NSCLC治療：化療為何如此重要課件

1、NSCLC治療：化療為何如此重要中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王子平2014.10.11主要內(nèi)容NSCLC新輔助/輔助：化療是核心地位晚期EGFR突變的NSCLC：化療不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化療是標(biāo)準(zhǔn)方案晚期NSCLC同藥維持治療：化療模式的突破主要內(nèi)容NSCLC新輔助/輔助：化療是核心地位晚期EGFR突變的NSCLC：化療不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化療是標(biāo)準(zhǔn)方案晚期NSCLC同藥維持治療：化療模式的突破2014NCCN 指南推薦早中期NSCLC患者：手術(shù)結(jié)合化療或放療結(jié)合化療NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN

2、 Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4. 2014.2014薈萃分析NSCLC新輔助化療系統(tǒng)性檢索1965年1月后開(kāi)始的研究中心收集并分析了更新的個(gè)體患者數(shù)據(jù)共納入15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，2385例患者主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：RFS，至局部區(qū)域和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間，疾病特異性生存，完全和總體切除率，術(shù)后死亡率NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet 2014 Feb 24.pii:S0140-6736(13)62159-5.2014薈萃分析：新輔助化療顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)13%NSCLC Me

3、ta-analysis Collaborative Group. Lancet 2014 Feb 24.pii:S0140-6736(13)62159-5.無(wú)化療 (n=1207)術(shù)前化療 (n=1178)HR=0.87P=0.0071.00.80.60.40.20012345678死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低13%5年生存率絕對(duì)獲益5%(40%45%)時(shí)間 (年)OS2014薈萃分析：新輔助化療顯著延長(zhǎng)至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間和無(wú)復(fù)發(fā)生存1.00.80.60.40.2012345678無(wú)新輔助化療 (n=965)新輔助化療 (n=948)無(wú)新輔助化療 (n=965)新輔助化療 (n=948)無(wú)新輔助化療 (n=9

4、65)新輔助化療 (n=948)時(shí)間 (年)發(fā)生率局部復(fù)發(fā)時(shí)間：HR=0.88; 95%CI:0.73-1.07; P=0.20; 異質(zhì)性P=0.89遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間：HR=0.69; 95%CI:0.58-0.82; P0.001; 異質(zhì)性P=0.40無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）：HR=0.85; 95%CI:0.76-0.94; P=0.002; 異質(zhì)性P=0.41NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet 2014 ;383(9928):1561-71.2010薈萃分析：可手術(shù)的NSCLC輔助化療聯(lián)合或不聯(lián)合術(shù)后放療納入的研究：1965年1月1日或

5、之后開(kāi)始的不受額外治療差異混淆的隨機(jī)對(duì)照研究納入的患者：接受根治手術(shù)且既往未接受化療比較一(34項(xiàng)研究，N=8447)手術(shù)+輔助化療 vs. 手術(shù)比較二(13項(xiàng)研究，N=2660)手術(shù)+術(shù)后放療+輔助化療 vs. 手術(shù)+術(shù)后放療NSCLC Meta-analyses Collaborative Group. Lancet 2010; 375:1267-1277.2010薈萃分析：手術(shù)+輔助化療較單純手術(shù)顯著改善轉(zhuǎn)歸HR=0.8695%CI=0.81-0.92P0.00015年絕對(duì)獲益4%(60%64%)012345678時(shí)間 (年)00.20.40.60.81.0生存概率S (n=4142)S

6、+CT (n=4305)化療 vs. 無(wú)化療HR95%CIPRFS0.830.77-0.900.0001至局部區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)間0.750.66-0.850.0001至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間0.800.72-0.890.0007NSCLC Meta-analyses Collaborative Group. Lancet 2010; 375:1267-1277.2010薈萃分析：手術(shù)+術(shù)后放療+輔助化療較手術(shù)+術(shù)后放療顯著改善轉(zhuǎn)歸HR=0.8895%CI=0.81-0.97P=0.0095年絕對(duì)獲益4%(29%33%)012345678時(shí)間 (年)00.20.40.60.81.0生存率S+RT (n=1345

