藥物在體內(nèi)的分布及排除的一室建模及分析

1、-PAGE . z. . . . . 資料. . .藥物在體內(nèi)的分布與排除的一室建模與分析摘 要 本文為了解決給藥方案設計問題，通過分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)流程與藥理反響的定量關(guān)系，運用微分方程的思想，建立了一室模型；運用了歸納法、分類討論等數(shù)學方法，以及MATLAB、幾何畫板等數(shù)學軟件，求解了模型。本文建立的模型可以應用于新藥研發(fā)和劑量確定，可以推廣到二室模型甚至多室模型，藉此設計出更加完善的給藥方案。針對問題1，建立了一室模型只有中心室，分別分析了在快速靜脈注射、恒速靜脈滴注持續(xù)時間為和口服或肌肉注射3種給藥方式下，模型滿足的初始條件。將該條件代入用符號表示的血藥濃度方程中，求解出了三種給藥方

2、式下中心室的血藥濃度方程，并利用MATLAB畫出了血藥濃度曲線的圖形。針對問題2，基于問題1中求解出的快速靜脈注射血藥濃度方程，求出了從時刻開場每相隔時間中心室的血藥濃度，在初始條件不斷變化的情況下，遞推求解出了不同時間段的血藥濃度方程并用MATLAB進展編程畫出了曲線圖；在穩(wěn)態(tài)條件下，結(jié)合整個給藥過程和血藥濃度的控制*圍，確定了屢次重復給藥的時間間隔和固定劑量。另外，采取加大首次劑量給藥的方式,設計出了給藥方案。針對問題3，采用問題2的求解思路，分別遞推求解出了恒速靜脈滴注和口服(或肌肉注射)的屢次重復給藥方式下中心室的血藥濃度方程，并運用MATLAB進展編程畫出了曲線圖。解決了穩(wěn)態(tài)條件下給

3、藥時間間隔和每次給予固定劑量的問題。關(guān)鍵詞 一室模型；血藥濃度；給藥方式；穩(wěn)態(tài)一、問題重述藥物動力學(pharmacokinetics)是一門研究藥物在體內(nèi)的藥量隨時間變化規(guī)律的科學。作為近20年來才獲得迅速開展的藥物新領域，它采用數(shù)學分析的手段來呈現(xiàn)藥物在體內(nèi)的動態(tài)過程。因此，這門學科有利于研究藥物在體內(nèi)吸收、分布和排除的動態(tài)過程與藥理反響的定量關(guān)系，對于新藥研發(fā)、劑量確定、給藥方案設計等藥理學和臨床醫(yī)學的研究和開展都具有重要的指導意義和實用價值。現(xiàn)在考慮按固定時間間隔，每次給予固定劑量的屢次重復給藥方式，來研究上述的動態(tài)過程。經(jīng)過初步分析，首先需要建立房室模型(partment Model

4、)，并藉此求解出在不同的給藥方式下，人體內(nèi)血藥濃度大小的變化規(guī)律。為了維持藥品的療效和保證機體的平安,要求血藥濃度控制在一定的*圍內(nèi)。現(xiàn)考慮以下三個問題：問題1：建立一室模型(只有中心室),考慮快速靜脈注射、恒速靜脈滴注(持續(xù)時間為)和口服或肌肉注射這三種給藥方式下，中心室的血藥濃度方程，根據(jù)方程畫出血藥濃度曲線的圖形。問題2，考慮在問題1的根底上，添加快速靜脈注射的屢次重復給藥方式這一條件后，中心室血藥濃度的變化，求出變化后的血藥濃度方程并作圖。根據(jù)血藥濃度的控制*圍，確定屢次重復給藥的時間間隔和固定劑量。另外，采取加大首次劑量給藥的方式，設計給藥方案。問題3，考慮在問題1的根底上，添加恒速

5、靜脈滴注和口服(或肌肉注射)的屢次重復給藥方式這一條件后，人體血藥濃度的變化，求出變化后的血藥濃度方程并作圖。選擇其中一種方式，討論在血藥濃度控制*圍內(nèi)，屢次重復給藥的時間間隔和固定劑量。二、問題分析問題1，首先考慮建立一室模型只有中心室，用符號表示出血藥濃度滿足的方程。經(jīng)分析可知藥物的吸收與排除過程的具體情況：快速靜脈注射藥物瞬間進入中心室；恒速靜脈注射滴注持續(xù)時間為；口服或肌肉注射藥物需經(jīng)過血液運輸?shù)街行氖?。其次考慮這三種給藥方式的給藥速率和血藥濃度滿足的初始條件，將上述條件分別代入用符號表示的血藥濃度方程中，求解出三種給藥方式下的血藥濃度方程。最后為了直觀展現(xiàn)血藥濃度在三種不同情況下的變

