2020帕金森病劉瑩課件(PPT 61頁)

1、錐體外系疾?。╡xtrapyramidal diseases） 天津第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科劉瑩.第1頁，共61頁。教學(xué)大綱錐體外系疾病 【目的要求】了解錐體外系統(tǒng)的主要組成部分。病變時出現(xiàn)的癥狀。 掌握帕金森病的臨床表現(xiàn)和治療方法。 .第2頁，共61頁。又稱運動障礙疾病（movement disorder）主要表現(xiàn)為隨意運動調(diào)節(jié)障礙: 隨意運動遲緩 不自主運動 肌張力異常 姿勢步態(tài)障礙分類 運動過多,肌張力減低 如:舞蹈病 運動過少,肌張力增高 如:帕金森病概 述.第3頁，共61頁。概 述錐體外系：廣義：錐體系以外的、與運動調(diào)節(jié)有關(guān)的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)通路（環(huán)路）。 包括: 紋狀體系統(tǒng)和前庭小腦系統(tǒng) 狹

2、義：紋狀體系統(tǒng)，即基底節(jié) 包括：紋狀體、紅核、黑質(zhì)及丘腦底核.第4頁，共61頁。紋狀體結(jié)構(gòu)與功能.第5頁，共61頁。.第6頁，共61頁。 尾狀核 新紋狀體 殼核 紋 豆?fàn)詈?狀基底節(jié) 蒼白球 舊紋狀體 體 丘腦底核 黑質(zhì)、紅核基底節(jié)的組成.第7頁，共61頁。 皮質(zhì) - 皮質(zhì)環(huán)路 黑質(zhì) - 紋狀體環(huán)路 紋狀體 - 蒼白球環(huán)路三條神經(jīng)環(huán)路.第8頁，共61頁。.第9頁，共61頁。 功 能 綜合調(diào)節(jié)運動功能維持姿勢調(diào)節(jié)肌張力、協(xié)調(diào)肌肉運動負責(zé)刻板動作及反射性運動.第10頁，共61頁。 肌張力異常、不自主運動主要臨床表現(xiàn)肌張力增高 運動減少 Syn.病變部位：黑質(zhì) 舊紋狀體 帕金森病 兩大綜合征肌張力降

3、低 運動增多 Syn. 病變部位 ：新紋狀體 小舞蹈病 Huntington舞蹈病 .第11頁，共61頁。帕金森?。≒arkinson disease）震顫麻痹（paralysis agitans）黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性和路易小體形成為病理特征以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常為主要表現(xiàn)的一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。.第12頁，共61頁。慢性進行性腦變性病，至今病因尚不明 1.年齡老化 僅是一種促發(fā)因素 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量減少 多巴胺遞質(zhì)水平下降，受體逐年減少 2.環(huán)境因素 MTPT(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶) 可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。 3.遺傳因素 -

4、突觸核蛋白基因 Parkin基因，等帕金森病病因.第13頁，共61頁。中腦黑質(zhì)、橋腦藍斑及迷走神經(jīng)背核等處脫色，神經(jīng)元缺失和變性，殘留的神經(jīng)細胞中Lewy小體形成和膠質(zhì)細胞增生。Lewy小體見于黑質(zhì)、藍斑、迷走神經(jīng)背核、丘腦、下丘腦和無名質(zhì)殘存的神經(jīng)元胞體中，是嗜酸性同心圓形玻璃樣的包涵體，含有-突觸核蛋白和泛素，與帕金森發(fā)病有關(guān)。帕金森病病理.第14頁，共61頁。 正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。 在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。.第15頁，共61頁。.第16頁，共61頁。帕金森病發(fā)病機制1多巴胺和乙酰膽堿是紋狀體內(nèi)兩種

5、重要的神經(jīng)遞質(zhì) 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失，紋狀體多巴胺含量降低，乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進多種神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、五羥色胺、P物質(zhì)，-氨基丁酸等的變化與失調(diào)對本病的癥狀也可產(chǎn)生復(fù)雜的影響。.第17頁，共61頁。黑質(zhì)：DA能神經(jīng)元(變性、缺失)黑質(zhì) 紋狀體通路： DA 病理及生化病理肌張力、動作ACh 相對亢進.第18頁，共61頁。.第19頁，共61頁。帕金森病發(fā)病機制2確切發(fā)病機制目前不清 線粒體功能缺陷 氧化應(yīng)激 -突觸核蛋白異常表達和聚集 以上三種原因相互作用，形成惡性循環(huán)，使損害效應(yīng)不斷擴大，在此基礎(chǔ)上激活小膠質(zhì)細胞，啟動炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，最終引起神經(jīng)元變性死亡。.第

