藥物在體內(nèi)的分布及排除的一室建模及分析

1、-PAGE . z. . . . . 資料. . .藥物在體內(nèi)的分布與排除的一室建模與分析摘 要 本文為了解決給藥方案設(shè)計(jì)問題，通過分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)流程與藥理反響的定量關(guān)系，運(yùn)用微分方程的思想，建立了一室模型；運(yùn)用了歸納法、分類討論等數(shù)學(xué)方法，以及MATLAB、幾何畫板等數(shù)學(xué)軟件，求解了模型。本文建立的模型可以應(yīng)用于新藥研發(fā)和劑量確定，可以推廣到二室模型甚至多室模型，藉此設(shè)計(jì)出更加完善的給藥方案。針對問題1，建立了一室模型只有中心室，分別分析了在快速靜脈注射、恒速靜脈滴注持續(xù)時(shí)間為和口服或肌肉注射3種給藥方式下，模型滿足的初始條件。將該條件代入用符號表示的血藥濃度方程中，求解出了三種給藥方

2、式下中心室的血藥濃度方程，并利用MATLAB畫出了血藥濃度曲線的圖形。針對問題2，基于問題1中求解出的快速靜脈注射血藥濃度方程，求出了從時(shí)刻開場每相隔時(shí)間中心室的血藥濃度，在初始條件不斷變化的情況下，遞推求解出了不同時(shí)間段的血藥濃度方程并用MATLAB進(jìn)展編程畫出了曲線圖；在穩(wěn)態(tài)條件下，結(jié)合整個(gè)給藥過程和血藥濃度的控制*圍，確定了屢次重復(fù)給藥的時(shí)間間隔和固定劑量。另外，采取加大首次劑量給藥的方式,設(shè)計(jì)出了給藥方案。針對問題3，采用問題2的求解思路，分別遞推求解出了恒速靜脈滴注和口服(或肌肉注射)的屢次重復(fù)給藥方式下中心室的血藥濃度方程，并運(yùn)用MATLAB進(jìn)展編程畫出了曲線圖。解決了穩(wěn)態(tài)條件下給

3、藥時(shí)間間隔和每次給予固定劑量的問題。關(guān)鍵詞 一室模型；血藥濃度；給藥方式；穩(wěn)態(tài)一、問題重述藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)是一門研究藥物在體內(nèi)的藥量隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)。作為近20年來才獲得迅速開展的藥物新領(lǐng)域，它采用數(shù)學(xué)分析的手段來呈現(xiàn)藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程。因此，這門學(xué)科有利于研究藥物在體內(nèi)吸收、分布和排除的動(dòng)態(tài)過程與藥理反響的定量關(guān)系，對于新藥研發(fā)、劑量確定、給藥方案設(shè)計(jì)等藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的研究和開展都具有重要的指導(dǎo)意義和實(shí)用價(jià)值?，F(xiàn)在考慮按固定時(shí)間間隔，每次給予固定劑量的屢次重復(fù)給藥方式，來研究上述的動(dòng)態(tài)過程。經(jīng)過初步分析，首先需要建立房室模型(partment Model

4、)，并藉此求解出在不同的給藥方式下，人體內(nèi)血藥濃度大小的變化規(guī)律。為了維持藥品的療效和保證機(jī)體的平安,要求血藥濃度控制在一定的*圍內(nèi)。現(xiàn)考慮以下三個(gè)問題：問題1：建立一室模型(只有中心室),考慮快速靜脈注射、恒速靜脈滴注(持續(xù)時(shí)間為)和口服或肌肉注射這三種給藥方式下，中心室的血藥濃度方程，根據(jù)方程畫出血藥濃度曲線的圖形。問題2，考慮在問題1的根底上，添加快速靜脈注射的屢次重復(fù)給藥方式這一條件后，中心室血藥濃度的變化，求出變化后的血藥濃度方程并作圖。根據(jù)血藥濃度的控制*圍，確定屢次重復(fù)給藥的時(shí)間間隔和固定劑量。另外，采取加大首次劑量給藥的方式，設(shè)計(jì)給藥方案。問題3，考慮在問題1的根底上，添加恒速