7、)S+CT+RT (n=1315)化療 vs. 無(wú)化療HR95%CIPRFS0.850.77-0.930.0006至局部區(qū)域復(fù)發(fā)時(shí)間0.790.67-0.940.008至遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間0.750.67-0.870.0001NSCLC Meta-analyses Collaborative Group. Lancet 2010; 375:1267-1277.靶向藥物在輔助治療的探索：BR.19：吉非替尼 vs. 安慰劑在未選擇患者中的輔助治療吉非替尼 250 mg/d(n = 251)安慰劑 (n = 252)完全切除的IB-IIIA NSCLC患者(N = 503)按分期、組織學(xué)類型、術(shù)后放療、

8、性別、輔助化療方案分層*2年*2003年1月修正方案，允許患者接受輔助化療Goss GD, et al. J Clin Oncol 2013; 31:3320-3326.靶向藥物在輔助治療的探索： BR.19：吉非替尼輔助治療無(wú)獲益Goss GD, et al. J Clin Oncol 2013; 31:3320-3326.DFS(突變未知患者)OS(突變未知患者)DFS(EGFR突變患者)OS(EGFR突變患者)靶向藥物在輔助治療的探索： RADIANT：比較完全腫瘤切除聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療后比較厄洛替尼與安慰劑治療IB-IIIA期EGFR陽(yáng)性(IHC/FISH)NSCLC的隨機(jī)、雙盲、I

9、II期研究影像學(xué)評(píng)估：治療期間每三個(gè)月一次，長(zhǎng)期隨訪中每年一次主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS；del19/L858R(EGFR陽(yáng)性)患者的DFS和OS腫瘤樣本EGFRIHC + 和/或 EGFR FISH +IB-IIIA期NSCLC完全手術(shù)切除無(wú)輔助化療4周含鉑兩藥化療方案(n=973)分層因素：組織學(xué)疾病分期既往輔助化療EGFR FISH狀態(tài)吸煙史國(guó)家(n=350)安慰劑(n=623)厄洛替尼150mg/天90天180天2：1治療2年Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.靶向藥物在輔助治療的探索： RADIANT：全組DFS&OS無(wú)獲益Kelly

10、K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066DFS率DFS (月)安慰劑(n=350)厄洛替尼(n=623)安慰劑(156個(gè)事件)，中位: 48.2個(gè)月厄洛替尼(254個(gè)事件)，中位: 50.5個(gè)月P=0.3235 HR: 0.90(95%CI: 0.741,1.104)DFSOS1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066OS率OS (月)安慰劑(95個(gè)事件)，中位: 未達(dá)到厄洛替尼(182個(gè)事件)，中位: 未達(dá)到P=0.3350 HR: 1.13(95

11、%CI: 0.881,1.448)安慰劑(n=350)厄洛替尼(n=623)靶向藥物在輔助治療的探索： EGFR突變?nèi)巳褐?，DFS有獲益趨勢(shì)而OS無(wú)獲益Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.EGFR陽(yáng)性DFS的敏感性分析HR95%CI; W-test P值未校正0.610.38,0.98; 0.041*多變量COX分析* 對(duì)所選因素進(jìn)行校正*0.600.36,0.98; 0.041* 僅對(duì)疾病分期進(jìn)行校正0.670.41,1.09; 0.106*探索性分析，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異；*本分析排除IA/IIIB/IV期NSCLC*包括分期(IB/II/IIIA

12、)，輔助化療(是vs.否)，腫瘤大小(40vs.40mm)、EGFR突變類型(del19vs.L858R)、性別(65歲 vs. 65歲)和不吸煙(是vs.否)1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066安慰劑(n=102)厄洛替尼(n=59)安慰劑(32個(gè)事件)，中位值: 28.5個(gè)月厄洛替尼(39個(gè)事件)，中位值: 46.4個(gè)月P=0.0391(經(jīng)分層測(cè)試無(wú)顯著性差異)HR: 0.61(95%CI: 0.384,0.981)DFS率DFS(月)1.00.80.60.40.20.00612182430364248546066OS率OS (月)安慰劑(n=1

