口服氟尿嘧啶類藥物在胃癌及結(jié)直腸癌方面的應(yīng)用

1、口服氟尿嘧啶類藥物在胃癌及結(jié)直腸癌的應(yīng)用江蘇恒瑞醫(yī)藥抗癌路上 有愛(ài)相伴提綱胃癌的圍手術(shù)期治療胃癌患者預(yù)后5年生存率AJCC分期美國(guó)日本中國(guó)ab78958693.780.258a3420715965.744.8b83523.171710.8總計(jì)2861.440Cancer 2000,88:921-32檢測(cè)15個(gè)淋巴結(jié)5 1、胃癌新輔助化療 2、胃癌術(shù)后輔助化療6內(nèi) 容術(shù)前新輔助化療術(shù)前新輔助化療優(yōu)點(diǎn)： A.篩選對(duì)化療的敏感的患者，為術(shù)后化療提供依據(jù)； B.有可能防止耐藥細(xì)胞株的形成； C.殺死微小轉(zhuǎn)移灶或盡可能縮小腫瘤，提高根治切除率,降低復(fù)發(fā)率; D.能防止新轉(zhuǎn)移灶的形成和刺激免疫活性。缺點(diǎn)：

2、 A.有可能延誤手術(shù)時(shí)機(jī)； B.有可能增加手術(shù)粘連； C.化療后抵抗力下降，有可能增加術(shù)后感染機(jī)會(huì)。 主要入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展期胃癌，T3-4,N0-3,M0，新輔助治療后接受手術(shù)治療PS 0-1器官功能正常用藥方法術(shù)前：伊立替康 80 mg/m2 ，d1 , 15，S-1 80 mg/m2/day ,d 1-21，28天為一療程，連續(xù)使用2個(gè)療程術(shù)后：S-1單藥服用一年J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 65)替吉奧聯(lián)合伊立替康研究結(jié)果39個(gè)患者入組，37例合格，其中完成新輔助治療的34人，33個(gè)完成胃癌切除術(shù)，27個(gè)符合RECIST評(píng)價(jià)完成R0切除20（5

3、4%），R1/R2切除的原因cy+ 6, M1(LYM) 5, M1(PER) 4, M1(HEP) 1，PM+ 2 新輔助化療 總體患者 PRSD 3416（59%）9（33%）不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少6厭食4惡心3腹瀉2疲乏2輔助化療mOSmPFS15.9 m5.9 m術(shù)后13（39%）個(gè)病人發(fā)生并發(fā)癥，但是沒(méi)有由治療引起的死亡R0切除的OS和PFS明顯優(yōu)于其他患者（p0.0001）病理反應(yīng)的有13個(gè)（41%，32個(gè)患者中），其中2名出現(xiàn)病理的CR反應(yīng)J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 65)S-1聯(lián)合伊立替康是可行的方案，耐受性良好胃癌其他新輔助化

4、療研究新輔助化療替吉奧/多西他賽ECF方案SC(替吉奧/順鉑)新輔助化療基本原則適應(yīng)人群： T4或部分T3手術(shù)難度幾風(fēng)險(xiǎn)大的患者方案： -替吉奧、 XELOX 、FOLFOX、DOC - ECF，CF，EOF，EOX，ECX 術(shù)后輔助化療胃癌輔助治療meta分析研究方法： 搜索所有比較輔助化療和單純手術(shù)的隨機(jī)研究。 共有31個(gè)研究入選，其中17個(gè)研究的單個(gè)患者數(shù)據(jù)可以獲得，故研究分析基于這17個(gè)研究中的3838位患者。 研究終點(diǎn)為OS和DFS，以及不同化療方案用于輔助治療的療效差異。替吉奧單藥：ACTS-GC研究從2010年10月到2004年12月，在109家中心納入1059例患者，其中103

5、4例符合標(biāo)準(zhǔn)，（S-1組115例，單純手術(shù)組519例）替吉奧輔助化療顯著延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS)無(wú)復(fù)發(fā)生存(5年隨訪資料)T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2) 2010 , ESMO 2010替吉奧輔助化療顯著延長(zhǎng)總生存期中位隨訪時(shí)間均為術(shù)后2.9年與單純手術(shù)組比較，S-1組的總生存率提高10%，死亡風(fēng)險(xiǎn)比降低了32%，(P=0.003)總生存(5年隨訪資料)T Yamaguchi et al. 48th JSCO (Abstract #S07-2) 2010 , ESMO 2010替吉奧輔助化療顯著減少?gòu)?fù)發(fā)事件Sakuramoto S

6、, et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-1820.S-1(n=529)單純手術(shù)(n=530)HR(95% CI)P值復(fù)發(fā)數(shù)(%)25.135.5局部 (%)1.32.80.42(0.16-1.00)0.05淋巴結(jié) (%)5.18.70.54(0.33-0.87)0.01腹膜 (%)11.215.80.64(0.46-0.89)0.009血性 (%)10.211.30.84(0.58-1.21)0.35胃癌術(shù)后輔助化療的療程尚無(wú)一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒(méi)有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn) 以6月為合適 最長(zhǎng)不超過(guò)12月胃癌輔

7、助化療其他研究輔助化療 替吉奧/DDP 替吉奧聯(lián)合順鉑減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生存率 替吉奧/多西他賽 SOX(替吉奧/卡培他濱) vs 替吉奧單藥 替吉奧/OXA胃癌術(shù)后輔助化療適應(yīng)人群T1N0M0不行術(shù)后輔助化療（1類）T2N0M0一般情況下不進(jìn)行術(shù)后輔化（2A類） 具有以下高危因素者除外分化程度差淋巴管、血管、神經(jīng)受侵年齡小于50歲者非進(jìn)行D2根治術(shù)的患者T3-4/N0-2，T1-2N：行術(shù)后輔助化療（2A類）IV期M0的患者（pT4N1-3M0/T3N3M0），如能夠行R0切除術(shù)，需術(shù)后治療 術(shù)后輔助化療基本原則術(shù)后輔助化療開始時(shí)間： 術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開