5、靜脈滴注和口服(或肌肉注射)的屢次重復(fù)給藥方式這一條件后，人體血藥濃度的變化，求出變化后的血藥濃度方程并作圖。選擇其中一種方式，討論在血藥濃度控制*圍內(nèi)，屢次重復(fù)給藥的時(shí)間間隔和固定劑量。二、問題分析問題1，首先考慮建立一室模型只有中心室，用符號表示出血藥濃度滿足的方程。經(jīng)分析可知藥物的吸收與排除過程的具體情況：快速靜脈注射藥物瞬間進(jìn)入中心室；恒速靜脈注射滴注持續(xù)時(shí)間為；口服或肌肉注射藥物需經(jīng)過血液運(yùn)輸?shù)街行氖?。其次考慮這三種給藥方式的給藥速率和血藥濃度滿足的初始條件，將上述條件分別代入用符號表示的血藥濃度方程中，求解出三種給藥方式下的血藥濃度方程。最后為了直觀展現(xiàn)血藥濃度在三種不同情況下的變

6、化，考慮利用MATLAB畫出血藥濃度曲線的圖形。問題2，利用問題1中快速靜脈注射給藥方式下血藥濃度滿足的方程，將，帶入可求出時(shí)刻的血藥濃度?？紤]到快速靜脈注射藥物瞬間進(jìn)入中心室，從0時(shí)刻開場，每間隔的血藥濃度要考慮未注射藥物和瞬間注射藥物兩種情況。要求時(shí)刻的血藥濃度需求出到的血藥濃度方程，再將帶入到的血藥濃度方程。在求不同時(shí)間段血藥濃度方程的過程中，要考慮不同時(shí)間段方程滿足的初始條件給藥速率和初始血藥濃度，順次遞推出時(shí)刻血藥濃度。根據(jù)各時(shí)間段血藥濃度方程，利用MATLAB畫出血藥濃度曲線；利用時(shí)刻的血藥濃度，求出穩(wěn)態(tài)條件下的血藥濃度；結(jié)合整個(gè)給藥過程以及血藥濃度*圍，表示出時(shí)間間隔和每次給予固

7、定劑量。另外，考慮采取加大首次給藥劑量給出給藥方案。問題3，利用問題1中恒速靜脈滴注和口服或肌肉注射給藥方式下血藥濃度滿足的方程，將帶入，可分別求出時(shí)刻兩種給藥方式下的血藥濃度。再分別求出兩種給藥方式下到、到的血藥濃度方程，利用MATLAB進(jìn)展編程畫出血藥濃度變化曲線，選擇恒速靜脈滴注的屢次重復(fù)給藥方式按照問題2的思路討論確定時(shí)間間隔和每次給予固定劑量的問題。三、模型假設(shè)藥物進(jìn)入機(jī)體后全部進(jìn)入中心室；中心室在整個(gè)給藥過程中容積不變；中心室向體外的排除速率與血藥濃度成正比；忽略中心室與其他房室的藥物轉(zhuǎn)移，以及中心室對藥物的吸收；假定快速靜脈注射注射瞬間藥物全部進(jìn)入中心室。四、符號表示給藥速率中心

8、室的藥量吸收室的藥量血藥濃度容積任意常數(shù)藥物劑量排除速率系數(shù)恒速靜脈滴注的速率藥物由吸收室進(jìn)入中心室的轉(zhuǎn)移速率系數(shù)時(shí)刻恒速靜脈滴注持續(xù)時(shí)間屢次重復(fù)給藥時(shí)間間隔血藥濃度被控制*圍內(nèi)的最小值血藥濃度被控制*圍內(nèi)的最大值重復(fù)給藥次數(shù)五、模型建立與求解綜合以上問題分析、根本假設(shè)以及符號表示，通過建立數(shù)學(xué)模型解決如下三個(gè)問題：三種給藥方式血藥濃度變化如圖1所示，首先建立如下一室模型：圖1：中心室示意圖( SEQ ( * ARABIC 1)與血藥濃度，房室容積之間顯然有關(guān)系式：( SEQ ( * ARABIC 2)方程2代入方程1可得：( SEQ ( * ARABIC 3)方程3是線性常系數(shù)非齊次微分方程