6、化，考慮利用MATLAB畫出血藥濃度曲線的圖形。問題2，利用問題1中快速靜脈注射給藥方式下血藥濃度滿足的方程，將，帶入可求出時刻的血藥濃度?？紤]到快速靜脈注射藥物瞬間進入中心室，從0時刻開場，每間隔的血藥濃度要考慮未注射藥物和瞬間注射藥物兩種情況。要求時刻的血藥濃度需求出到的血藥濃度方程，再將帶入到的血藥濃度方程。在求不同時間段血藥濃度方程的過程中，要考慮不同時間段方程滿足的初始條件給藥速率和初始血藥濃度，順次遞推出時刻血藥濃度。根據(jù)各時間段血藥濃度方程，利用MATLAB畫出血藥濃度曲線；利用時刻的血藥濃度，求出穩(wěn)態(tài)條件下的血藥濃度；結(jié)合整個給藥過程以及血藥濃度*圍，表示出時間間隔和每次給予固

7、定劑量。另外，考慮采取加大首次給藥劑量給出給藥方案。問題3，利用問題1中恒速靜脈滴注和口服或肌肉注射給藥方式下血藥濃度滿足的方程，將帶入，可分別求出時刻兩種給藥方式下的血藥濃度。再分別求出兩種給藥方式下到、到的血藥濃度方程，利用MATLAB進展編程畫出血藥濃度變化曲線，選擇恒速靜脈滴注的屢次重復給藥方式按照問題2的思路討論確定時間間隔和每次給予固定劑量的問題。三、模型假設藥物進入機體后全部進入中心室；中心室在整個給藥過程中容積不變；中心室向體外的排除速率與血藥濃度成正比；忽略中心室與其他房室的藥物轉(zhuǎn)移，以及中心室對藥物的吸收；假定快速靜脈注射注射瞬間藥物全部進入中心室。四、符號表示給藥速率中心

8、室的藥量吸收室的藥量血藥濃度容積任意常數(shù)藥物劑量排除速率系數(shù)恒速靜脈滴注的速率藥物由吸收室進入中心室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)時刻恒速靜脈滴注持續(xù)時間屢次重復給藥時間間隔血藥濃度被控制*圍內(nèi)的最小值血藥濃度被控制*圍內(nèi)的最大值重復給藥次數(shù)五、模型建立與求解綜合以上問題分析、根本假設以及符號表示，通過建立數(shù)學模型解決如下三個問題：三種給藥方式血藥濃度變化如圖1所示，首先建立如下一室模型：圖1：中心室示意圖( SEQ ( * ARABIC 1)與血藥濃度，房室容積之間顯然有關(guān)系式：( SEQ ( * ARABIC 2)方程2代入方程1可得：( SEQ ( * ARABIC 3)方程3是線性常系數(shù)非齊次微分方程

9、，它的解由對應的齊次方程的通解和非齊次方程的特解組成。求解出的通解為：( SEQ ( * ARABIC 4)為了求解出4，需要設定給藥速率和初始條件，考察以下三種常見的給藥方式：快速靜脈注射經(jīng)過分析可知，快速靜脈注射瞬間藥物全部進入中心室，給藥速率為，故初始條件為：( SEQ ( * ARABIC 5)將條件5代入方程4，可以求解出快速靜脈注射給藥方式下中心室的血藥濃度方程。故快速靜脈注射的血藥濃度方程為：( SEQ ( * ARABIC 6)根據(jù)方程6利用MATLAB畫出血藥濃度曲線圖。血藥濃度曲線如圖2所示：圖2：快速靜脈注射下血藥濃度恒速靜脈滴注靜脈滴注的速率恒定，滴注持續(xù)時間，分析可知

10、當時，和初始條件如下：,( SEQ ( * ARABIC 7)將條件7代入方程4可求解出時中心室的血藥濃度方程：( SEQ ( * ARABIC 8)當時，將代入8可求出初始條件：( SEQ ( * ARABIC 9)將條件9代入方程4可求解出在時中心室的血藥濃度方程：( SEQ ( * ARABIC 10)故恒速靜脈滴注的血藥濃度方程為：( SEQ ( * ARABIC 11)血藥濃度曲線如圖3所示：圖3：恒速靜脈滴注下的血藥濃度口服或者肌肉注射藥物經(jīng)過口腔或者肌肉注射輸進人體時，會先出現(xiàn)一個被血液吸收的過程，其后再隨著血液循環(huán)進入中心室。因此將這個過程簡化為一個吸收室。如圖4所示：圖4：吸