6、20頁，共61頁。起病多在50歲以后，約3/4患者起病于5060歲之間，有家族史者起病年齡較輕。本病起病隱襲，緩慢進行性加重，以震顫、肌強直及運動遲緩為臨床主要表現(xiàn)。帕金森病臨床表現(xiàn).第21頁，共61頁。靜止性震顫（static tremor）多為首發(fā)癥狀，由協(xié)調(diào)肌和拮抗肌有節(jié)律的交替收縮所引起。多自一側(cè)上肢遠端開始，表現(xiàn)為規(guī)律性的手指屈曲和拇指對掌運動，如“搓丸樣”動作，46次/s，隨病情的進展，震顫逐漸波及同側(cè)下肢和對側(cè)上下肢，通常上肢重于下肢，下頜、口唇、舌和頭部的震顫多在病程后期出現(xiàn)。大多數(shù)在靜止?fàn)顟B(tài)時明顯，隨意活動時減輕，情緒緊張時加劇，入睡后則消失。帕金森病臨床表現(xiàn).第22頁，共6

7、1頁。肌強直（rigidity）伸肌張力和屈肌張力同時增高 鉛管樣強直（lead pipe rigidity） 齒輪樣強直（cogwheel rigidity）路標(biāo)現(xiàn)象肌強直導(dǎo)致腰痛和肩、髖關(guān)節(jié)痛，易被誤診為骨關(guān)節(jié)病或其他疾病。帕金森病臨床表現(xiàn).第23頁，共61頁。.第24頁，共61頁。.第25頁，共61頁。運動遲緩（bradykinesia）動作緩慢、隨意運動減少，以開始動作為甚 如：坐下后不能起立，起床、翻身、解紐扣、穿衣、洗臉和刷牙日?；顒永щy寫字過小征（micrographia）面具臉（masked face）帕金森病臨床表現(xiàn).第26頁，共61頁。姿勢步態(tài)異常屈曲體姿 頭前傾、軀干俯屈

8、、肘關(guān)節(jié)屈曲、腕關(guān)節(jié)伸直、前臂內(nèi)收、髖和膝關(guān)節(jié)略彎曲。手的姿勢：指間關(guān)節(jié)伸直、手指內(nèi)收、拇指對掌慌張步態(tài)（festination）帕金森病臨床表現(xiàn).第27頁，共61頁。其他癥狀吞咽肌及構(gòu)音肌的強直則致吞咽不利、流涎以及語音低沉單調(diào)。自主神經(jīng)癥狀： 便秘、夜間大汗、直立性低血壓 脂顏（oily face） 精神癥狀：占27% ，抑郁最常見智力衰退：晚期出現(xiàn)帕金森病臨床表現(xiàn).第28頁，共61頁。血、腦脊液常規(guī)化驗均無異常， CT和MRI無特征性改變。生化檢驗 高效液相色譜可發(fā)現(xiàn)腦脊液和尿中的高香草酸（HAV）含量降低基因診斷 DNA印記技術(shù)、PCR、DNA序列分析等可能發(fā)現(xiàn)基因突變功能顯像診斷 P

9、ET或SPECT可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運體功能減低、遞質(zhì)合成減少、受體活性異常帕金森病輔助檢查.第29頁，共61頁。中老年發(fā)病，緩慢進行性病程 靜止性震顫 肌強直 運動遲緩 姿勢步態(tài)異常 四項主征中至少具備兩項，前兩項中至少具備其中之一，癥狀不對稱左旋多巴治療有效患者無眼外肌麻痹、小腦體征、直立性低血壓、錐體系損害和肌萎縮等。帕金森病診斷.第30頁，共61頁。.第31頁，共61頁。.第32頁，共61頁。中老年發(fā)病，緩慢進行性病程四項主征中至少具備兩項，前兩項中至少具備其中之一，癥狀不對稱 靜止性震顫 肌強直 運動遲緩 姿勢步態(tài)異常 左旋多巴治療有效患者無眼外肌麻痹、小腦體征、直立性低血壓、錐體系損

10、害和肌萎縮等。帕金森病鑒別診斷.第33頁，共61頁。帕金森病與特發(fā)性震顫的鑒別.第34頁，共61頁。與帕金森綜合征相鑒別藥物性: 吩噻嗪類、丁酰苯類、利血平、鋰劑、-甲基多巴、滅吐靈、氟桂利嗪等用藥史，停藥后癥狀消失。中毒性： 一氧化碳和錳中毒多見 MTPT、甲醇、汞、氰化物等.第35頁，共61頁。與帕金森綜合征相鑒別腦炎后： 見于任何年齡，常見動眼危象(發(fā)作性雙眼向上的不自主眼肌痙攣)，皮脂溢出，流涎增多。 甲型腦炎（昏睡性腦炎） 其他，如乙型腦炎外傷性血管性 卒中病史、假球麻痹、腱反射亢進、錐體束損害的體征，震顫不明顯.第36頁，共61頁。與帕金森疊加綜合征相鑒別這些疾病除有帕金森氏病癥狀