9、，它的解由對應(yīng)的齊次方程的通解和非齊次方程的特解組成。求解出的通解為：( SEQ ( * ARABIC 4)為了求解出4，需要設(shè)定給藥速率和初始條件，考察以下三種常見的給藥方式：快速靜脈注射經(jīng)過分析可知，快速靜脈注射瞬間藥物全部進(jìn)入中心室，給藥速率為，故初始條件為：( SEQ ( * ARABIC 5)將條件5代入方程4，可以求解出快速靜脈注射給藥方式下中心室的血藥濃度方程。故快速靜脈注射的血藥濃度方程為：( SEQ ( * ARABIC 6)根據(jù)方程6利用MATLAB畫出血藥濃度曲線圖。血藥濃度曲線如圖2所示：圖2：快速靜脈注射下血藥濃度恒速靜脈滴注靜脈滴注的速率恒定，滴注持續(xù)時(shí)間，分析可知

10、當(dāng)時(shí)，和初始條件如下：,( SEQ ( * ARABIC 7)將條件7代入方程4可求解出時(shí)中心室的血藥濃度方程：( SEQ ( * ARABIC 8)當(dāng)時(shí)，將代入8可求出初始條件：( SEQ ( * ARABIC 9)將條件9代入方程4可求解出在時(shí)中心室的血藥濃度方程：( SEQ ( * ARABIC 10)故恒速靜脈滴注的血藥濃度方程為：( SEQ ( * ARABIC 11)血藥濃度曲線如圖3所示：圖3：恒速靜脈滴注下的血藥濃度口服或者肌肉注射藥物經(jīng)過口腔或者肌肉注射輸進(jìn)人體時(shí)，會先出現(xiàn)一個(gè)被血液吸收的過程，其后再隨著血液循環(huán)進(jìn)入中心室。因此將這個(gè)過程簡化為一個(gè)吸收室。如圖4所示：圖4：吸

11、收室與中心室示意圖分析知：( SEQ ( * ARABIC 12)滿足初始條件為：( SEQ ( * ARABIC 13)藥物進(jìn)入中心室的速率為：( SEQ ( * ARABIC 14)將模型12和條件13確定的解代入方程14得：( SEQ ( * ARABIC 15)將方程15和條件代入4可求解出方程3的解。故口服或肌肉注射的血藥濃度方程為：血藥濃度曲線如以下圖5：圖5：口服或肌肉注射血藥濃度快速靜脈注射的屢次重復(fù)給藥方式在問題1的求解結(jié)果下，進(jìn)一步分析快速靜脈注射的屢次重復(fù)給藥方式下血藥濃度變化和給藥方案。血藥濃度變化由問題1可知，在時(shí)間段內(nèi)快速靜脈注射時(shí)間的血藥濃度為方程6。設(shè)屢次重復(fù)給

12、藥時(shí)間間隔，則在未進(jìn)展第二次注射的條件下，時(shí)刻血藥濃度為：第二次注射后，時(shí)刻血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 16)當(dāng)時(shí)的血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 17)根據(jù)17，在未進(jìn)展第三次注射的條件下，時(shí)刻血藥濃度：第三次注射后，時(shí)刻血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 18)計(jì)算當(dāng)時(shí)的血藥濃度，代入初始條件為18。故當(dāng)時(shí)的血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 19)順次遞推可知，在未進(jìn)展第次注射的條件下，時(shí)刻的血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 20)第次注射后，瞬時(shí)的時(shí)刻血藥濃度為：( SEQ ( * ARABIC 21)經(jīng)過分析可知方程20