11、收室與中心室示意圖分析知：( SEQ ( * ARABIC 12)滿足初始條件為：( SEQ ( * ARABIC 13)藥物進入中心室的速率為：( SEQ ( * ARABIC 14)將模型12和條件13確定的解代入方程14得：( SEQ ( * ARABIC 15)將方程15和條件代入4可求解出方程3的解。故口服或肌肉注射的血藥濃度方程為：血藥濃度曲線如以下圖5：圖5：口服或肌肉注射血藥濃度快速靜脈注射的屢次重復給藥方式在問題1的求解結(jié)果下，進一步分析快速靜脈注射的屢次重復給藥方式下血藥濃度變化和給藥方案。血藥濃度變化由問題1可知，在時間段內(nèi)快速靜脈注射時間的血藥濃度為方程6。設屢次重復給

12、藥時間間隔，則在未進展第二次注射的條件下，時刻血藥濃度為：第二次注射后，時刻血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 16)當時的血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 17)根據(jù)17，在未進展第三次注射的條件下，時刻血藥濃度：第三次注射后，時刻血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 18)計算當時的血藥濃度，代入初始條件為18。故當時的血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 19)順次遞推可知，在未進展第次注射的條件下，時刻的血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 20)第次注射后，瞬時的時刻血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 21)經(jīng)過分析可知方程20

13、、21的右側(cè)分別是以，為首項，為公比的等比數(shù)列，應用等比數(shù)列求和公式可以推導出方程20、21的另一種形式：( SEQ ( * ARABIC 22)( SEQ ( * ARABIC 23)當時，和的極限分別為和。由方程6、17、19運用MATLAB可以畫出快速靜脈注射的屢次重復給藥方式下血藥濃度變化曲線圖。血藥濃度變化如圖6所示：圖6：屢次重復快速靜脈注射血藥濃度變化不妨設，在整個重復給藥過程中，血藥濃度都應控制在該*圍，由圖6分析可知：( SEQ ( * ARABIC 24)整理方程組24可知：( SEQ ( * ARABIC 25)假設給定，和的值代入方程組25可確定出時間間隔和給藥量。給藥

14、方案分析可知，給藥方案中血藥濃度變化應如圖7所示：圖7：給藥方案中血藥濃度變化故應根據(jù)穩(wěn)態(tài)條件下方程22、23中血藥濃度的極限分別賦值給為、，化簡求得給藥劑量和時間間隔為：( SEQ ( * ARABIC 26)故采取加大首次劑量給藥的方式，給藥方案是：首次給藥劑量增至，給定、的值根據(jù)條件26來確定以后每一次重復給藥的時間間隔和藥物劑量。 問題3的模型建立與求解參考問題2的解題思路，綜合目前的各個條件，來進展最后一問的求解。現(xiàn)考慮恒速靜脈滴注和口服或肌肉注射的屢次重復給藥方式的血藥濃度變化以及恒速靜脈滴注的給藥方案。恒速靜脈滴注屢次重復給藥方式現(xiàn)討論問題3關(guān)于恒速靜脈滴注的血藥濃度變化和給藥方

15、案。血藥濃度變化由問題1知當時，在恒定速率滴注條件下，血藥濃度為11。分析知，將代入方程11解出：( SEQ ( * ARABIC 27)在第二次滴注時，血藥濃度初始條件為27和，根據(jù)4可推出時，血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 28)將代入28有：( SEQ ( * ARABIC 29)故當時，初始條件為29和，根據(jù)4可推出血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 30)代入30可表示出時的血藥濃度( SEQ ( * ARABIC 31)故時初始條件為31和。根據(jù)4可推出血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 32)將代入32可表示出時刻血藥濃度：( SEQ

16、 ( * ARABIC 33)當時，血藥濃度初始條件為33和。根據(jù)4可推出血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 34)將代入34表示出時刻血藥濃度：( SEQ ( * ARABIC 35)根據(jù)方程11、28、30、32、34所畫血藥濃度曲線如以下圖8：圖8：屢次重復恒定速率滴注血藥濃度變化 給藥方案對于恒速靜脈滴注，由27、29、31、33、35可遞推表示出：( SEQ ( * ARABIC 36)( SEQ ( * ARABIC 37)在穩(wěn)態(tài)條件下，當時，對方程36、37的右側(cè)進展極限計算，極限值分別為，。不妨設血藥濃度*圍為，、分別取為穩(wěn)態(tài)條件下方程36、37右側(cè)的極限，可以表

