藥物合成反應(yīng)-第八章-合成的設(shè)計(jì)原理課件

1、第八章 合成設(shè)計(jì)原理7/20/2022第一節(jié) 合成設(shè)計(jì)概論合成設(shè)計(jì)三種出發(fā)點(diǎn)基于天然或生產(chǎn)的未充分利用原料廉價(jià)富足原料的應(yīng)用天然產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)利用基于新發(fā)現(xiàn)或有趣的反應(yīng)基于新發(fā)現(xiàn)的特殊反應(yīng)基于天然產(chǎn)物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目標(biāo)分子模仿文獻(xiàn)合成設(shè)計(jì)法(專著、綜述、CA)反合成分析設(shè)計(jì)法（重點(diǎn)講述）7/20/2022合成設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)分子骨架巧妙構(gòu)建官能團(tuán)的合理配置反應(yīng)選擇性的控制7/20/2022合成設(shè)計(jì)四大步驟第一步 目標(biāo)分子考察：結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì) 結(jié)構(gòu)對(duì)稱性、重復(fù)性、穩(wěn)定性（戰(zhàn)地偵察）第二步 反合成分析：設(shè)計(jì)各種路線,尋找可得原料, 構(gòu)建合成樹（戰(zhàn)略設(shè)計(jì)）第三步 反應(yīng)選擇性控制：選擇

2、性活化與保護(hù)、 化學(xué)選擇、立體選擇、區(qū)域選擇 （戰(zhàn)術(shù)方案）第四步 合成路線評(píng)價(jià)：確定最佳合成路線 路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、 反應(yīng)條件易控。7/20/2022第二節(jié) 目標(biāo)分子考察 結(jié)構(gòu)對(duì)稱性分析 重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析 特殊的結(jié)構(gòu)類型 優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu) 分子化學(xué)反應(yīng)性 類似物合成借鑒 仿生物合成借鑒7/20/2022結(jié)構(gòu)對(duì)稱性分析對(duì)稱切割可大大簡(jiǎn)化合成路線對(duì)稱匯聚合成設(shè)計(jì)(自反性合成設(shè)計(jì)) 具自反性 (reflexivity)7/20/2022對(duì)稱中心雙向合成設(shè)計(jì)7/20/2022中 心 對(duì) 稱7/20/2022潛在對(duì)稱性的發(fā)掘1)分拆尋找結(jié)構(gòu)相同、具自反性的兩部分地衣酸7/20/2022練習(xí)

3、題試找出下面兩個(gè)化合物的自反性合成子7/20/20227/20/20222)分子轉(zhuǎn)化形成對(duì)稱性的結(jié)構(gòu)番荔枝內(nèi)酯(+)-parviflorin7/20/2022重復(fù)結(jié)構(gòu)的分析開(kāi)環(huán)的表紅霉素結(jié)構(gòu)7/20/2022特殊的結(jié)構(gòu)類型肽類和蛋白的酰胺鍵的特殊合成法甙類和多糖類的苷鍵的特殊合成法除5、6、7環(huán)以外的各種環(huán)的特殊合成法甾環(huán)的特殊合成法各種雜環(huán)的特殊合成法7/20/2022優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化CX鍵的切割優(yōu)先于CC鍵優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割CC鍵的多分叉點(diǎn)優(yōu)先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵7/20/2022分子的化學(xué)反應(yīng)性目標(biāo)分

4、子穩(wěn)定性分析 分子中不穩(wěn)定的部分放在合成路線的最后烯醇醚結(jié)構(gòu)7/20/2022分子中穩(wěn)定但不耐受反應(yīng)條件者放后面合成過(guò)氧橋結(jié)構(gòu)7/20/2022降解產(chǎn)物可反性分析 利用降解物的可返性進(jìn)行反合成設(shè)計(jì)過(guò)氧橋基團(tuán)降解為穩(wěn)定的酮7/20/2022香茅醛7/20/2022類似物合成借鑒條件：反應(yīng)活性中心立體結(jié)構(gòu)、電性特征相似借鑒：合成反應(yīng)、合成策略、合成路線7/20/2022仿生物合成借鑒借鑒仿生合成反應(yīng)進(jìn)行合成設(shè)計(jì) Johnson借鑒羊毛甾醇酶催化合成四環(huán)反應(yīng)成功設(shè)計(jì)出一次形成3-4個(gè)環(huán)的甾體合成法7/20/2022以目標(biāo)分子生物合成前體物為原料設(shè)計(jì)仿生合成路線青蒿素的仿生合成設(shè)計(jì)7/20/2022練

