝功能檢查的意義蛋白質(zhì)代謝功能試驗(yàn) 指標(biāo) 臨床意義1. A/G比值 慢性肝炎和肝硬化2. 清蛋白含量 慢性肝炎和肝硬化3. 血清蛋白電泳 慢性肝病4. 血氨 重癥肝炎、肝硬化、肝癌54二. 血清(漿)酶活性的檢查 指標(biāo) 臨床意義1. GPT 急性肝炎2. LDH同工

18、酶分析 LDH1 心肌梗塞 LDH5 肝癌3. MAO 肝硬化4. AKP 肝膽阻塞55 指標(biāo) 臨床意義6. r-GT 肝癌7. 凝血酶原時(shí)間 肝病8. PCCAT 肝病9. BSP試驗(yàn) 肝病10. 血清膽紅素定性試驗(yàn) 黃疸 （重氮試驗(yàn)）11. 尿三膽試驗(yàn) 黃疸 （尿膽紅素、膽素原和膽素）12. AFP 原發(fā)性肝癌5657 肝膽生化課堂練習(xí)肝臟主要通過(guò)下列途徑維持血糖濃度相對(duì)恒定 A. 糖酵解 B. 糖原合成 C. 糖原分解 D. 糖異生 E. 糖的有氧氧化以下是肝臟在脂類代謝方面的特殊作用，正確的是 A. 肝臟是脂肪酸分解、合成和改造的主要場(chǎng)所 B. 肝臟既能合成酮體又能氧化利用酮體物質(zhì) C. 飽食后，一部分糖在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)橹静⒔?jīng)VLDL及時(shí)輸出 D. 肝臟是膽固醇合成的主要場(chǎng)所，然后經(jīng)HDL轉(zhuǎn)運(yùn)入血漿 E. 肝內(nèi)膽固醇主要是代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼猁}58慢性肝炎或肝硬化患者，可以出現(xiàn)下列變化或癥狀 清蛋白合成增加 B. 球蛋白合成下降C. 凝血酶原合成不變 D. A/G 比值倒置E. 有出血傾