支氣管哮喘規(guī)范治療指南全面解讀

1、支氣管哮喘規(guī)范治療指南全面解讀 支氣管哮喘 是一種什么樣的疾?。恐夤芟啥喾N細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。 Bronchoconstriction 氣道高反應(yīng)性是哮喘的病生特征概Normal bronchioles Chronic Inflammation 慢性氣道炎癥是哮喘的本質(zhì) 新西蘭:11% 歐洲 : 13.5% 太平洋島嶼：65% 中國(guó):1%-4%普遍規(guī)律：城市高于農(nóng)村兒童多于成人中國(guó)估計(jì)有哮喘患者約3000萬(wàn)全球保守估計(jì)至少有哮喘患者3億以上全球哮喘患病率 室內(nèi)環(huán)境污染 吸煙影響 工業(yè)污染等 哮喘發(fā)病率上升

2、原因 病因與機(jī)制患哮喘的偏是我？ 哮喘易感人群病因（etiology）+遺傳因素環(huán)境因素每次哮喘發(fā)病扳機(jī)常見(jiàn)誘發(fā)因素免疫學(xué)機(jī)制 (IgE-mediated allergy)氣道炎癥 (chronic inflammation)氣道高反應(yīng)性(bronchial hyper-responsiveness)神經(jīng)機(jī)制 (neuromechanism) 發(fā)病機(jī)制(pathogenesis) 致敏期(sensitizing stage)免疫學(xué)機(jī)制 Th2B cell特異性IgE抗原信息與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面R交聯(lián)激活I(lǐng)L-4,IL-5,IL-10和IL-13變應(yīng)原 與IgE交聯(lián) 激活酶原活性 靶細(xì)胞脫

3、顆粒 釋放組胺、LTS、PG、5-羥色胺、PAF、等介質(zhì)到細(xì)胞外再次攻擊期（provoking stage） 支氣管平滑肌收縮、痙攣 毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性 腺體分泌增多 炎細(xì)胞在氣道內(nèi)浸潤(rùn)效應(yīng)期(effective stage) 氣道慢性炎癥是哮喘的本質(zhì) 炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子與炎癥細(xì)胞互相作用構(gòu)成復(fù) 雜的網(wǎng)絡(luò)，相互作用和影響，使氣道炎癥持續(xù)存在 （如：LTs, PAF,PG,ET,ECF-A,IL-4,5,8,10等）氣道炎癥 (chronic inflammation)Acute on chronic inflammation慢 性 炎 癥氣道重塑急性炎癥發(fā)作時(shí)間哮喘炎癥發(fā)展過(guò)程氣道高反應(yīng)性(

4、bronchial hyper-responsiveness）是哮喘患者的共同病理生理特征 氣道炎癥是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的重要機(jī)制之一氣道上皮損傷和上皮內(nèi)神經(jīng)的調(diào)控等因素參與其中 神經(jīng)機(jī)制 (neuromechanism) 膽堿能神經(jīng)-迷走神經(jīng)張力亢進(jìn) - 腎上腺素能神經(jīng)-腎上腺素受體功能低下 NANC神經(jīng)系統(tǒng)迷走N交感N肥大細(xì)胞上M受體GTPcGMP（+）ATPcAMP/cGMPADP（+）支氣管平滑肌收縮受體cAMP介質(zhì)釋放氣管收縮 神經(jīng)纖維（NANC） 神經(jīng)肽類神經(jīng)激肽A、BP物質(zhì)神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制氣道狹窄哮喘臨床癥狀 的最主要病理基礎(chǔ)平滑肌收縮粘膜水腫粘液栓形成氣道重建 （塑）肺實(shí)質(zhì)彈性支持消

5、失可逆不完全可逆不可逆早期（輕度）中度晚期（重度） 病理 (pathology) 過(guò)度充氣 氣道壁炎細(xì)胞浸潤(rùn) 支氣管平滑肌痙攣 粘膜充血水腫 杯狀細(xì)胞增生， 分泌物滁留 喘息(wheezing) 呼吸困難 (breathlessness) 胸悶 (chest tightness) 咳嗽 (cough) 夜醒（night time awakening） 反復(fù)發(fā)作、夜間或凌晨加重、季節(jié)性典型表現(xiàn)（typical symptoms） 過(guò)度充氣狀態(tài) 兩肺聞及廣泛哮鳴音，是診斷哮 喘的主要依據(jù)嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)寂靜胸（silent chest）奇 脈、胸腹反常運(yùn)動(dòng)和發(fā)紺 體征(physical signs)發(fā)病