8、始，不宜超過(guò)8-12周 如超過(guò)3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來(lái)生存益處方案： 新輔助有效方案、XELOX、S1單藥、XP個(gè)體化： 手術(shù)分期、淋巴結(jié)清掃情況、高危因素等 術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病 結(jié)直腸癌的規(guī)范個(gè)體化治療全球大腸癌發(fā)病狀況全球2002年結(jié)直腸癌 發(fā)病 102.3萬(wàn) 死亡 52.9萬(wàn) 現(xiàn)患 280 萬(wàn) 死亡/發(fā)病比： 51.8%發(fā)病排位：肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌 WHO 2002統(tǒng)計(jì)資料中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率僅次于肺、胃、肝癌位于第四位 死亡率僅次于肺、肝，胃癌位于第四位結(jié)直腸死亡/發(fā)病比 57.5%每年近10萬(wàn)患者死于結(jié)直腸癌，且死亡

9、人數(shù)正逐年增加萬(wàn)（人數(shù)）年份每年 10 萬(wàn)以上患者死于結(jié)直腸癌* 楊玲等. 中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2005；22（4）：218-231中國(guó)大腸癌發(fā)病情況29CapeOX 方案：CLASSIC 研究主要終點(diǎn)：3年DFS次要終點(diǎn)：OS及安全性研究設(shè)計(jì)：可切除的胃癌，II，IIIa或IIIb分期，先前未接受過(guò)放化療D2根治術(shù)后1035例CapeOX卡培他濱：1000mg/m2 bid，d1-15 q3w奧沙利鉑：130mg/m2 d1 q3w8周期術(shù)后觀察隨機(jī)化CapeOX 顯著延長(zhǎng)患者3年DFS和OS4251觀察組 (n=515) 59%DFS1.00.00.20.40.60.80369121518212

10、4273033363945483年絕對(duì)差值: 15.0%XELOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)XELOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. OSCLASSIC Study, Roche Data on file.中國(guó)亞組同

11、樣獲益顯著 3年DFS HR 95%CI P-value CapeOX 81% 0.40 0.16; 1.03 0.0577 對(duì)照組 59%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time (months)DFSN=100中國(guó)亞組：3年DFS兩組分別為59% vs 81%XP方案和CapeOX輔助化療療效相當(dāng)3年DFS3年DFSBang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21Lee et al. JCO.2011.39.1953CapeOX聯(lián)合化療顯著降低術(shù)后各類復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降39%下降48%下降19%下降44%術(shù)后復(fù)

12、發(fā)比例卡培他濱輔助治療Dukes C期結(jié)腸癌結(jié) 論卡培他濱在結(jié)直腸癌(新)輔助治療的臨床結(jié)果顯示：療效確實(shí)，改善預(yù)后安全性好，耐受良好治療方便2013年NCCN指南推薦CapeOX為結(jié)直腸癌輔助治療一類首選藥物與5-FU/LV比較，CapeOX vs FOLFOX:節(jié)省醫(yī)療資源 提高患者生活質(zhì)量CapeOX :只需次就診，小時(shí)的奧沙利鉑的注射可以門診治療FOLFOX:5FU/LV需要在每?jī)芍艹^(guò)天的兩次22個(gè)小時(shí)輸注 或者每周24小時(shí)的輸注需住院治療延長(zhǎng)的輸注時(shí)間在病人的存活期中占了很大比例病人處于中心靜脈徑路的潛在并發(fā)癥 CapeOX輔助化療總結(jié) CapeOX較5FU/LV更安全,減少骨髓抑

13、制和口炎等副作用. CapeOX較 FOLFOX4減少了骨髓抑制不良反應(yīng)，減少了長(zhǎng)期靜脈插管或應(yīng)用靜脈泵可能引起的相關(guān)并發(fā)癥。CapeOX簡(jiǎn)化了復(fù)雜的治療，節(jié)約了醫(yī)療資源CapeOX縮短了患者住院治療的時(shí)間，提高了患者生活質(zhì)量卡培他濱為輔助化療聯(lián)合方案的最理想的組合藥物 Schmoll H-J et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):163s(Abst 3569)卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人的一線治療: 一項(xiàng)國(guó)際性多中心II 期研究的結(jié)果Chris TwelvesCancer Research Campaign Departme

14、nt of Medical Oncology, University of Glasgow, and Beatson Oncology CenterGlasgow, UKCapeOX一線治療MCRC:方案設(shè)計(jì)(n=96)Oxaliplatin130mg/m2 (2-hour infusion)CapeOX1,000mg/m2 twice dailyDay采用I期臨床結(jié)果推薦劑量1男/女 (%) = 64/36; 中位年齡 = 64 y228%病人既往接受過(guò)(新)輔助化療入選時(shí)間從2000 年7月到2001年2月29%的病例在停用奧沙利鉑后繼續(xù)接受卡培他濱的單藥治療Day 1 (pm)15 (am)Rest181521第22天重復(fù)1Daz-Rubio E et al. Ann Oncol 2002;13:558652Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)療效: 有效率 病例數(shù) (%)95% CI總有效率 RR*疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展早期停藥553266 -45652343213213*WHO 標(biāo)準(zhǔn)CapeOX與 FOLFOX4有效率比較1Sawada N et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 303)2Goldber