藥物系列講座1第1代頭孢菌素

1、藥物系列講座1第1代頭孢菌素頭孢菌素的歷史 1948年意大利的Bronyzn發(fā)現(xiàn)頭孢菌素，1956年Abraham等從頭孢菌素的培養(yǎng)液中分離出頭孢菌素C和頭孢菌素N，并于1961年確定了頭孢菌素C1962年成功地采用化學(xué)裂解頭孢菌素C制造出頭孢菌素母核7-ACA后，其發(fā)展相當(dāng)迅速，到目前為止已開(kāi)發(fā)了50多個(gè)品種。頭孢菌素類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、耐酸、耐堿、低致敏、耐-內(nèi)酰胺酶、副作用小等特點(diǎn)，品種數(shù)量居各類抗生素首位。 頭孢菌素C結(jié)構(gòu)式頭孢烯結(jié)構(gòu)式頭孢菌素的分代 一代 頭孢唑啉、頭孢拉定等 二代 頭孢呋辛、頭孢克洛等 三代 頭孢他啶、頭孢哌酮 、 頭孢曲松等 四代 頭孢吡肟、

2、頭孢匹羅等 頭孢菌素類第一代頭孢菌素特點(diǎn)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用強(qiáng)于第二、三代，對(duì)革蘭陰性菌作用弱。內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差。具有不同程度腎毒性。不易透過(guò)血腦屏障。主要用于輕、中度感染。作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成酶，從而阻斷細(xì)胞壁粘肽的合成，使細(xì)胞壁缺損，菌體膨脹破裂。 促進(jìn)細(xì)菌自發(fā)溶酶系統(tǒng),導(dǎo)致細(xì)菌自發(fā)溶解死亡。耐藥性頭孢菌素為速效殺菌藥, 與青霉素類、氨基甙類之間有協(xié)同抗菌功效, 細(xì)菌對(duì)頭孢菌素類與青霉素類之間有部分交叉耐藥現(xiàn)象。第一代抗菌藥物品種口服頭孢來(lái)星、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐、 pivcefalexin ausocef 、頭孢沙定第一代抗菌藥物品種注射頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、

3、頭孢拉定、頭孢匹林、頭孢乙腈、頭孢替唑、頭孢西酮、頭孢硫脒頭孢噻吩抗菌譜廣，對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌等抗菌作用較強(qiáng)，對(duì)G+菌作用強(qiáng)于G-菌。對(duì)葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶的穩(wěn)定性為頭孢菌素之最。主要適用于產(chǎn)酶葡萄球菌和敏感G-菌所致呼吸道、皮膚軟組織、尿路感染。本品及其代謝產(chǎn)物有一定腎毒性。肌肉注射疼痛明顯，宜與利多卡因混合注射。頭孢噻啶抗菌譜同頭孢噻吩，抗菌作用最強(qiáng)。臨床適應(yīng)癥與頭孢噻吩相同。腎毒性大，劑量超過(guò)6g/日易引起腎衰，目前已不用。頭孢唑林抗G-桿菌活性為第一代最強(qiáng)。對(duì)金葡菌的抗菌活性較頭孢噻吩差。對(duì)葡萄球菌產(chǎn)生的青霉素酶的穩(wěn)定性亦遜于頭孢噻吩。適用于呼吸道、皮膚

4、軟組織、尿路感染。常用作手術(shù)預(yù)防用藥。與其他腎毒性抗菌藥或速尿等聯(lián)用，可出現(xiàn)腎毒性。頭孢唑林常用劑量成人：一次0.5-1g，一日2-4次，嚴(yán)重感染可增至一日6g，分2-4次靜脈給藥。兒童：一日50-100mg/kg，分2-3次給藥。早產(chǎn)兒及1個(gè)月以下的新生兒不推薦使用。手術(shù)預(yù)防用藥：術(shù)前0.5-1小時(shí)肌注或靜脈給藥1g，術(shù)后每6-8小時(shí)0.5-1g。頭孢唑林常見(jiàn)不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏性休克、藥疹等。泌尿系統(tǒng)：血尿、急性腎功能衰竭等。血液系統(tǒng)：血小板減少。心血管系統(tǒng)：哮喘樣發(fā)作伴快速房顫。其他：肝功能衰竭、低血鉀癥、表皮大皰松懈癥。頭孢拉定抗菌活性與頭孢氨芐相仿，低于頭孢噻吩和頭孢唑林。適用于急

5、性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等感染及手術(shù)預(yù)防用藥。不含鈉鹽，適用于老年人、新生兒、浮腫、心功能不全、高血壓等病人。注射用頭孢拉定中含有碳酸鈉，與含鈣溶液（林格氏液、平衡液）有配伍禁忌。頭孢拉定常用劑量注射成人：一次0.5-1g，每6小時(shí)1次，一日最高 劑量為8g。兒童：一次12.5-25mg/kg，每6小時(shí)1次。口服成人：一次，每6小時(shí)1次，一日最高劑量為4g。兒童：一次，每6小時(shí)1次。頭孢拉定常見(jiàn)不良反應(yīng)說(shuō)明書(shū)惡心、嘔吐、腹瀉、藥疹、偽膜性腸炎、尿素氮升高、靜脈炎等。頭孢拉定不容忽視的不良反應(yīng) 2005年9月國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的第9期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)對(duì)注射用頭孢拉定