17、示出靜脈滴注速率和給藥時間間隔：( SEQ ( * ARABIC 38)故給藥方案是在給定滴注持續(xù)時間、排除速率系數(shù)以及血藥濃度*圍最小、最大值、的條件下，確定出給藥時間間隔和滴注速率?？诜蚣∪庾⑸涞膶掖沃貜徒o藥方式由問題1可知在內(nèi)，口服或肌肉注射的血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 39)將代入39得：( SEQ ( * ARABIC 40)在進展第二次口服或肌肉注射，前次口服或肌肉注射的藥物已隨血液全部進入中心室的條件下，分析知，時，血藥濃度初始條件為40和。將初始條件代入4求解，可表示出時的血藥濃度變化：( SEQ ( * ARABIC 41)將代入41得：同理可推時血藥

18、濃度變化：( SEQ ( * ARABIC 42)根據(jù)方程39、41、42可畫出口服或肌肉注射給藥方式下，血藥濃度的變化如以下圖9：圖9：屢次重復口服或肌肉注射血藥濃度變化六、模型評價與推廣優(yōu)點：1.模型解題過程相對詳細，便于理解；2.模型實用性強，便于應用和推廣。缺點：1.模型假定中心室在給藥過程中容積不變，使得模型的求解結(jié)果存在誤差；2.模型忽略了中心室與其他房室的藥物轉(zhuǎn)移使得模型結(jié)果不夠準確；應用與推廣：一室模型可應用于新藥研發(fā)，劑量確定，給藥方案設計等。為了得到更加完善的給藥方案，可以將該模型推廣到二室模型甚至多室模型。二室和多室模型的求解較為復雜，需要建立微分方程組，也因此可以得到更

19、為準確結(jié)果。參考文獻姜啟源, 數(shù)學模型第三版M, ：高等教育，1999。附錄程序1圖2*=0:0.1:30;y=65*e*p(-0.43*);plot(*,y) a*is(0 10 0 68) set(*label(時間 t),fontsize,24) set(ylabel(血藥濃度c(t),fontsize,24) set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24) set(gca,*tick,ytick,)程序2圖3*1=0:0.001:10;*2=10:0.001:30;y2=0.36*(1-e*p(-0.21*10)*e*p(-0.21*(*2-10);y1=0.36*

20、(1-e*p(-0.21*1);*=*1,*2;y=y1,y2;plot(*,y) a*is(0 20 0 0.35) set(*label(時間 t),fontsize,24) set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24) set(gca,*tick,ytick,)程序3圖5*=0:0.01:100;y=0.41*.*e*p(-0.21*); m=(0.41/-0.13)*e*p(-0.13*).*(e*p(-0.13*)-1); plot(*,y,*,m) a*is(0 30 0 0.8) a*is(0 30 0.2 0.8) a*is(0 30 0.1 0.8) a

21、*is(0 30 0.05 0.8) a*is(0 20 0.05 0.8) set(*label(時間 t),fontsize,24)set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24)set(gca,*tick,ytick,)程序4圖6 *1=0:0.01:5;*2=5:0.01:10;*3=10:0.01:15;y2=3.5*(1+e*p(-0.28*5)*e*p(-0.28*(*2-5);y1=3.5*e*p(-0.28*1);y3=3.5*(1+e*p(-0.28*5)+e*p(-2*0.28*5)*e*p(-0.28*(*3-10);*=*1,*2,*3;y=y1,y

22、2,y3;plot(*,y)a*is(0 15 0 5) set(*label(時間 t),fontsize,24)set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24)set(gca,*tick,ytick,)程序5圖7*1=0:0.01:5;*2=5:0.01:10;*3=10:0.01:15;y2=3.5*(1+e*p(-0.28*5)*e*p(-0.28*(*2-5);y1=3.5*e*p(-0.28*1);y3=3.5*(1+e*p(-0.28*5)+e*p(-2*0.28*5)*e*p(-0.28*(*3-10);*=*1,*2,*3;y=y1,y2,y3;plot(*,y)a*is(0 15 0 5) set(*label(時間 t),fontsize,24)set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24)set(gca,*tick,ytick,)程序6圖8*1=0:0.01:10; *2=10:0.01:20; *3=20:0.01:30; *4=30:0.01:40; y1=0.32*(1-e*p(-0.21*1);y2=0.32*(e*p(0.21*(10-*2)*(1-e*p(-0.21*10); y3=0.32*(1-e*