慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療

1、 慢性乙型肝炎的優(yōu)化治療 乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布WHO and CDC fact sheets, available at and 全球60億人口20億人曾感染HBV，占全球人口1/3慢性HBV感染者億，其中亞洲占2/3 ，中國占1/4 25%40%最終將死于肝功能失代償、肝硬化或肝癌Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004每年因HBV感染相關死亡者100萬例,占傳染病死亡率第7位 全國HBV感染的流行情況 根據(jù)1992年和2006年全國HBV感染的血清流行病 學調(diào)查： 一般人群HBsAg陽性率1992年為9.75%；2006年

2、為 ； 慢性乙型肝炎患者約2000萬3000萬 中華醫(yī)學會肝病分會、感染病分會. 慢性乙型肝炎防治指南 2005衛(wèi)生部公布2006年全國人群乙肝血清流行病學調(diào)查結(jié)果 衛(wèi)生部網(wǎng)站2008Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.肝硬化失代償期肝硬化肝細胞癌(HCC)2023%615%1220%慢性乙肝是進展性疾病5年內(nèi)慢性乙型肝炎的病情進展情況慢性乙肝 死亡慢性乙型肝炎的難治性疾病 HBVcccDNA不易清除，難以消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，難以

3、清除病毒； 病毒耐藥變異，對抗病毒藥產(chǎn)生耐藥； HBV DNA與宿主細胞DNA整合。 慢性乙肝的長期性疾病慢性乙肝的長期性，表現(xiàn)為病程長和療程長。 慢性乙肝的治療目標 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝臟炎癥、壞死和纖維化病變的進展； 減少和防止肝臟失代償、肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生； 改善生活質(zhì)量和提高生存率。 1. AASLD guideline. 20072. EASL guideline 20093. APASL guideline 20084.中國“慢性乙型肝炎防治指南2005”“如何達到慢乙肝治療目標持續(xù)病毒抑制可導致：減輕炎癥、壞死.、纖維化減少肝功能失代償減少肝硬化、HCC發(fā)生

4、率降低死亡率持久抑制HBV復制病毒抑制對肝病進展的影響通過長期抗乙肝病毒治療以期達到不同的療效及治療終點組織學改善國內(nèi)、外批準用于慢性乙肝的抗HBV藥物 干擾素 普通 干擾素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化 干擾素 (peg-interferon-) 核苷（酸）類似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韋 ( entecavir,ETV) 替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替諾福韋 ( tenofovir,TDF),美國、歐

5、盟已批淮 干擾素與核苷(酸)類似物治療慢性乙肝優(yōu)缺點的比較核苷（酸）類似物抑制病毒作用強而快；不良反應少而輕微，可口服給藥，適應證較廣，可用于肝功能失代償患者。療程相對不固定,須長期維持治療;療效不夠持久，停藥后易復發(fā)，病情惡化；HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低；長期應用可產(chǎn)生抗病毒耐藥，使病毒突破及病情惡化； 干擾素有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用;HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高;療效持久;無耐藥變異;有固定療程。抑制病毒作用較弱、較慢；不良反應較明顯；需要注射給藥；適應證較窄，不適用于肝功能失代償患者?？共《舅巸?yōu)化治療的背景抗病毒治療對慢性乙肝的治療有了極大進步，但目前的抗病毒療效尚不滿意，需要進一步優(yōu)化治療提

6、高療效；優(yōu)化治療的目的是提高療效，最大程度減少疾病進展：提高病毒學應答；提高生化學應答；提高HBeAg 和HBsAg血清學應答；提高組織學應答；減少和預防耐藥的發(fā)生。優(yōu)化抗病毒治療對干擾素和核苷（酸）類似物具有共性。慢性乙肝的優(yōu)化治療實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療方案，應達到以下優(yōu)化指標。 基線低載量HBV DNA和高ALT水平； 達到早期病毒學應答； 提高HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率； 降低抗病毒耐藥率。 基線低載量HBV DNA和高ALT水平， 能提高抗病毒治療的療效患者比例(%)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 = HBeAg 陰性, HBeAb 陽性姚光弼 肝臟雜志 2007年第12卷N=355

7、n=284 n=270 n=237 n=227拉米夫定長期治療,高ALT較患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高Lampertico P et al. AASLD 2008. Abstract 896. HBeAg 狀態(tài)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (%) 65P .0001 95HBeAg陽性HBeAg陰性75P 8 logHBV DNA 8 log月基線 HBV DNA020406080100036912020406080100036912月ETV治療：基線HBV DNA低水平及HBeAg陰性患者病毒學應答率高77%61%0%20%40%60%80%100% ALT2ULN ALT2ULN 和 HBV DN

8、A 9 logHBV DNA檢測不到的比例 ()n=295n=80Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681ALdT治療104周時,基線ALT2ULN和HBVDNA9log10的HBeAg陽性患者，HBV DNA檢測不到的比例更高56% 全部病例n=458HBeAg陽性患者 30%47%36%0%20%40%60%全部病例ALT2ULN and DNA 9 log HBeAg血清轉(zhuǎn)換率%n=295n=80Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al.