6、致血尿的情況進(jìn)行了通報(bào)。1988 年至2005年,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)頭孢拉定的病例報(bào)告共1450余份,不良反應(yīng)表現(xiàn)為血尿的病例報(bào)告達(dá)210余份,其中使用注射用頭孢拉定為200 余份(占97.63% )。頭孢拉定不容忽視的不良反應(yīng) 2005 年7 月2008年8月期間,頭孢拉定的不良反應(yīng)事件報(bào)告8620余份,其中有關(guān)血尿的不良反應(yīng)事件報(bào)告914份,注射用頭孢拉定845份(占92.50%) 。時(shí)隔3 年，監(jiān)測(cè)中心于2008 年12 月發(fā)布了頭孢拉定安全性問(wèn)題專刊第18 期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，通報(bào)了頭孢拉定致血尿的情況，分析了其臨床特點(diǎn)及發(fā)病原因，再次提示應(yīng)警惕頭孢拉定可

7、能導(dǎo)致血尿不良反應(yīng)。頭孢拉定引起血尿的臨床特點(diǎn)大多數(shù)患者既往無(wú)藥物過(guò)敏史，既往體健，肝、腎功能正常。兒童患者發(fā)病率高。用藥至發(fā)生血尿的時(shí)間短，多數(shù)為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或數(shù)天，最長(zhǎng)不超過(guò)2 周，以速發(fā)型為主。靜脈給藥導(dǎo)致血尿的可能性更大。發(fā)生血尿的同時(shí)，伴有部分腎外表現(xiàn)，如：皮疹、發(fā)熱、腹痛等。停藥后經(jīng)積極治療大多預(yù)后良好。頭孢拉定導(dǎo)致血尿的因素1、藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 有報(bào)道認(rèn)為，在7 位C 原子的取代基中有- COOH基的頭孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而頭孢拉定即屬此類。血尿原因是否與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，有待進(jìn)一步證實(shí)。頭孢拉定導(dǎo)致血尿的因素2、藥物本身的生物學(xué)特點(diǎn) 頭孢拉定在體內(nèi)基本不被代謝，

8、90%以上都是以原形藥由尿排泄。靜脈給藥時(shí)，腎臟更易積聚高濃度的頭孢拉定從而改變腎小球通透性或析出結(jié)晶損傷腎毛細(xì)血管導(dǎo)致血尿。另外，本品進(jìn)入體內(nèi)后主要集中分布于近曲小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)組織，大劑量應(yīng)用時(shí)尿液濃度過(guò)高，可引起近曲小管壞死和急性腎衰。其腎損害于停藥后一般可以逆轉(zhuǎn)。頭孢拉定導(dǎo)致血尿的因素頭孢拉定與所有頭孢類抗生素一樣有抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K 的作用，具有抑制血小板凝集功能，一旦腎損害可加重出血和血尿。 頭孢拉定導(dǎo)致血尿的因素3、不合理用藥情況加重血尿的發(fā)生超適應(yīng)證使用、缺乏依據(jù)用藥、不適宜的預(yù)防用藥等。兒童在病例中占絕大多數(shù)，是發(fā)病的特定易感人群。90以上的血尿?yàn)殪o脈給藥所致，且與

9、藥物劑量過(guò)高、濃度過(guò)大、給藥速度過(guò)快有關(guān)。合并使用非甾體抗炎藥、氨基糖苷類等腎毒性藥物，導(dǎo)致血尿的發(fā)生率增加。頭孢氨芐抗菌譜與頭孢噻吩相似，但活性較后者差，與頭孢拉定相仿。適用于敏感菌所致的上呼吸道感染、尿路感染等輕癥感染。常用劑量 成人：一日1-2g，分3-4次口服。 兒童：一日25-50mg/kg，分3-4次口服。頭孢羥氨芐抗菌譜、抗菌作用、適應(yīng)癥與頭孢氨芐相似，半衰期略長(zhǎng)。常用劑量 成人：一日0.5-1g，一日2次，口服。 兒童：每12小時(shí)15-20mg/kg，口服。頭孢沙定抗菌作用較頭孢氨芐強(qiáng)。適用于敏感菌所致的上呼吸道感染、 膀胱炎、癤、猩紅熱等。頭孢匹林抗菌活性及臨床適應(yīng)癥與頭孢噻

10、吩相似。肌肉注射疼痛明顯。頭孢乙腈抗菌譜及活性與頭孢噻吩相似。有較好的組織穿透性，能透入腦脊液。臨床適應(yīng)證與頭孢噻吩相似，以大劑量（每6小時(shí)3g）靜脈治療肺炎球菌和腦膜炎球菌腦膜炎的療效優(yōu)于頭孢噻吩。頭孢硫脒頭孢硫脒( cefathiamidine) 是由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院于1974 年研制并應(yīng)用于臨床的第一代頭孢菌素 。對(duì)腸球菌屬有較好作用，在所有頭孢菌素中最為突出。對(duì)金葡菌作用與頭孢噻吩相似?？咕V和臨床適應(yīng)證與頭孢噻吩相似。頭孢硫脒常用劑量成人：一日2-4g，重癥患者劑量可增加至一日6-8g。兒童：一日25-50mg/kg，分3-4次肌肉注射或靜脈給藥。頭孢替唑適用于肺炎、支氣管炎、膀胱炎、尿道炎、膽囊炎、附件炎、皮膚軟組織感染等。孕婦慎用、哺乳期婦女應(yīng)用本品應(yīng)暫停授乳。靜脈注射易引起血管炎、血栓性靜脈炎。注射速度要盡量緩慢。肌肉注射易發(fā)生注射部位疼痛、硬結(jié)，不可在同一部位反復(fù)注射。頭孢替唑