13、、21的右側(cè)分別是以，為首項(xiàng)，為公比的等比數(shù)列，應(yīng)用等比數(shù)列求和公式可以推導(dǎo)出方程20、21的另一種形式：( SEQ ( * ARABIC 22)( SEQ ( * ARABIC 23)當(dāng)時(shí)，和的極限分別為和。由方程6、17、19運(yùn)用MATLAB可以畫出快速靜脈注射的屢次重復(fù)給藥方式下血藥濃度變化曲線圖。血藥濃度變化如圖6所示：圖6：屢次重復(fù)快速靜脈注射血藥濃度變化不妨設(shè)，在整個(gè)重復(fù)給藥過程中，血藥濃度都應(yīng)控制在該*圍，由圖6分析可知：( SEQ ( * ARABIC 24)整理方程組24可知：( SEQ ( * ARABIC 25)假設(shè)給定，和的值代入方程組25可確定出時(shí)間間隔和給藥量。給藥

14、方案分析可知，給藥方案中血藥濃度變化應(yīng)如圖7所示：圖7：給藥方案中血藥濃度變化故應(yīng)根據(jù)穩(wěn)態(tài)條件下方程22、23中血藥濃度的極限分別賦值給為、，化簡求得給藥劑量和時(shí)間間隔為：( SEQ ( * ARABIC 26)故采取加大首次劑量給藥的方式，給藥方案是：首次給藥劑量增至，給定、的值根據(jù)條件26來確定以后每一次重復(fù)給藥的時(shí)間間隔和藥物劑量。 問題3的模型建立與求解參考問題2的解題思路，綜合目前的各個(gè)條件，來進(jìn)展最后一問的求解?，F(xiàn)考慮恒速靜脈滴注和口服或肌肉注射的屢次重復(fù)給藥方式的血藥濃度變化以及恒速靜脈滴注的給藥方案。恒速靜脈滴注屢次重復(fù)給藥方式現(xiàn)討論問題3關(guān)于恒速靜脈滴注的血藥濃度變化和給藥方

15、案。血藥濃度變化由問題1知當(dāng)時(shí)，在恒定速率滴注條件下，血藥濃度為11。分析知，將代入方程11解出：( SEQ ( * ARABIC 27)在第二次滴注時(shí)，血藥濃度初始條件為27和，根據(jù)4可推出時(shí)，血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 28)將代入28有：( SEQ ( * ARABIC 29)故當(dāng)時(shí)，初始條件為29和，根據(jù)4可推出血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 30)代入30可表示出時(shí)的血藥濃度( SEQ ( * ARABIC 31)故時(shí)初始條件為31和。根據(jù)4可推出血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 32)將代入32可表示出時(shí)刻血藥濃度：( SEQ

16、 ( * ARABIC 33)當(dāng)時(shí)，血藥濃度初始條件為33和。根據(jù)4可推出血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 34)將代入34表示出時(shí)刻血藥濃度：( SEQ ( * ARABIC 35)根據(jù)方程11、28、30、32、34所畫血藥濃度曲線如以下圖8：圖8：屢次重復(fù)恒定速率滴注血藥濃度變化 給藥方案對于恒速靜脈滴注，由27、29、31、33、35可遞推表示出：( SEQ ( * ARABIC 36)( SEQ ( * ARABIC 37)在穩(wěn)態(tài)條件下，當(dāng)時(shí)，對方程36、37的右側(cè)進(jìn)展極限計(jì)算，極限值分別為，。不妨設(shè)血藥濃度*圍為，、分別取為穩(wěn)態(tài)條件下方程36、37右側(cè)的極限，可以表

17、示出靜脈滴注速率和給藥時(shí)間間隔：( SEQ ( * ARABIC 38)故給藥方案是在給定滴注持續(xù)時(shí)間、排除速率系數(shù)以及血藥濃度*圍最小、最大值、的條件下，確定出給藥時(shí)間間隔和滴注速率。口服或肌肉注射的屢次重復(fù)給藥方式由問題1可知在內(nèi)，口服或肌肉注射的血藥濃度變化為：( SEQ ( * ARABIC 39)將代入39得：( SEQ ( * ARABIC 40)在進(jìn)展第二次口服或肌肉注射，前次口服或肌肉注射的藥物已隨血液全部進(jìn)入中心室的條件下，分析知，時(shí)，血藥濃度初始條件為40和。將初始條件代入4求解，可表示出時(shí)的血藥濃度變化：( SEQ ( * ARABIC 41)將代入41得：同理可推時(shí)血藥