6、特征發(fā)作性 -遇誘發(fā)因素呈發(fā)作性加重時(shí)間節(jié)律性 -常在夜間及凌晨發(fā)作或加重季節(jié)性 -常在秋冬季節(jié)發(fā)作或加重可逆性 -平喘藥通常能緩解癥狀，可有明顯的緩解期咳嗽變異性哮喘（CVA）以慢性咳嗽作為其唯一或主要癥狀。CVA在兒童常見(jiàn)，夜間癥狀較為明顯，白天可正常。對(duì)CVA患者檢查其肺功能的變異率、氣道高反應(yīng)性和檢測(cè)痰液中的嗜酸細(xì)胞是很必要的。CVA應(yīng)與嗜酸細(xì)胞性支氣管炎相鑒別。后者也有咳嗽和痰液嗜酸細(xì)胞增加，但肺通氣功能和氣道反應(yīng)性正常。 痰檢查 (sputum examination) 呼吸功能測(cè)定(pulmonary function tests ) 胸部X線(CXR) 動(dòng)脈血?dú)夥治?(arte

7、rial blood gas analysis) 特異性變應(yīng)原檢測(cè)(allergen examination)實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查 (investigations)呼吸功能測(cè)定 (pulmonary function tests ) 通氣功能測(cè)定 -阻塞性通氣功能障礙 支氣管激發(fā)試驗(yàn)（+）-高反應(yīng)性 -組胺吸入，F(xiàn)EV1下降20% 支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（+）-可逆性 -吸入支氣管舒張劑后FEV1改善12(或 200m)提示氣流受限可逆，符合哮喘的診斷。 PEF晝夜變異率20%。-變異性PEF晝夜變異率 反映呼氣流速的指標(biāo)明顯下降 - FEV1，PEF， FEV1/FVC%， MMEF 反映充氣狀態(tài)指標(biāo)增

8、加 - RV, RV/TLC, TLC，F(xiàn)RC 通氣功能測(cè)定實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查七、24小時(shí)呼氣峰速（PEF）變異率測(cè)定 采用微型峰流速儀監(jiān)測(cè) 計(jì)算方法為： PEF最高PEF最低 24小時(shí)PEF變異率 = 100% （PEF最高+PEF最低） 若變異率 20% 則為陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)室檢查和其他檢查五、支氣管激發(fā)試驗(yàn) 哮喘緩解期（試驗(yàn)前FEV1占預(yù)計(jì)值70%）患者，可以組織胺或乙酰甲膽堿從小劑量遞增吸入，測(cè)得PC20（FEV1下降20%所需激發(fā)濃度），當(dāng)PC208mg/ml，則表示氣道反應(yīng)性增高。六、支氣管舒張?jiān)囼?yàn) 若患者的基礎(chǔ)FEV160%正常預(yù)計(jì)值，可吸入200-400ug2受體激動(dòng)劑（舒喘靈或叔丁

9、喘靈）后10-20分鐘測(cè)定FEV1，若FEV1增加15%，且FEV1 增加絕對(duì)值 200ml，則為陽(yáng)性。典型肺功能 (FEV1) 曲線1Time (秒)2345FEV1肺容量正常人哮喘患者（使用支氣管擴(kuò)張劑后）哮喘患者（使用支氣管擴(kuò)張劑前）Note: Each FEV1 curve represents the highest of three repeat measurements048121620240100200300400500600重癥哮喘COPD夜間哮喘發(fā)作正常人時(shí)間PEF 發(fā)作期 -呼吸性堿中毒（PaCO2 ， PH ） -低氧甚至呼衰（PaO2 ） -PaCO2 ，提示病情嚴(yán)重

10、 arterial blood gas analysis過(guò)敏原皮膚試驗(yàn): 該試驗(yàn)簡(jiǎn)便、迅速、便宜、特異性高。但如果操作不當(dāng)，可出現(xiàn)假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。測(cè)定血清特異性IgE: 不比皮試結(jié)果更可靠，花費(fèi)要高很多。該試驗(yàn)用于評(píng)估變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)的主要缺點(diǎn)是結(jié)果陽(yáng)性并不意味著該患者在自然情況下也出現(xiàn)導(dǎo)致哮喘癥狀的變態(tài)反應(yīng)，某些患者盡管血清中有特異性IgE，但不引起任何臨床癥狀。 僅僅測(cè)定血清中總IgE對(duì)于特應(yīng)癥的診斷沒(méi)有價(jià)值。診 斷 (diagnose) 病史- 誘因及反復(fù)發(fā)作史 體征- 雙肺哮鳴音 緩解方式- 自行或治療緩解 排除其它- 排他 確診試驗(yàn)- 確證支氣管哮喘的分期 急性發(fā)作期：是指氣促、咳嗽