5、習(xí)題你是否知道合成下列兩個(gè)化合物的方向?AB7/20/2022第三節(jié) 反合成分析反合成分析常用術(shù)語(yǔ)反合成分析主要手段一基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)二基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)非邏輯切斷合成設(shè)計(jì)雜原子化合物合成設(shè)計(jì)環(huán)狀化合物合成設(shè)計(jì)7/20/2022一、 反合成分析常用術(shù)語(yǔ)反合成分析(Retrosynthetic Analysis )目標(biāo)分子 合成子(片段) 合成子(片段) 產(chǎn)物 等價(jià)物(試劑) 等價(jià)物(中間體)7/20/2022目標(biāo)分子(Target Molecule):合成目標(biāo)物 合成子(Synthons): 反合成分析時(shí)，目標(biāo)分子切割成的片段(Piece)叫合成子產(chǎn) 物 等價(jià)試劑 等價(jià)中間體目標(biāo)分子 合成子 合

6、成子 等價(jià)物(Equivalent)：與合成子相對(duì)應(yīng)的化合物7/20/2022合成子的分類離子合成子： a-合成子正離子 d-合成子負(fù)離子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 R周環(huán)反應(yīng)合成子: e - 合成子 分子7/20/2022a-合成子正離子 ，親電性合成子 等價(jià)物 官能團(tuán)Ra a0a1 a2a37/20/2022d-合成子負(fù)離子 ，親核性 合成子 等價(jià)物 官能團(tuán) Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 7/20/2022合成子名稱 合成子 等價(jià)物r - 合 成 子 (自由基)e - 合 成 子 (分子)7/20/2022 反合成子(retrons):反合成分析時(shí) ，目標(biāo)分子中易轉(zhuǎn)

7、化的結(jié)構(gòu)單元經(jīng)典反應(yīng)為依據(jù)的反合成子Diels-Alder反應(yīng)反合成子Claisen重排反應(yīng)反合成子7/20/2022Robinson增環(huán)反應(yīng)反合成子Mannich反應(yīng)反合成子 參見(jiàn)教材: 1857/20/2022Claisen反應(yīng)的反合成子Dieckmann反應(yīng)的反合成子7/20/2022Cope 重排反應(yīng)的反合成子 Wittig反應(yīng)的反合成子7/20/2022實(shí)例練習(xí)7/20/2022二、反合成分析主要手段切割（Disconnection，簡(jiǎn)稱 dis）連接（Connection，簡(jiǎn)稱 con）重排（Rearrangement，簡(jiǎn)稱 rearr）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）7/20

8、/2022 1. 切割（Disconnection，簡(jiǎn)稱 dis） 找出反合成子, 按相應(yīng)規(guī)律進(jìn)行切割（主要依據(jù)單元反應(yīng)）Mannich反應(yīng)反合成子7/20/2022以特定的骨架片斷為合成子指導(dǎo)切割1）天然產(chǎn)品結(jié)構(gòu)相似的骨架片斷嗎啡 2,6-二羥基萘2）易得試劑結(jié)構(gòu)相似的骨架片斷7/20/2022以“策略性”鍵為目標(biāo)進(jìn)行切割1）CX 鄰近的 CC 鍵dis2）CZ鍵：酰胺鍵、酯鍵、醚鍵等 3）C=C雙鍵4）稠環(huán)的“共同原子”連接鍵7/20/20222. 連接（Connection，簡(jiǎn)稱 con）條件：連接鍵能夠反應(yīng)斷裂逆轉(zhuǎn)為原基團(tuán)（必須條件）連接后能生成一種理想的反合成子（優(yōu)先選擇）7/20/

