生物材料：第六章 組織工程

1、第六章 組織工程7/20/20221第一節(jié) 組織工程簡介7/20/20222一 組織工程學(xué)的誕生 外科學(xué)已進(jìn)入了再生醫(yī)學(xué)的新階段ResectionRepairRepalacementRegeneration外科學(xué)發(fā)展的四個(gè)“R”階段 Tissue Engineering7/20/20223 組織工程的定義1987年在美國科學(xué)基金生物工程小組提出： 應(yīng)用生命科學(xué)與工程學(xué)的原理與方法，在正確認(rèn)識(shí)哺乳動(dòng)物的正常及病理兩種狀態(tài)下組織機(jī)構(gòu)與功能關(guān)系的基礎(chǔ)上，通過特定細(xì)胞的體外或體內(nèi)培養(yǎng)形成具有特定功能的組織或器官替代物，可用于修復(fù)、維護(hù)、促進(jìn)人體各種組織或器官損傷后的功能和形態(tài)的一門學(xué)科。7/20/20

2、224組織工程涉及的領(lǐng)域7/20/202251 種子細(xì)胞成體干細(xì)胞 發(fā)育同源細(xì)胞 胚胎干細(xì)胞 同種異體干細(xì)胞 同源雙倍體胚胎干細(xì)胞系 組織工程的三大關(guān)鍵因素 異種干細(xì)胞系7/20/202262 支架材料種子細(xì)胞生存和依附的三維支架需有良好的生物相容性和組織相容性具有生物可降解性、可塑性、孔隙率、機(jī)械強(qiáng)度足夠的表面積容納細(xì)胞及促進(jìn)細(xì)胞生長7/20/202273 組織構(gòu)建最大限度模擬出組織器官再生的內(nèi)環(huán)境力學(xué)因素在組織器官構(gòu)建中顯示出重要作用強(qiáng)調(diào)體內(nèi)構(gòu)建的重要性與不可替代性7/20/20228 動(dòng)物體內(nèi)已成功構(gòu)建出組織工程化組織與器官In vitro eng-earFemurArticular c

3、artilageMeniscusTrachea TendonTM jointSkinCornea stromaCornea epitheliumVesselNerve7/20/20229第二節(jié) 種子細(xì)胞簡介7/20/202210 種子細(xì)胞的研究內(nèi)容自體、異體、異種組織細(xì)胞的分離培養(yǎng)技術(shù)，細(xì)胞生物學(xué)行為，多種細(xì)胞的復(fù)合培養(yǎng)技術(shù)；細(xì)胞因子的有序作用、信息傳遞及其調(diào)控；建立實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞系，改造種子細(xì)胞，延長細(xì)胞壽命及生存期；改變細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)，研究細(xì)胞粘附及抗粘附力的技術(shù)及其影響機(jī)制；降低細(xì)胞抗原性及增強(qiáng)宿主免疫耐受的方法。7/20/202211干細(xì)胞干細(xì)胞(stem cell)是指具有無限或較長期的

4、自我更新能力，并能產(chǎn)生至少一種高度分化子代細(xì)胞的細(xì)胞。在個(gè)體發(fā)育的不同階段以及成體的不同組織中均存在著干細(xì)胞，只是隨著年齡的增長，干細(xì)胞的數(shù)量逐漸減少，其分化潛能也逐漸變窄。干細(xì)胞可作為細(xì)胞治療與組織器官替代治療的種子細(xì)胞。7/20/2022127/20/202213干細(xì)胞的分類 胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell，ESC) 成體干細(xì)胞(somatic stem cell)。 造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞、成骨于細(xì)、內(nèi)胚層干細(xì)胞、視網(wǎng)膜干細(xì)胞及胰腺干細(xì)胞等。7/20/202214胚胎干細(xì)胞 胚胎干細(xì)胞具有發(fā)育全能性，在理論上可以誘導(dǎo)分化為機(jī)體中所有種類的