11、、胸悶等癥狀突然發(fā)生或加劇，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當(dāng)所致 慢性持續(xù)期：許多哮喘患者即使沒(méi)有急性發(fā)作，但在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)仍有不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、咳嗽、胸悶等） 緩解期：系指經(jīng)過(guò)治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上表3哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí)臨床特點(diǎn) 輕度 中度 重度 危重氣短 步行、上樓時(shí) 稍事活動(dòng) 休息時(shí)體位 可平臥 喜坐位 端坐呼吸講話方式 連續(xù)成句 單詞 單字 不能講話精神狀態(tài) 可有焦慮,尚安靜 時(shí)有焦慮或煩躁 常有焦慮、煩躁 嗜睡或意識(shí)模糊出汗 無(wú) 有 大汗淋漓呼吸頻率 輕度增

12、加 增加 常30次/輔助呼吸肌活動(dòng) 常無(wú) 可有 常有 胸腹矛盾運(yùn)動(dòng)及三凹征哮鳴音 散在,呼吸末期 響亮、彌漫 響亮、彌漫 減弱、乃至無(wú)脈率(次/) 120 脈率變慢或不規(guī)則奇脈 無(wú),25 無(wú),提示呼吸肌疲勞用2后預(yù) 80% 60%80% 60%或100/計(jì)值或個(gè)人最佳值% 或作用時(shí)間22(吸空氣) 正常 60 602 452(吸空氣,%) 95 9195 90 降低預(yù)計(jì)值的80%PEF變異率20%2次/月2次/周1次/周但 預(yù)計(jì)值的60%30%1次/周每日有癥狀每日應(yīng)用2 激動(dòng)劑發(fā)作時(shí)影響活動(dòng)三級(jí)中度持續(xù)預(yù)計(jì)值的60%PEF變異率30%頻 繁連續(xù)有癥狀體力活動(dòng)受限四級(jí)嚴(yán)重持續(xù)PEF或FEV1夜

13、間癥狀癥狀哮喘嚴(yán)重度分級(jí)治療前的臨床征象 病人出現(xiàn)任何一個(gè)嚴(yán)重度的征象，就足夠?qū)⒉∪藲w入該級(jí)內(nèi) *病人處于任何一種嚴(yán)重度水平，甚至間歇性哮喘，都可以發(fā)生嚴(yán)重的哮喘發(fā)作。哮喘控制等級(jí)（06GINA）臨床特征控制（滿足以下所有情況）部分控制（任何1周出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)表現(xiàn)）未控制白天癥狀無(wú)（2次/周）每周2次出現(xiàn)3項(xiàng)部分控制的表現(xiàn)活動(dòng)受限無(wú)任何1次夜間癥狀/憋醒無(wú)任何1次需要急救治療/緩解藥物治療無(wú)（2次/周）每周2次肺功能（PEF或FEV1）*正常500-10001000-2000布地奈德*200-400400-800800-1600環(huán)索奈德*80-160160-320320-1280氟尼縮松50

14、0-10001000-20002000氟替卡松100-250250-500500-1000糠酸莫米松*200-400400-800800-1200曲安縮松400-10001000-20002000本表所作比較基于有效數(shù)據(jù)。除短期應(yīng)用外，擬應(yīng)用每日高劑量的患者應(yīng)咨詢專家，考慮替代性的控制藥物聯(lián)合應(yīng)用，最大推薦劑量可根據(jù)情況而定，但長(zhǎng)期應(yīng)用可能使發(fā)生全身效應(yīng)的危險(xiǎn)性增加。* 輕度患者可按此劑量每日一次應(yīng)用。注： 醫(yī)生對(duì)患者治療反應(yīng)的判斷是選用合適劑量最重要的決定因素，醫(yī)生必須按臨床控制情況對(duì)患者的治療反應(yīng)監(jiān)控，并相應(yīng)地調(diào)整劑量，達(dá)到哮喘控制后，藥物劑量需小心滴定至維持控制所需的最低劑量，以減少發(fā)生