18、濃度變化：( SEQ ( * ARABIC 42)根據(jù)方程39、41、42可畫出口服或肌肉注射給藥方式下，血藥濃度的變化如以下圖9：圖9：屢次重復(fù)口服或肌肉注射血藥濃度變化六、模型評價(jià)與推廣優(yōu)點(diǎn)：1.模型解題過程相對詳細(xì)，便于理解；2.模型實(shí)用性強(qiáng)，便于應(yīng)用和推廣。缺點(diǎn)：1.模型假定中心室在給藥過程中容積不變，使得模型的求解結(jié)果存在誤差；2.模型忽略了中心室與其他房室的藥物轉(zhuǎn)移使得模型結(jié)果不夠準(zhǔn)確；應(yīng)用與推廣：一室模型可應(yīng)用于新藥研發(fā)，劑量確定，給藥方案設(shè)計(jì)等。為了得到更加完善的給藥方案，可以將該模型推廣到二室模型甚至多室模型。二室和多室模型的求解較為復(fù)雜，需要建立微分方程組，也因此可以得到更

19、為準(zhǔn)確結(jié)果。參考文獻(xiàn)姜啟源, 數(shù)學(xué)模型第三版M, ：高等教育，1999。附錄程序1圖2*=0:0.1:30;y=65*e*p(-0.43*);plot(*,y) a*is(0 10 0 68) set(*label(時(shí)間 t),fontsize,24) set(ylabel(血藥濃度c(t),fontsize,24) set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24) set(gca,*tick,ytick,)程序2圖3*1=0:0.001:10;*2=10:0.001:30;y2=0.36*(1-e*p(-0.21*10)*e*p(-0.21*(*2-10);y1=0.36*

20、(1-e*p(-0.21*1);*=*1,*2;y=y1,y2;plot(*,y) a*is(0 20 0 0.35) set(*label(時(shí)間 t),fontsize,24) set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24) set(gca,*tick,ytick,)程序3圖5*=0:0.01:100;y=0.41*.*e*p(-0.21*); m=(0.41/-0.13)*e*p(-0.13*).*(e*p(-0.13*)-1); plot(*,y,*,m) a*is(0 30 0 0.8) a*is(0 30 0.2 0.8) a*is(0 30 0.1 0.8) a

21、*is(0 30 0.05 0.8) a*is(0 20 0.05 0.8) set(*label(時(shí)間 t),fontsize,24)set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24)set(gca,*tick,ytick,)程序4圖6 *1=0:0.01:5;*2=5:0.01:10;*3=10:0.01:15;y2=3.5*(1+e*p(-0.28*5)*e*p(-0.28*(*2-5);y1=3.5*e*p(-0.28*1);y3=3.5*(1+e*p(-0.28*5)+e*p(-2*0.28*5)*e*p(-0.28*(*3-10);*=*1,*2,*3;y=y1,y

22、2,y3;plot(*,y)a*is(0 15 0 5) set(*label(時(shí)間 t),fontsize,24)set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24)set(gca,*tick,ytick,)程序5圖7*1=0:0.01:5;*2=5:0.01:10;*3=10:0.01:15;y2=3.5*(1+e*p(-0.28*5)*e*p(-0.28*(*2-5);y1=3.5*e*p(-0.28*1);y3=3.5*(1+e*p(-0.28*5)+e*p(-2*0.28*5)*e*p(-0.28*(*3-10);*=*1,*2,*3;y=y1,y2,y3;plot(*,y)a*is(0 15 0 5) set(*label(時(shí)間 t),fontsize,24)set(ylabel(血藥濃度 c(t),fontsize,24)set(gca,*tick,ytick,)程序6圖8*1=0:0.01:10; *2=10:0.01:20; *3=20:0.01:30; *4=30:0.01:40; y1=0.32*(1-e*p(-0.21*1);y2=0.32*(e*p(0.21*(10-*2)*(1-e*p(-0.21*10); y3=0.32*(1-e*