5、細(xì)胞；胚胎干細(xì)胞在體外可以大量擴(kuò)增、篩選、凍存和復(fù)蘇而不會(huì)喪失其原有的特性。7/20/202215成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞存在于機(jī)體的各種組織器官中。成年個(gè)體組織中的成體干細(xì)胞在正常情況下大多處于休眠狀態(tài)，在病理狀態(tài)或在外因誘導(dǎo)下可以表現(xiàn)出不同程度的再生和更新能力。7/20/202216細(xì)胞的三維培養(yǎng) 細(xì)胞在體內(nèi)所處的化學(xué)和物理環(huán)境非常復(fù)雜，完全不同于體外普通的單層細(xì)胞培養(yǎng)。細(xì)胞的三維培養(yǎng)是指細(xì)胞在模擬體內(nèi)細(xì)胞的化學(xué)、物理和生物學(xué)條件下，在三維基質(zhì)支架中進(jìn)行培養(yǎng)。 細(xì)胞生長、分化及代謝的離體研究模擬，廣泛用于組織工程研究中。7/20/202217細(xì)胞的復(fù)合培養(yǎng)細(xì)胞的復(fù)合培養(yǎng)是其種子細(xì)胞是多種細(xì)胞的

6、復(fù)合。 復(fù)合培養(yǎng)中基質(zhì)細(xì)胞是不可缺少的，主要是疏松結(jié)締組織細(xì)胞，在細(xì)胞復(fù)合培養(yǎng)中充當(dāng)“飼養(yǎng)”細(xì)胞的作用。基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生增殖、生長及分泌生長因子，形成類似于在體組織的基質(zhì)成分。復(fù)合培養(yǎng)中基質(zhì)細(xì)胞的三維生長保證了種子細(xì)胞的活性增殖。7/20/202218應(yīng)力對(duì)細(xì)胞生長及功能的影響生物組織和細(xì)胞的生長受多種因素的影響，如營養(yǎng)、生長因子、物理和化學(xué)環(huán)境以及應(yīng)力和應(yīng)變等。如果其他條件相同，則應(yīng)力生長規(guī)律將會(huì)顯露出來。從根本上說，細(xì)胞和組織的生長是一種分子水平下的細(xì)胞生物學(xué)現(xiàn)象。應(yīng)力和應(yīng)變使細(xì)胞保持某種特殊的形態(tài)，由于細(xì)胞生長決定于這種形態(tài)以及其他因素，因此它也決定于應(yīng)力和應(yīng)變。7/20/202219細(xì)胞與

7、材料的應(yīng)力場三維培養(yǎng)體內(nèi)細(xì)胞多在特定的生物力學(xué)環(huán)境下分裂、增殖，發(fā)揮生理功能：不僅需要研究材料進(jìn)行改性處理，有利于細(xì)胞在材料三維空間附著及分裂增殖的機(jī)制及方法 更要研究在體外提供相適應(yīng)的應(yīng)力環(huán)境的方法，研究細(xì)胞在不同應(yīng)力場環(huán)境下的形態(tài)和功能的改變，對(duì)細(xì)胞在材料上的粘附力及其影響因素的作用機(jī)制。7/20/202220異種細(xì)胞對(duì)于一些不能通過同種異體或自體來源滿足的細(xì)胞、組織可采用異種細(xì)胞、組織。細(xì)胞包裹、免疫保護(hù)、體外系統(tǒng)和基因改造技術(shù)等方法使異種細(xì)胞的應(yīng)用成為可能，一旦成功則只要通過繁殖動(dòng)物就可滿足需要。7/20/202221異種細(xì)胞移植存在的問題非自體細(xì)胞移植過程中必然發(fā)生不同程度的排斥反應(yīng)

8、，與器官移植不同，它不具有正常器官的解剖結(jié)構(gòu)，一般不需吻合血管。7/20/202222 第三節(jié) 支架材料簡介7/20/202223一.前言組織工程學(xué)的核心技術(shù)是組織或器官的工程化，而支架材料不僅是實(shí)現(xiàn)工程化必備條件，而且決定著工程化器官移植后的最終效果，是目前限制組織工程臨床應(yīng)用的一個(gè)瓶頸。像更換汽車零件一樣更換人體壞舊的器官 人體器官銀行7/20/202224如何進(jìn)行組織工程?基本方法 是將體外培養(yǎng)的高濃度組織細(xì)胞，擴(kuò)增后吸附于一種生物相容性良好、并可被人體逐步降解吸收的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)上，使細(xì)胞按預(yù)制形態(tài)的三維支架生長。然后將這種細(xì)胞生物材料復(fù)合體植入機(jī)體病損部位，在生物支架降解吸收過