11、外，還具有各病相應(yīng)的其它神經(jīng)癥狀，如小腦癥狀、錐體束征、眼肌麻痹等。多系統(tǒng)萎縮：橄欖橋腦小腦萎縮（OPCA） Shy-Drager綜合征（SDS） 紋狀體黑質(zhì)變性（SND）進行性核上性麻痹（PSP）皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBGD）.第37頁，共61頁。帕金森疊加綜合征震顫僵直運動慢而減少姿勢平衡障礙錐體束征小腦征植物N功能不良癡呆軸和項扭轉(zhuǎn)痙攣核上性凝視麻痹對L-Dopa反應(yīng)+00+00good+0+00PoorPD OPCA SDS PSP SND+0+ +00Absent+Poor+00Poor0=不發(fā)生, +=少見, +=常見, +=很常見Goetz CG, et al. 1995.第38頁，

12、共61頁。1.藥物治療 最有效，通過維持體內(nèi)乙酰膽堿和多巴胺兩種神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，改善臨床癥狀。2.外科治療3.細胞移植治療和基因治療4.康復(fù)治療帕金森病治療.第39頁，共61頁。藥物治療原則掌握好用藥時機，疾病早期無需治療，影響患者的日常生活和工作能力時，可進行藥物治療。“細水長流，不求全效”“l(fā)ow”和“slow”的原則 盡可能維持低劑量，增加劑量要緩慢強調(diào)個體化治療帕金森病藥物治療.第40頁，共61頁?？鼓憠A藥對震顫和肌強直有效，對運動遲緩療效差，適用于震顫嚴(yán)重且年齡較輕的患者。副作用來源于對周圍副交感神經(jīng)的阻抑，如口干、少汗，瞳孔擴大和調(diào)節(jié)功能不良（視物模糊），便秘和尿潴留；精神癥狀，幻

13、覺、妄想等。青光眼和前列腺肥大者禁用，長期使用可影響記憶安坦 12mg tid 開馬君 2.5mg tid 苯甲托品 13mg tid帕金森病藥物治療.第41頁，共61頁。金剛烷胺能加強突觸前合成和釋放多巴胺，減少多巴胺的重吸收，尚有抗膽堿能作用。改善震顫、肌強直和運動遲緩等癥狀，可單獨使用，或與抗膽堿能藥或左旋多巴合用。本藥服藥后110天即可見效，但療效不過維持?jǐn)?shù)月，幾個月后7080%患者療效減退。副作用有不寧、惡心、失眠、頭痛、下肢網(wǎng)狀青斑，踝部水腫等，癲癇病人忌用，常用量為100150mg 2次/日。帕金森病藥物治療.第42頁，共61頁。多巴胺替代治療補充腦內(nèi)多巴胺的不足。外源性多巴胺不

14、能進入腦內(nèi)，但左旋多巴則可通過腦屏障，入腦后經(jīng)多巴脫羧酶的脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺，以補充紋狀體內(nèi)多巴胺的嚴(yán)重不足而發(fā)揮效用。改善帕金森患者所有癥狀。治療從小劑量開始。青光眼、前列腺肥大和精神分裂癥禁用。副作用多，由于外周多巴脫羧酶的作用引起。 消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹部不適和肝功能變化等； 心血管系統(tǒng)：心律失常、直立性低血壓等； 泌尿系統(tǒng)：尿潴留、尿失禁、加重便秘、血尿素氮增高等； 神經(jīng)系統(tǒng)：不寧、失眠、幻覺、妄想等。帕金森病藥物治療.第43頁，共61頁。多巴胺替代治療復(fù)方左旋多巴是左旋多巴與腦外脫羧酶抑制劑的混合制劑，可減少左旋多巴的腦外脫羧，從而增加左旋多巴進入腦內(nèi)的含量以減少左旋多巴的日劑量，

15、減輕左旋多巴的周圍性副作用。美多芭：左旋多巴200mg+芐絲肼50mg 心美寧：左旋多巴200mg+卡比多巴20mg；又稱息寧、帕金寧。劑量換算關(guān)系 125mg美多巴（左旋多巴100mg+芐絲肼25mg ） =110mg心美寧（左旋多巴100mg+卡比多巴10mg ） =500mg左旋多巴帕金森病藥物治療.第44頁，共61頁。多巴胺替代治療的注意事項應(yīng)用左旋多巴或復(fù)方左旋多巴期間不宜與維生素B6、A型單胺氧化酶抑制劑如吩噻嗪類、蘿芙木類以及利眠寧、安定等藥合用。凡有嚴(yán)重肝、腎、心臟功能障礙、精神病患者、青光眼、潰瘍病時忌用。帕金森病藥物治療.第45頁，共61頁。多巴胺受體激動劑直接作用于突觸后