13、02)厄洛替尼(n=59)安慰劑(13個(gè)事件)，中位: 未達(dá)到厄洛替尼(22個(gè)事件)，中位: 未達(dá)到P=0.8153 HR: 1.09(95%CI: 0.545,2.1611)Tony Mok教授對(duì)RADIANT點(diǎn)評(píng)EGFR-TKI用于EGFR突變患者的術(shù)后輔助治療，只是延遲腫瘤復(fù)發(fā)，并沒(méi)有改變患者的病程。研究顯示2年DFS在治療組和對(duì)照組間有差別，但在第4年時(shí)已無(wú)區(qū)別鑒于該研究突變患者數(shù)少，DFS無(wú)法轉(zhuǎn)換為OS獲益，無(wú)法得出TKI用于EGFR突變患者的術(shù)后輔助治療有臨床獲益的結(jié)論Tony Mok. 2014 ASCO Panel Discussion. Leora Horn. 2014 AS

14、CO Highlights.Leora Horn教授對(duì)RADIANT點(diǎn)評(píng)對(duì)EGFR突變的NSCLC患者，EGFR-TKI輔助治療僅限于臨床試驗(yàn)探索，不能用于臨床實(shí)踐2014ASCO點(diǎn)評(píng)RADIANT2014NCCN指南推薦的輔助治療：化療是核心地位NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4. 2014.主要內(nèi)容NSCLC新輔助/輔助：化療是核心地位晚期EGFR突變的NSCLC：化療不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化療是標(biāo)準(zhǔn)方案晚期N

15、SCLC同藥維持治療：化療模式的突破EGFR突變患者：一線TKI vs. 化療1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.研究患者人群TKI病例數(shù)PFS (月)OS (月)TKI化療HR(95%CI)TKI化療HR(95%CI)III期臨床中腺癌患者亞組分析IP

16、ASS亞裔、不吸煙G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韓裔、不吸煙G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行的III期臨床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國(guó)E15413.14.60.16(0.10-0.

17、26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung 3高加索裔、亞裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（p=0.3850）Lux-lung 6亞裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（p=0.6137）Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.00.20.40.60.8010201.04030時(shí)間 (月)OSEGFR-TKI和化療 (n=94)：中位30.39個(gè)月

18、僅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67個(gè)月僅化療 (n=21)：中位11.70個(gè)月EGFR-TKI+化療 vs. 僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKI vs. 僅化療：P=0.057Log-rank P值0.0001EGFR突變患者：最長(zhǎng)總生存OPTIMAL啟迪：TKI與化療都重要一線化療中發(fā)現(xiàn)EGFR突變陽(yáng)性患者：可完成一線化療NCCN Guidelines 2014 V4.EGFR M+一線化療前明確一線化療中明確一線優(yōu)先TKI一線優(yōu)先化療一線化療+化療維持一線化療+TKI維持化療間插TKITKI化療化療TKI化療TKITKI化療化療一線 維持 二線 EGFR突變患者的治療

19、：化療不可或缺主要內(nèi)容NSCLC新輔助/輔助：化療是核心地位晚期EGFR突變的NSCLC：化療不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化療是標(biāo)準(zhǔn)方案晚期NSCLC同藥維持治療：化療模式的突破EGFR突變未知患者一線治療：TKI vs. 化療TORCH研究試驗(yàn)組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2 D1健擇1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles標(biāo)準(zhǔn)組順鉑+健擇順鉑80mg/m2 D1健擇1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles厄洛替尼150mg/d細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的IIIB*與IV期NSCLCECOG PS 0-1分層因素 組織學(xué) 吸煙狀態(tài) 性別 國(guó)家 年齡 種族既往

20、未用化療(既往曾輔助化療至少1年以上可入組，但需不含健擇方案)RPDPD*鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胸腔積液Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.EGFR突變未知患者一線治療：TKI vs. 化療一線使用EGFR-TKI的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加24%Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.TKI“嘗試”風(fēng)險(xiǎn)？EGFR突變未知或陰性患者一線治療 Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) =