9、程中，種植的細(xì)胞繼續(xù)增生繁殖，形成了新的具有其原來特殊功能和形態(tài)的相應(yīng)組織和器官。7/20/2022257/20/202226組織工程支架材料 的基本功能 為體外構(gòu)建工程組織或器官提供三維的細(xì)胞生長支架，使細(xì)胞間形成適宜的空間分布和必要的細(xì)胞聯(lián)系提供特殊的生長和分化信號(hào)，誘導(dǎo)細(xì)胞的定向分化和維持細(xì)胞分化。7/20/202227支架材料基本要求材料的生物相容性 材料的力學(xué)性能(力學(xué)衰減） 生物降解速度與體內(nèi)吸收速度 三維空間結(jié)構(gòu)的要求及形成 營養(yǎng)物質(zhì)的提供 價(jià)格問題 7/20/202228組織工程支架材料的改性技術(shù)與組織器官結(jié)構(gòu)相匹配的三維結(jié)構(gòu)精密加工技術(shù)。 組織工程中轉(zhuǎn)基因技術(shù)。 組織工程網(wǎng)絡(luò)

10、構(gòu)架的生物活性組裝與表面修飾。天然材料與合成材料的有機(jī)結(jié)合（復(fù)合、共混、接枝、嵌段等）技術(shù)。 7/20/202229二、支架材料改性的幾個(gè)熱點(diǎn)天然材料的改性調(diào)節(jié)材料的降解速率支架材料的力學(xué)衰減規(guī)律調(diào)節(jié)材料的親疏水性提高其與細(xì)胞的親和力；引入生長因子的緩釋系統(tǒng) 7/20/202230B)交聯(lián)：碳二亞胺作為交聯(lián)劑的交聯(lián)。二乙烯基亞砜堿性交聯(lián)。戊二醛交聯(lián)環(huán)氧基交聯(lián)（1）天然材料的改性交聯(lián)劑的毒性無法避免生長因子無法加入A）復(fù)合與共混屬于常見方法7/20/202231C)化學(xué)修飾 多糖類的酯化反應(yīng) 高分子互穿網(wǎng)絡(luò) 分子子組裝 表面修飾 SEM micrographs of rat peritoneal

11、 cells adhering to HYAFF 7/20/202232（2）調(diào)節(jié)材料的降解速率A）影響降解速率的主要因素：組成與結(jié)構(gòu)、斷裂鍵的化學(xué)環(huán)境、側(cè)鏈基團(tuán)、表面積、結(jié)晶度和親/疏水性等。B）細(xì)胞的反饋信息與材料設(shè)計(jì)：利用周圍組織和植入細(xì)胞對(duì)材料的酶解過程，以及材料對(duì)細(xì)胞再生過程中產(chǎn)生的特異酶的敏感性來設(shè)計(jì)具有生物活性的可降解材料。過氧化氫對(duì)殼聚糖降解性能的影響溶菌酶對(duì)殼聚糖分子量的影響7/20/202233（3）調(diào)節(jié)材料的親疏水性.細(xì)胞很難吸附在材料表面材料表面首先吸附蛋白質(zhì)，然后細(xì)胞吸附材料表面蛋白質(zhì)的優(yōu)先吸附是細(xì)胞吸附的前提條件7/20/202234一般而言，大多數(shù)離子性親水表面由

12、于粘附蛋白的優(yōu)先吸附而支持細(xì)胞的生長，而非離子親水表面很少吸附蛋白。因此，可以利用材料表面的不同親水微區(qū)域的分布控制蛋白質(zhì)的粘附，進(jìn)而控制細(xì)胞的粘附和生長。與細(xì)胞表面受體真正起反應(yīng)的是細(xì)胞外基質(zhì)上320個(gè)氨基酸的多肽鏈。7/20/202235（4）提高與細(xì)胞的親和力生物學(xué)因素：細(xì)胞代謝狀態(tài)、細(xì)胞膜的荷電性質(zhì)、細(xì)胞膜分子的運(yùn)動(dòng)方向、細(xì)胞膜的柔韌性等。材料因素：表面的親疏水性、表面自由能、材料表面的荷電特性、材料的化學(xué)性質(zhì)以及材料的形態(tài)結(jié)構(gòu)等。7/20/202236提高細(xì)胞親和力的幾種方法提高材料的親水性：將含OH、COOH、NH2 、多糖、多肽等親水性基團(tuán)引入。增加材料表面正電荷密度，如殼聚糖引