9、20227/20/20223.重排（Rearrangement，簡(jiǎn)稱 rearr）找出分子中重排反應(yīng)可生成的結(jié)構(gòu)Beckmann重排7/20/20227/20/20227/20/20224. 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換三種方式官能團(tuán)互換（ FGI ）Functional Group Interconversion官能團(tuán)添加（FGA）Functional Group Addition官能團(tuán)除去（FGR）Functional Group Removal7/20/2022（1）官能團(tuán)互換（ FGI ） Functional Group InterconversionFGIFGIF

10、GI7/20/20227/20/2022（2）官能團(tuán)添加（ FGA ） Functional Group Addition7/20/20227/20/2022（3）官能團(tuán)去除（ FGR ）7/20/2022官能團(tuán)轉(zhuǎn)換主要目的1）將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物 替代目標(biāo)分子（Alternative target molecule）甾體D環(huán)的反合成分析7/20/2022 2）將目標(biāo)分子中不適用的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成所需形式, 或添加可去除的必需官能團(tuán)7/20/2022 3）添加活化基、保護(hù)基、阻斷基、或誘導(dǎo) 基，提高反應(yīng)的選擇性7/20/2022官能團(tuán)轉(zhuǎn)換 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換三種方式（FGI、FGA、FGR

11、） 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換主要目的將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物 替代目標(biāo)分子（Alternative target molecule）；將目標(biāo)分子中不適用的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成所需形式，或添加可去除的必需官能團(tuán)；添加活化基、保護(hù)基、阻斷基、或誘導(dǎo)基，提高反應(yīng)的選擇性。7/20/2022練習(xí)用反合成分析法設(shè)計(jì)下列合成反應(yīng)路線7/20/20227/20/2022反合成分析基本原則對(duì)稱切割可簡(jiǎn)化合成路線不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、或先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影響反應(yīng)活性或選擇性的基團(tuán)先轉(zhuǎn)化CX鍵相鄰的CC鍵優(yōu)先切割C Z鍵優(yōu)先切割(酰胺、酯、醚)切割點(diǎn)靠近中部可提高合成匯聚性CC鍵優(yōu)先切割多分叉點(diǎn)多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割C=C優(yōu)

12、先切割飽和碳鏈添加至活基， 多分支優(yōu)先添加7/20/2022三、 一基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)醇的合成設(shè)計(jì)醇衍生物的合成設(shè)計(jì)烯烴的合成設(shè)計(jì)芳香酮的合成設(shè)計(jì)羧酸的合成設(shè)計(jì)7/20/20221.醇的合成設(shè)計(jì)CN CC-R R-(MgBr)生成穩(wěn)定的離子切斷原則(1): 最佳反應(yīng)機(jī)理7/20/20227/20/20227/20/2022ab 切斷原則(2): 最大步驟簡(jiǎn)化 切斷原則(3): 最適反應(yīng)試劑最佳反應(yīng)路線7/20/2022最佳試劑簡(jiǎn)化 反應(yīng)更易叔醇含有兩個(gè)相同基團(tuán)可同時(shí)切斷7/20/2022六環(huán)中有一個(gè)雙鍵可采用Diels-Alder反應(yīng)切斷7/20/2022H負(fù)離子等價(jià)試劑: NaBH4 還原醛酮

13、不還原酯 LiAlH4 還原所有羰基化合物 兩個(gè)試劑均不還原孤立雙鍵7/20/2022練習(xí)一ab7/20/20222.醇衍生物的合成設(shè)計(jì)醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷7/20/2022練習(xí)題：用反合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物合成路線7/20/20227/20/20227/20/20227/20/2022ab7/20/20227/20/20227/20/2022Br7/20/20223. 烯烴的合成設(shè)計(jì)醇脫水生成烯烴醛或酮與烴代亞甲基三苯膦(Wittig試劑)反應(yīng)FGI7/20/2022切斷原則（4）：多分支點(diǎn)添加7/20/20224. 芳香酮的合成設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)原理: Friedel - Crafts反應(yīng)