9、 Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681AData on fileALT2ULN n=458LdT治療慢性乙肝104周時, 基線 ALT水平增高和HBV DNA載量低降患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增高HBeAg陽性患者小結(jié)基線HBV DNA低載量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的療效增高。這種基線指標的改變是免疫清除期的表現(xiàn)，正是抗病毒治療的時機。這種基線指標的療效預測，是各種抗病毒藥所共有。早期(24周)病毒應答，可以預測慢性乙肝的療效及降低耐藥率早期病毒應答可預測持久病毒應答01020304050607080 400 40061%31%治療12周HBV D

10、NA 水平 (copies/mL)P .001Farci P, et al. J Hepatol. 2005;42(suppl 2):175.43/7033/106PEG IFN alfa-2a治療176例HBeAg(-) 慢性乙肝病人72 周時HBV DNA 20,000 copies/mL病人數(shù) ()拉米夫定治療HBeAg(+)病人 治療 24周HBV DNA 水平，預測 52 周的療效ALT復常率52周應答率(%)104Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92)HBeAg轉(zhuǎn)陰率02040608010

11、04728145888979530204060801000HBV DNA 300c/mL916930620406080100104104 治療24周血清 HBV DNA 水平 (copies/mL)n=329 n=115 n=158 n=259L-dt 治療慢性乙肝，24周HBV DNA水平預測2年病毒學應答2035783107178181610104周時HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 (%)61402088786320820102030405060708090100 4 4HBeAg+HBeAg24周時的HBV DNA (log10 copies/mL) Di Bisceglie A et al. H

12、epatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.QL= 300 copies/mLn=183n=54n=81n=10724 周血清 HBV DNA 水平, log10 copies/mL替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙肝，早期(24周)病毒應答預測治療2年HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率HBeAg陽性患者Han et al 2007QL=300copies/mL治療2年血清HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（ %）早期病毒學應答可以減少耐藥的發(fā)生拉米夫定29個月(中位數(shù))的耐藥率 48周時HBV DNA 水平（拷貝/ml） n=114 HBeAg()CHB阿德福韋14

13、4周的耐藥率24周時HBV DNA 水平（拷貝/ml）n=159 HBeAg(+)CHBYuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785791Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (Abstract 36)81232640204060801002003 log4 log% 耐藥率426670204060801006 log% Resistance 替比夫定治療慢性乙肝，早期(24周)病毒應答與治療2年的耐藥率明顯相關24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）HBeAg陽性患者HBeAg

14、陰性患者DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et al. Hepatology, 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112.QL=300 copies/ml核苷(酸)類似物治療路線圖概念核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應答，決定下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。開始治療 初始應答:從基線下降1logIU/ml核苷(酸)類似物治療路線圖概念(一)12周病毒學應答的管理流程繼續(xù)治療至24周再評估療效 原發(fā)性無應答:從基線下降1log/IU/ml依從性差依從性好教育患者應加用或換用有效抗病毒藥12周:

15、評估初始療效-排除原發(fā)性無應答*Keeffe et al 2007*原發(fā)性無應答：經(jīng)初始治療12周，HBV DNA水平較基線下降11ogIU/ml核苷(酸)類似物治療路線圖概念(二)24周病毒學應答的管理流程完全病毒應答 60 IU/mL( 300 copies/ml)部分病毒應答 602 000 IU/mL (3002 000 IU/mL (10 000 copies/ml)評估24周病毒學應答Keeffe et al 2007 繼續(xù)治療 每6個月監(jiān)測一次高耐藥基因屏障抗病毒藥*，每3個月監(jiān)測一次，至48周病毒仍陽性應加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥低耐藥基因屏障抗病毒藥，可加用或換用互不交

16、叉耐藥的抗病毒藥應加用或換用其它抗病毒藥應加用或換用互不交叉耐藥的抗病毒藥 指 LVD、LdT* 指ETV、ADV、TDF理想應答 103 拷貝/ml HBeAg陽性患者ALT2ULN和HBV 103 拷貝/ml繼續(xù)單藥治療并進行療效及耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBV DNA107拷貝/毫升12周治療評估病毒學應答，排除原發(fā)性無應答* 應答不理想的患者應首先評估依從性問題 中華傳染病雜志 2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等. 中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.小結(jié)早期病毒應答可預測抗病毒治療的長期療效和耐藥率。核苷酸類似物治療路線圖是根據(jù)早期病毒應答，決定