13、入材料。在材料中引入細(xì)胞特異性的識(shí)別的配基，如纖粘連蛋白，層粘連蛋白等引入材料。在材料表面共價(jià)連接細(xì)胞特異性識(shí)別的小分子短肽等。7/20/202237引入生長因子的緩釋系統(tǒng)生長因子(GF)的引入是組織工程必不可少的條件，但GF在生理環(huán)境下很容易失活，難以直接與材料復(fù)合，尤其是合成材料。目前有效的方法之一是將GF與合適的緩釋載體結(jié)合，在位點(diǎn)控制釋放保持其長期活性，防止GF被蛋白酶分解，但是生長因子的固定是否影響活性。7/20/2022387/20/202239 研究表明：當(dāng)細(xì)胞遠(yuǎn)離血管約200微米以上時(shí)，組織的新陳代謝就變得不活躍甚至壞死，主要原因是營養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物的散布受到限制，因此工程化組

14、織的血管化和神經(jīng)化的問題一直是組織工程研究中的一個(gè)重要內(nèi)容。工程化組織血管化最主要的方法是在材料中復(fù)合生長因子(如血管內(nèi)皮生長因子或神經(jīng)生長因子)誘導(dǎo)周圍血管和神經(jīng)長入。 7/20/202240三、支架材料三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)建 （一）支架材料的三要素基質(zhì)外觀結(jié)構(gòu)(cmmm尺寸)，決定了工程化組織的形狀和大??；基質(zhì)孔徑大小(m 尺寸)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的長入和生長；基質(zhì)的表面化學(xué)性質(zhì)(nm尺寸)：控制著細(xì)胞的粘附和誘導(dǎo)細(xì)胞的基因表達(dá)。 7/20/202241 纖維粘連技術(shù)（無規(guī)粘合、有序編制） 溶液澆鑄-粒子瀝濾法 冷凍干燥法 熱致相分離 氣體發(fā)泡法 熔融成型法 燒結(jié)微球法 快速成型技術(shù)（固體自由模型） 乳液

15、（W/O)冷凍干燥法 溶液冷凍干燥法 水凝膠冷凍干燥法 三維刻蝕技術(shù) 熔融堆積成型（二）支架材料的制備方法7/20/202242 Currently Applied Scaffolds Fabrication TechnologiesFabrication technologyMaterial properties for processingAchievable pore size in mPorosityFiber bondingfibers20-10095Solvent casting-particle leachingsoluble30-30090Freeze dryingsolubl

16、e20097Thermally induced phase separationsoluble20097Melt moldingthermoplastic50-50080Supercritical-fluid technologyamorphous10010-30Supercritical-fluid technology/particle leachingamorphousmicropores 50 macropores 400973-D printingsoluble45-150150807/20/202243 不同構(gòu)建技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)不同構(gòu)建技術(shù)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)纖維粘連技術(shù)多孔支架的表面積大、孔與孔之

17、間相互連通性好孔隙率和孔尺寸不易控制,亦不易獨(dú)立調(diào)節(jié)。需使用有機(jī)溶劑溶液澆鑄-粒子瀝濾法簡單適用性廣,孔隙率和孔尺寸易獨(dú)立調(diào)節(jié)需使用毒性較大的有機(jī)溶劑相分離/冷凍干燥法該技術(shù)避免了高溫、比表面積大孔尺寸偏小氣體發(fā)泡法避免使用有機(jī)溶劑孔的連通性不好燒結(jié)微球法孔連通性好、孔尺寸易調(diào)控、力學(xué)強(qiáng)度大孔尺寸偏小、孔隙率低快速成型技術(shù)（固體自由模型） 三維刻蝕技術(shù) 熔融堆積成型成型時(shí)間短、利于大規(guī)模生產(chǎn)、可制備具有個(gè)體特征的多孔支架孔隙率偏低7/20/202244 快速成型技術(shù)（固體自由模型）圖1 三維刻蝕系統(tǒng)原理圖圖2 熔融堆積成型原理圖圖3 采用快速成型技術(shù)構(gòu)建的多孔支架模型圖4 采用快速成型技術(shù)構(gòu)建