21、 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013 總體反應(yīng)率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.EGFR野生型患者一線治療：IPASS研究顯示：TKI的治療有效率僅有1.1%EGFR野生型患者二線治療：DELTA & TAILOR 研究主要終點(diǎn)OS(統(tǒng)計(jì)假設(shè)：多西他賽優(yōu)于厄洛替尼)晚期NSCLC接受過(guò)1-2次化療，至少一次含鉑方

22、案ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150(EGFR陰性109例)多西他賽 60mg/m2, q3wN=151(EGFR陰性89例)R主要終點(diǎn)PFS(統(tǒng)計(jì)假設(shè)：厄洛替尼優(yōu)于多西他賽)次要終點(diǎn)OS，ORR，安全性EGFR陰性亞組分析晚期NSCLC含鉑方案化療后進(jìn)展EGFR野生型ECOG PS 0-2多西他賽60mg/m2, q3wN=110厄洛替尼 150mg qdN=108R后續(xù)不允許交叉治療DELTATAILOROkano, et al 2013 ASCO Abstr 8006.Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501.EGFR野生

23、型患者二線治療：EGFR野生型患者PFS( DELTA & TAILOR)DELTA厄洛替尼 (n=109)：中位1.3個(gè)月多西他賽 (n=90)：中位2.9個(gè)月04812162024283236400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010時(shí)間 (月)01234567時(shí)間 (月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI: 0.52-0.93P=0.014多西他賽 (n=110)：中位3.4個(gè)月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4個(gè)月TAILORPFSOkano, et al 2013 ASCO Abstr 800

24、6.Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501.EGFR野生型患者二線治療： EGFR野生型患者ORR( DELTA & TAILOR)DELTA最佳總體療效厄洛替尼 (n=106)n (%)多西他賽 (n=85)n (%)CR0 (0.0)0 (0.0)PR6 (5.6)17 (20.0)SD50 (47.2)43 (50.6)PD50 (47.2)25 (29.4)ORR (%)5.620.0P值0.003DCR (%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳總體療效厄洛替尼 (n=92) (%)多西他賽 (n=94) (%)CR0.04.3P

25、R2.29.6SD20.627.6PD77.258.5ORR (%)2.213.9P值0.004DCR (%)22.841.5P值0.007Okano, et al 2013 ASCO Abstr 8006.Garassino, et al 2012 ASCO Abstr. LBA7501.EGFR野生型患者二線治療：CTONG0806多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、II期研究主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)次要終點(diǎn)4/6個(gè)月PFS率總生存期 (OS)客觀緩解率 (ORR)生活質(zhì)量 (FACT-L問(wèn)卷)安全性評(píng)估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評(píng)估與治療結(jié)果的相關(guān)性力比泰500mg/m2, d1,

26、q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無(wú)EGFR突變PDPD吉非替尼 250mg qdN=81RZhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.CTONG0806：研究結(jié)果010203040020406080100力比泰 (n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼 (n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001PFS (%)時(shí)間 (月)OS數(shù)據(jù)尚不成熟RECIST力比泰吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7

27、%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)0.001結(jié)論：CTONG0806是第一項(xiàng)顯示力比泰二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于吉非替尼的研究Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.2014 EGFR野生型的晚期NSCLC薈萃分析：TKI較化療顯著增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)41%Lee JK, et al. JAMA 2014; 311(14):1430-1437.0.11.01011.5710.906.8110.648.1211.676.5611.6611.4510.621001.

28、24 (0.94-1.64)2.85 (2.05-3.98)0.50 (0.25-0.97)1.25 (0.88-1.78)1.42 (0.82-2.47)2.07 (1.58-2.71)0.56 (0.28-1.13)1.39 (1.06-1.82)1.45 (1.09-1.94)1.96 (1.37-2.78)1.41 (1.10-1.81)12385157427117201109076737106912175271191810910981756INTEREST,12, 27 2008 and 2010IPASS,5, 28 2009 and 2011ML20322,29 2012TITA