14、7/20/2022abab練習(xí)Friedel - Crafts反應(yīng)為親電取代反應(yīng)，具鄰對(duì)位定位效應(yīng)7/20/20225. 羧酸的合成設(shè)計(jì)7/20/2022練習(xí)7/20/2022練習(xí)新合成路線 ?請(qǐng)寫出合成反應(yīng)7/20/2022練習(xí)羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一條不用格氏試劑的合成路線7/20/20226. 飽和烴的合成設(shè)計(jì)羥基添加于多分支點(diǎn)處飽和烴轉(zhuǎn)換為烯烴或添加活化基OH再切割7/20/2022小 結(jié)用于碳骨架延伸構(gòu)建7/20/2022醇衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇進(jìn)行設(shè)計(jì)7/20/2022羧酸衍生物可轉(zhuǎn)化為羧酸進(jìn)行設(shè)計(jì)飽和烴可轉(zhuǎn)換為烯烴或添加活化基再設(shè)計(jì)7/20/2022分子切斷標(biāo)準(zhǔn)(1)

15、最佳反應(yīng)機(jī)理(2) 最大步驟簡(jiǎn)化(3) 最適反應(yīng)試劑7/20/2022用反合成分析法設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線7/20/20227/20/20227/20/20227/20/20227/20/20227/20/2022四、二基團(tuán)切斷合成設(shè)計(jì)-羥基羰基化合物,-不飽和羰基化合物1,3-二羰基化合物1,5-二羰基化合物7/20/20221. -羥基羰基化合物7/20/2022ba7/20/20222. ,-不飽和羰基化合物7/20/20227/20/20223. 1,3-二羰基化合物切割點(diǎn)選擇是關(guān)鍵7/20/2022能生成1，3-二羰基化合物的反應(yīng)： 羧酸酯與含活潑氫酮、腈、酯化合物反應(yīng)Claise

16、n反應(yīng)：分子間酯縮合反應(yīng)（必需一個(gè)酯的位有活潑氫） Dieckmann反應(yīng)：分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)（必需一個(gè)酯的位有活潑氫）7/20/2022Claissen 縮合，b 路線的對(duì)稱性強(qiáng)7/20/2022ab還有其它設(shè)計(jì)路線嗎？7/20/20227/20/2022是引進(jìn)醛基的試劑7/20/20227/20/20227/20/20227/20/20224. 1,5-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物生成反應(yīng) Michael反應(yīng): 活潑亞甲基化合物和 , -不飽和羰基化合 物堿催化加成活潑亞甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷類,-不飽和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、

17、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不飽和硝基化合物、對(duì)醌類、雜環(huán),-不飽和烴類7/20/2022a、b切斷的選擇原則：生成穩(wěn)定的碳負(fù)離子7/20/2022ab7/20/2022ab7/20/20227/20/20227/20/2022ba？7/20/2022不選擇b切斷的原因: 1.中間體B的合成較A的合成難 2.中間體A引入一個(gè)控制基COOEt, 即利 于烷基化的合成又利于Michael加成反應(yīng)7/20/2022B可以代替A直接參加Michael反應(yīng)7/20/2022Mannich反應(yīng)具活潑氫原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚類及某些雜環(huán))與 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺縮合反應(yīng)又稱-氨甲基化反應(yīng)7/20/20227/20/2022練習(xí)一7/20/2022練習(xí)二7/20/2022練習(xí)三7/20/2022練習(xí)四7/20/2022合成設(shè)計(jì)小結(jié)（一）分子考察結(jié)構(gòu)特征分析:對(duì)稱性、重復(fù)性、特殊性官能團(tuán)分布官能團(tuán)添加：=O -OH -COOEt =找策略鍵確定優(yōu)先切割點(diǎn)酯、酰胺烯醚、醚烯胺、叔胺、仲胺C=C多環(huán)分子公共原子間的鍵CC鍵多分叉點(diǎn)COH的位CC鍵7/20/2022合成設(shè)計(jì)小結(jié)（二）找出反合成子利用經(jīng)典反應(yīng)或特殊反應(yīng)注意應(yīng)用添加、轉(zhuǎn)化找出潛在的反合成子找官能團(tuán)關(guān)系確定切割轉(zhuǎn)換方式一基團(tuán)切斷醇：-切割（-