18、的膠原多孔支架的斷面掃描電鏡照片（25）7/20/202245超臨界CO2法制備多孔支架材料粉末狀生物降解材料置于超臨界反應(yīng)裝置反應(yīng)釜中在CO2超臨界狀態(tài)（31.1C，7.8MPa）以上材料溶脹釋放CO2后形成多孔材料7/20/202246可以利用的修飾分子很多，如小分子細(xì)胞識(shí)別多肽序列，糖鏈團(tuán)簇、糖酯質(zhì)等。關(guān)鍵技術(shù)是如何將這些基團(tuán)固定到材料表面，達(dá)到生物仿生化的目的。四、材料表面仿生化修飾代謝型組織工程中常將產(chǎn)生細(xì)胞因子和激素的細(xì)胞以水凝膠固定化，此水凝膠膜起免疫隔離作用，它僅允許細(xì)胞的營養(yǎng)物，代謝物及所產(chǎn)生的細(xì)胞因子和激素通透，而截留抗體、補(bǔ)體和免疫細(xì)胞而起免疫隔離作用。 7/20/202

19、247主要的修飾方法表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的修飾表面接枝技術(shù)等離子體表面修飾自組裝單分子層修飾7/20/202248光蝕刻在支架材料表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用。準(zhǔn)分子激光在材料表面得到微米和亞微米水平的拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)比光蝕刻有很多優(yōu)點(diǎn)：1、表面拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的修飾不加入光蝕刻劑， 能量大，材料表面修飾過程中不產(chǎn)生熱量7/20/2022492、表面接枝技術(shù)物理法 利用材料表面與小分子之間的電荷作用將小分子引入材料表面?；瘜W(xué)法 利用材料表面的活性基團(tuán)與小分子反應(yīng)，將小分子共價(jià)到材料表面。輻射接枝法 利用高能輻射使材料表面產(chǎn)生活性點(diǎn)，引發(fā)單體的接枝聚合。7/20/202250將有生理功能的蛋白質(zhì)、多肽、酶和細(xì)胞生長因子等

20、固定在材料表面，在表面形成一個(gè)介導(dǎo)細(xì)胞粘附，促進(jìn)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)組織再生的過渡層。表面接枝技術(shù)研究的熱點(diǎn)7/20/2022513、等離子體技術(shù)表面改性低溫等離子體技術(shù)只作用于幾百埃以內(nèi)的表面，對(duì)材料本體性質(zhì)幾乎無影響，而且能夠處理各種復(fù)雜的形狀表面。低溫等離子體技術(shù)有等離子體聚合和等離子體表面處理兩種。離子注入改性是將所需的元素或鹽在離子氣化室中進(jìn)行氣化，通過高頻放電使其離子化，以外加電場導(dǎo)出、聚束和加速，使形成高能細(xì)小的離子束而打入作為靶的固體材料表層，從而改變表層物理和化學(xué)性質(zhì)的方法。7/20/2022524、自組裝單分子層修飾自組裝單分子層是分子借助一定的相互作用力，自發(fā)吸附在固/液或氣/

21、固界面，形成熱力學(xué)穩(wěn)定和能量最低的有序膜。自組裝形成的有序分子結(jié)構(gòu)對(duì)于生物識(shí)別和生物反應(yīng)有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：避免引發(fā)非特異性反應(yīng)精確設(shè)計(jì)表面（原子水平）材料的表面處于穩(wěn)定的平衡狀態(tài)制備的方法比較簡單由分子自動(dòng)組裝成一定的形狀或結(jié)構(gòu)的材料7/20/2022535、納米材料的應(yīng)用納米技術(shù)就是研究尺寸在0.1nm100nm之間的物質(zhì)組成體系的運(yùn)動(dòng)規(guī)律和相互作用。納米材料可理解為在三維空間中至少有一維是在0.1nm100nm之間的粒子或由這些粒子作為基本單元而構(gòu)成的材料。 7/20/202254五. 組織工程支架材料今后主要研究內(nèi)容天然材料：機(jī)械強(qiáng)度的提高、加工性能的改善、潛在的病毒隱患消除。合成材料：增