29、N,13 2012First-SIGNAL,30 2012TORCH,14 2012KCSG-LU08-01,31 2012TAILOR,15 2013DELTA,33 2013CTONG-0806,34 2013Overall: I 2=79.1%; P0.001HR (95% CI)化療TKIEGFR野生型患者數(shù)權(quán)重 (%)PFSHR(95% CI)TKI更好化療更好2013ASCO明智選擇：對(duì)腫瘤組織沒(méi)有特定基因變異的癌癥患者，不要使用針對(duì)這些靶點(diǎn)的靶向藥物2013 ASCO.2014NCCN指南突變未知或陰性患者治療：化療是標(biāo)準(zhǔn)方案NCCN Guidelines 2014 V4.主要內(nèi)

30、容NSCLC新輔助/輔助：化療是核心地位晚期EGFR突變的NSCLC：化療不可或缺晚期未知或野生的NSCLC：化療是標(biāo)準(zhǔn)方案晚期NSCLC同藥維持治療：化療模式的突破晚期NSCLC患者維持治療的意義延緩進(jìn)展時(shí)間確診CR/PR/SDPDPD維持治療確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療 (46 周期)觀察并等待PD二線或后續(xù)治療PDPFS獲益？OS獲益？毒性反應(yīng)、QoL？其他獲益？研究名稱分組患者數(shù)PFS/TTP(m) P值OS(m) P值BrodowiczGEM vs BSC138 vs 686.6 vs 5.00.00113.0 vs 11.00.195BelaniPaclitaxel v

31、s observation65 vs 6538 w vs 29 w0.12475 w vs 60 w0.243Belani 2010GEM vs BSC128 vs 1277.4 vs 7.70.5758.0 vs 9.30.838PerolGEM vs observation154 vs 1553.8 vs 1.9*0.0001中位NR(HR= 0.91)ECOG 4599Bev+PC vs. PC433 vs. 4176.2 vs. 4.50.00112.3 vs. 10.30.003FLEXNP+ Cetuximab vs NP557 vs. 5684.8 vs. 4.80.3911.3

32、 vs. 10.10.044ParamountAlimta vs. observation359 vs. 1806.9 vs. 5.590.0000616.9 vs. 14.0 0.0191AVAPERLBev+Pem vs Bev128 vs 12510.2 vs. 6.60.00119.8 vs. 15.9 0.32從誘導(dǎo)階段開(kāi)始計(jì)算*從維持階段開(kāi)始計(jì)算同藥維持治療的主要III期臨床研究Pirker R, et al. Lancet 2009; 373(9674): 1525-31.ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507.Paz-Ares L

33、G, et al. 2011 ASCO , Abstract # CRA 7510.2011 ECCO, Barlesi, eta l. Abstract. 34LBA.Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:29332939.ASCO 2010 C. P. Belani, et al., Abstract # 7506.Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50.誘導(dǎo)治療 (4周期)維持治療

34、(直至PD)21-42天500 mg/m2 力比泰 +75 mg/m2 順鉑, d1, q21dCR, PR, SDPD安慰劑 + BSC, d1, q21d500 mg/m2 力比泰 + BSC, d1, q21d2:1隨機(jī)入組患者：非鱗癌NSCLC既往未接受針對(duì)肺癌的全身治療ECOG PS 0/1分層： PS (0 vs 1) 誘導(dǎo)治療前的疾病分期 (IIIB vs IV)誘導(dǎo)治療療效 (CR/PR vs SD)出組主要終點(diǎn): PFSPaz-Ares L, et al. J Clin Oncol.2013 Aug 10;31(23):2895-902.同藥維持治療臨床研究：PARAMOUNTHR=0.62 (0.49-0.79)P=0.00006時(shí)間 (月)03691215PFS0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0力比泰 (n=359)：中位4.1個(gè)月安慰劑 (n-180)： 中位2.8個(gè)月PFS（維持治療階段）HR : 0.59 (0.47-0.74)p0.00001時(shí)間 (月)0369121518PFS0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0力比泰 (n=359)：中位6.90個(gè)月安慰劑 (n-180)： 中位5.59個(gè)月PFS（自誘導(dǎo)開(kāi)始）Paz-Ares