17、下一步優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥率，實現(xiàn)優(yōu)化的個體化治療。HBV DNA檢測應盡可能使用敏感性高，重復性好的實時PCR法檢測。早期病毒應答應使HBV DNA降至最低的檢測水平。提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg轉(zhuǎn)陰率 和血清轉(zhuǎn)換率HBeAg 血清轉(zhuǎn)換是重要的療效指標 Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986.Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996. Chu. Gastroenterology 2002; van Zonnev

18、eld. Hepatology 2004. HBeAg 血清轉(zhuǎn)換(自發(fā) or 治療后)疾病緩解 ( HBV DNA; ALT)治療終點HBsAg 消失/血清轉(zhuǎn)換 (理想治療終點)減少/阻止肝硬化、 HCC 發(fā)生提高生存率HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的發(fā)生率Yang et al NEJM 2002HBsAg HBeAg 調(diào)整的相關危險性 + + 60.2 (35.5-102.1)+ - 9.6 (6.0-15.2)- - 11893例臺灣患者隨訪10年Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998HBsAg消失是最接近臨床康復的指標伴和不伴HBsAg清

19、除的患者存活率0 2 4 6 8 10 12 14年不伴HBsAg清除20406080100存活率 (%)伴HBsAg清除P309例患者的回顧性研究，平均隨訪年Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007*p vs 對照隨訪時間: 平均 11年 (中位數(shù)6.6 年; 范圍: 1.1 到年)IFN治療亞洲HBeAg陽性慢乙肝患者的長期預后 11年隨訪結(jié)果*停藥6個月后的應答Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. 不同抗病毒

20、藥物治療1年的HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率（未按基線分層）HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%)100806040200LAMADVETVLdTTDFPeg-IFNPLB21122132*4-62221非頭對頭; 不同患者人群及研究設計59/6914/1031. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006派羅欣停藥后1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達到42 172例接受派羅欣單藥治療48周，停藥隨訪48周。入選此長期隨訪研究中(63%為原始研究): 69例患者應答和103例患者沒有應答86%的起始應答患者在1年后維持應答01020304032%患者

21、(%) 87/27150原始研究1治療后24周長期隨訪研究2治療后48周14%的起始無應答的患者在治療后6-12月出現(xiàn)延遲應答42% 總體應答率24周時HBsAg 水平與治療后一年的效應相關HBsAg level (IU/mL)20,00032%52%16%在24周時 HBsAg 1500 IU/mL 的病人 51%獲得治療后1年的HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換及HBsAg轉(zhuǎn)陰和血清轉(zhuǎn)換率增高38.50102030405060總數(shù)HBeAg seroconversion(% 患者)Lau et al. APASL 2009 Poster 08320,000HBsAg (IU/ml)5132190102

22、030405060病人比例PEG IFN -2a單藥治療24周HBeAg定量的價值（NPV 優(yōu)于 HBVDNA定量的預測）All Patients(n=263)52%(n=137)21%(n=54)27%(n=72)HBeAg血清轉(zhuǎn)換 72周HBeAg (PEIU/ml) 24周52%(71/137)20%(11/54)100 1010-100 4%(3/72)NPV=96%Fried et al. Hepatology 2008. 治療中 HBsAg 水平動態(tài)檢測，可以區(qū)分應答者和復發(fā)者以及無應答者應答者 (N=12)無應答者(N=18)Moucari et al. Hepatology 2

23、009HBsAg log IU/mL治療 治療應答者(N=12)復發(fā)者 (N=18) 核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎 的耐藥管理 抗病毒耐藥的危害及后果使抗病毒治療失效；導致肝臟疾病進展；病毒學突破(viral breakthrough)、生化學突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清學逆轉(zhuǎn)及組織學惡化發(fā)生肝炎急性惡化,肝臟失代償和肝衰竭肝移植失敗降低后續(xù)抗病毒治療的療效及產(chǎn)生耐藥；療效降低耐藥率升高產(chǎn)生多藥耐藥抗病毒耐藥株的傳播 ?Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163幾種核苷類似物在初治患者中

24、的耐藥發(fā)生率LVD 基因型耐藥2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥率 (%)年數(shù)HBeAg(+)及(-)患者ETV 基因型耐藥0204060801001234年數(shù)累積耐藥發(fā)生概率 (%)5ADV 基因型耐藥3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345年數(shù)耐藥累積發(fā)生概率 (%)020406080100年數(shù)耐藥率 (%)HBeAg(+)HBeAg(-)LdT 基因型耐藥與病毒學突破4,552521112345663278149120108N =NDNDND998796688592N =159183134NANA60N =458222458222N =對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的綜合 (非直接比較性數(shù)據(jù))1. Tenney DJ, et al. Hepatol Int 2008;2:A88A89, and oral presentation at APASL 2008. 2. Lok A, et al. Gastroenterology 2003;125:17141722. 3. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:17431751. 4.