22、進(jìn)細(xì)胞的識(shí)別功能、降低降解產(chǎn)物的毒副作用。調(diào)解材料的降解速率、降解速率與支架材料的力學(xué)衰減之間的關(guān)系。研制可以釋放某種化學(xué)物質(zhì)或生長因子到周圍組織，進(jìn)而激活相關(guān)的細(xì)胞（最終的組織細(xì)胞或可以重新分泌生長因子激活組織細(xì)胞），能誘導(dǎo)組織再生的新型材料。支架材料的精密加工技術(shù)。7/20/202255六、新技術(shù)的采用從仿生學(xué)的角度制備具有生物活性的支架材料；從分子生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)的角度提出新的合成設(shè)計(jì)思想和尋找新的合成方法；從組織或個(gè)體的特異性角度加強(qiáng)對(duì)不同細(xì)胞或組織所需材料的篩選工作，找出最優(yōu)的支架材料和最適的制備方法；加強(qiáng)支架材料制備的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化而不因設(shè)計(jì)者的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)不同而產(chǎn)生差異，提高制

23、備過程中機(jī)械和電腦控制的程度。 7/20/202256 第四節(jié) 支架材料存在的問題7/20/202257組織工程存在的問題1、組織工程剛剛起步，缺乏理論基礎(chǔ)。2、種子細(xì)胞的研究距組織工程的要求相差甚遠(yuǎn)。3、組織構(gòu)建目前臨床技術(shù)也無法達(dá)到人體組織自身的要求。4、支架材料的問題同樣很多。7/20/202258支架材料的關(guān)鍵問題之一材料與細(xì)胞或組織之間的相互作用機(jī)理有待進(jìn)一步解決7/20/202259支架材料的關(guān)鍵問題之二支架材料的立體結(jié)構(gòu)與天然組織結(jié)構(gòu)相近或相似支架材料天然組織7/20/202260支架材料的關(guān)鍵問題之三材料的降解速率調(diào)節(jié)和降解產(chǎn)物的毒性問題7/20/202261支架材料的關(guān)鍵問題

24、之四材料的性能無法與生物體內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)相比 合成材料強(qiáng)度好易加工生物相容性差降解產(chǎn)物有毒難以與生長因子復(fù)合生物相容性好降解產(chǎn)物無毒 易于與生長因子復(fù)合強(qiáng)度差加工難天然材料 復(fù)合雜化材料 取長補(bǔ)短7/20/202262 第五節(jié) 常用的幾種支架材料7/20/202263天然材料合成材料雜化材料復(fù)合材料生物降材料（生物可吸收材料）降解速率可調(diào) 降解產(chǎn)物無毒一 支架材料的類型7/20/202264（1）天然材料 甲殼素及其衍生物、膠原、透明質(zhì)酸、珊瑚等 （2）合成高分子 聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚乙丙酯（PCL）、聚酯尿烷、聚醇酸亞胺共聚物聚羥丁酯（PHB）及其共聚物。 （3）天然材料與

25、合成材料的雜化 脫水膠原-聚乳酸雜化、蛋白質(zhì)合成材料雜化等。（4）有機(jī)同無機(jī)材料的復(fù)合 如羥基磷灰石-甲殼素、羥基磷灰石-聚乳酸的復(fù)合等。二、生物可降解材料7/20/2022651聚乳酸（PLA）及其共聚物 早在三十年代曾對(duì)PLA做過報(bào)道，由于當(dāng)時(shí)所得聚合物分子量較低、機(jī)械性能差，幾乎沒有什么應(yīng)用價(jià)值。其后，R.KKulkarni等人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，PLA與人體組織有良好的生物相容性、無排異效應(yīng)等機(jī)體反應(yīng)，其降解產(chǎn)物乳酸可以參與人體內(nèi)糖類代謝循環(huán)，無殘留。聚乳酸和聚乙醇酸均已被FDA批準(zhǔn)為可用于人體的可降解聚合物材料。 7/20/202266聚乳酸的合成方法Microwave sasasasasa