16、膜的多巴胺受體而發(fā)揮作用，可在左旋多巴療效減退時，或左旋多巴出現(xiàn)運動系統(tǒng)副作用時應(yīng)用。溴隱停 D2受體激動劑，從0.625mg qd開始，每35天增加0.625mg 。主要副作用有惡心、嘔吐、失眠、心慌、體位性低血壓等。其他 培高力特（pergolide） D1和D2受體激動劑 吡備地爾（piribedil，泰舒達） D2和D3受體激動劑 普拉克索（pramipexole） D3受體激動劑 卡麥角林（cabergoline） 長效D2受體激動劑 羅匹尼羅（ropinirole） D2受體激動劑帕金森病藥物治療.第46頁，共61頁。單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑阻止多巴胺降解，增加腦內(nèi)多巴胺含

17、量與復(fù)方左旋多巴制劑有協(xié)同作用，可減少1/4左旋多巴用量，延緩開關(guān)現(xiàn)象的出現(xiàn)。司來吉林（selegiline）2.55mg，bid，早、午服用 副作用：疲倦、口干、惡心、多夢、失眠、幻覺等。 精神病患者甚用，不宜與氟西汀和用。 與維生素E合用，稱為經(jīng)典的DATATOP方案。帕金森病藥物治療.第47頁，共61頁。兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMTI）抑制劑抑制左旋多巴在外周的代謝，維持血漿濃度的穩(wěn)定，加速通過血腦屏障，增加腦內(nèi)多巴胺含量單獨使用無效，需與復(fù)方左旋多巴制劑合用，方可增加療效，減少癥狀波動反應(yīng)。托卡朋（tolcapone）0.10.2mg，tid， 副作用：運動障礙、惡心、嘔吐、腹

18、瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高等。 帕金森病藥物治療.第48頁，共61頁。多巴胺替代治療的長期副作用（512年）癥狀波動（motor fluctuation）： 療效減退（wearing-off） 開關(guān)現(xiàn)象（on-off phenomenon）異動癥，又稱運動障礙（dyskinesia）: 劑峰運動障礙（peak-dose dyskinesia） 雙相運動障礙（biphasic dyskinesia） 肌張力障礙 （dystonia）精神癥狀：表現(xiàn)形式多樣帕金森病藥物治療.第49頁，共61頁。65432100123456789101112peak-dose dyskinesiatherapeuticrespo

19、nse“on period”levodopa standardend-of-dose akinesia(“off-period”)levodopa plasma levelhours.第50頁，共61頁。多巴胺治療相關(guān)的運動波動和異動6-8Hours3-5Hours0.5-2HoursOn-periodDyskinesiaOff-periodParkinsons DiseaseEarlyModerateAdvanced.第51頁，共61頁。對多巴胺能受體的持續(xù)刺激 改善左旋多巴的吸收和轉(zhuǎn)運穩(wěn)定左旋多巴的血漿水平1.增加 COMT抑制劑2. 增加MAO-B抑制劑 (增加黑質(zhì)紋狀體多巴胺的濃度）

20、3.減少飲食中蛋白的含量 (1g/kg 每天)(Golbe et al, 1987, Poewe et al. 1987, Marsden 1994, Baas 1996, Chase 1998,Hauser et al. 2000, Poewe, Deuschl 2002)運動波動的治療 一般原則.第52頁，共61頁。運動波動的治療 一般原則4. 加用多巴胺能受體激動劑 麥角衍生物 :Bromocriptine, Lisuride, Pergolide, Cabergoline, Dihydroergocriptine 非麥角衍生物: Pramipexole, Ropinirole 5. 神

21、經(jīng)外科手術(shù) 6. 皮下注射阿撲嗎啡 - 單劑量間斷注射 (2 5 mg) - 持續(xù)應(yīng)用.第53頁，共61頁。適用于藥物治療無效，不能耐受或出現(xiàn)異動癥的患者，并非對所有的帕金森病患者都有效。手術(shù)治療可改善癥狀，術(shù)后仍需服藥，不作為首選治療方案。手術(shù)適應(yīng)癥、安全性和遠期療效的綜合評價尚在探索。蒼白球毀損術(shù) 丘腦毀損術(shù) 腦深部電刺激術(shù)（DBS）等。 帕金森病外科治療.第54頁，共61頁。細胞移植治療及基因治療自體或胎兒腎上腺髓質(zhì)或胎腦移植到殼核或尾狀核治療 目前報告較多，但存在供體來源有限，遠期療效不肯定和免疫排斥的問題。酪氨酸羥化酶和神經(jīng)營養(yǎng)因子基因轉(zhuǎn)染及干細胞治療 前景廣闊，尚處于動物實驗階段。 帕金森病基因治療.第55頁，共61頁。對改善帕金森癥狀有一