15、副作用的可能性。 指定的低、中等、高劑量由藥物廠家提供，明確的劑量反應(yīng)關(guān)系則提供較少，因此用藥是找到每個(gè)患者的最低有效控制劑量，高劑量并不一定更有效，且發(fā)生副作用的可能性更大。 氟利昂來(lái)自于市場(chǎng)，臨床醫(yī)生應(yīng)慎重選擇應(yīng)用HFA的等效正確劑量。成人吸入糖皮質(zhì)激素的預(yù)計(jì)每日等效劑量 口服激素：吸入ICS無(wú)效或需短期加強(qiáng)患者 靜脈用藥：重度或嚴(yán)重哮喘發(fā)作時(shí) 琥珀酸氫化可的松，4-6 h起效，100- 400mg/d; 甲強(qiáng)龍, 2-4h 起效，40-160mg/d 副作用：腎上腺抑制、骨密度降低、白內(nèi)障 和青光眼 藥物： 短效 沙丁胺醇 4-6h,多用于臨時(shí)給藥 中效 特布他林 6-8h 長(zhǎng)效 福莫特

16、羅，沙美特羅，12-24h 2-受體激動(dòng)劑 (2- adrenoceptor agonists) 控制哮喘急性發(fā)作癥狀首選藥物作用機(jī)制：作用于呼吸道平滑肌2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP含量增加，游離Ca2+減少，松弛支氣管平滑肌 2-受體激動(dòng)劑 (2- adrenoceptor agonists) 給藥途徑：多選用吸入制劑 舒喘靈 0.1-0.2mg. 吸入 福莫特羅，2-4g,1-2次/d,吸入副作用： 均有不等程度的心悸、心律失常、 肌顫，以沙丁胺醇最顯著，長(zhǎng)期 單獨(dú)使用易引起2受體功能下調(diào)茶堿類 (theocin)支氣管擴(kuò)張劑，小劑量應(yīng)用時(shí)有抗炎作用。作用機(jī)制：抑制磷酸二酯

17、酶，提高細(xì)胞平滑肌內(nèi)的cAMP濃度；拮抗腺苷受體；刺激腎上腺分泌；抗炎作用作為附加治療，茶堿不如長(zhǎng)效吸入型2激動(dòng)劑有效茶堿類 (theocin)常用藥物： 氨茶堿，6-10mg/kg.d 重、危重哮喘: 靜脈用藥，4-6 mg/kg 其血漿安全濃度：6-15 g/ml副作用：胃腸道癥狀，心動(dòng)過(guò)速、心律失常、血壓 下降,嚴(yán)重者抽搐死亡分類：半胱氨酰白三烯（cysLT1）受體拮抗劑： 孟魯 司特、普魯卡司特、扎魯司特5-脂氧酶抑制劑：齊留通白三烯修飾劑為哮喘控制藥物，其作用：輕度可變的支氣管擴(kuò)張作用減輕癥狀（包括咳嗽）改善肺功能減輕氣道炎癥減少哮喘急性發(fā)作白三烯拮抗劑(ICI) 作用機(jī)制：抑制氣道

18、平滑肌M受體，阻止 膽堿能神經(jīng)反射,引起支氣管舒張。常用藥物 ： 異丙托溴銨（愛(ài)全樂(lè)） 甲硝基阿托品抗膽堿能藥物色苷酸類治療作用：有限 對(duì)輕度持續(xù)性哮喘和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管痙攣有效，抗炎作用較弱，不如低劑量ICS有效。藥物：色甘酸鈉、酮替芬 原則：迅速控制癥狀，改善 通氣，糾正低氧血癥 方法：根據(jù)病情分度綜合治療急性發(fā)作期的治療急性發(fā)作期治療方案 糖皮質(zhì)激素 支氣管舒張劑 白三烯調(diào)節(jié)劑 積極補(bǔ)充液體 機(jī)械通氣重癥哮喘處理 (management of acute severe asthma) 哮喘的教育與管理教育病人在哮喘管理中與醫(yī)生建立伙伴關(guān)系通過(guò)癥狀報(bào)告和盡可能做到的肺功能測(cè)量來(lái)客觀評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)哮喘的嚴(yán)重度避免和控制哮喘的觸發(fā)因素建立一個(gè)個(gè)體化哮喘長(zhǎng)期管理的治療計(jì)劃制定哮喘發(fā)作的