26、sas 聚乳酸的合成The synthesis of poly(lactide) 熱聚合酶聚合金屬催化聚合7/20/2022672. 聚乙醇酸（PGA）及其共聚物 PGA也是目前常用的生物材料之一，與PLA同屬-聚酯類，合成方法與性能相似。PGA及其共聚物在骨組織工程中應(yīng)用的主要形式有纖維支架、多孔泡沫以及管狀結(jié)構(gòu)等。7/20/2022683聚丁酸（PHB） PHB最早是從細(xì)菌中分離出來，隨后在諸多細(xì)菌，如巨桿菌屬、紅螺菌屬等的胞漿顆粒中均發(fā)現(xiàn)行這種聚合物。在人體血液中也少量存在。PHB是由3-羥基丁酸通過酯鍵鏈接而成。PHB最早被農(nóng)業(yè)食品組織用作動(dòng)物飼料，后來人們發(fā)現(xiàn)PHB具有壓電效應(yīng)，十分

27、適合作為骨折固定材料，但由于單純PHB易碎、熱不穩(wěn)定、降解時(shí)間長、可塑性和機(jī)械差等缺點(diǎn)限制了它的廣泛應(yīng)用。7/20/2022694聚原酸酯（POE） 聚原酸酯為流水性聚合物，在一定條件下其表面與水分子相互作用發(fā)生“融飾”過程，使之降解，降解產(chǎn)物無毒、無副作用。Taglorms對(duì)4種聚合物純降解產(chǎn)物引起的細(xì)胞毒性進(jìn)行定量檢測，從大到小依次為PLA、PCL、PGA、POE。 POE生物相容性好，通過表面融飾發(fā)生降解，不產(chǎn)生碎片，降解早期不產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物，以后緩慢釋放，陽解產(chǎn)物細(xì)胞毒性弱。降解時(shí)間通過酸性賦形劑來調(diào)節(jié)。存在親水性差、降解緩慢等缺點(diǎn)。7/20/2022705聚酸酐（polyanlyd

28、rides） 聚酸酐是由羥酸聚合而成。性質(zhì)活潑，遇水極不穩(wěn)定。脂肪族聚酸酐在幾天內(nèi)完全降解，而芳香族聚酸酐則需幾年時(shí)間才能降解完全。綜合兩者的特點(diǎn)，通過調(diào)整主鏈中兩種單體的組成比例來調(diào)控材料的性能和降解速度。毒理學(xué)評(píng)價(jià)表明，聚酸酐的體內(nèi)生物相容性非常理想，被廣泛應(yīng)用于藥物控制體系。7/20/2022717. 天然材料甲殼素及其衍生物膠原透明質(zhì)酸硫酸軟骨素珊瑚異種材料7/20/2022728.無機(jī)非金屬材料碳酸鈣磷酸鈣納米羥基磷灰石脫有機(jī)質(zhì)動(dòng)物骨7/20/202273三、支架材料的評(píng)價(jià)1. 安全性評(píng)價(jià) 對(duì)于材料的安全性評(píng)價(jià)，根據(jù)材料的應(yīng)用范圍而有不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，因而有不同安全性評(píng)價(jià)程度。 化學(xué)性能：pH、重金屬、浸出液分析（如殘?jiān)?、紅外、紫外-吸收?qǐng)D譜等）、單體殘留量、分子量與分子量分布等。 物理性能：外觀、透明度、硬度、強(qiáng)度、伸長率、永久變形等。 生物學(xué)測定：浸出液急性安全實(shí)驗(yàn)、皮內(nèi)和眼結(jié)膜刺激試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)、發(fā)熱性試驗(yàn)、Ames試驗(yàn)等。另做材料或制品短期植入性試驗(yàn)。動(dòng)物試驗(yàn)，致突變?cè)囼?yàn)，生物老化試驗(yàn)，體內(nèi)外血液相容性試驗(yàn)。體內(nèi)降解動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)7/20/2022742. 性能要求（1）良好的生物相容（2）良好的生物降解性和生物可吸收性（3）具有三維立體多孔結(jié)構(gòu)（4）可塑性和一定的機(jī)械強(qiáng)度（5）良好的材料細(xì)胞界面7/20/2022753 .細(xì)胞相容性檢測細(xì)胞