腦轉(zhuǎn)移的化學(xué)治療課件

1、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院梁 軍2015年11月8日替莫唑胺腫瘤腦轉(zhuǎn)移治療回顧與進(jìn)展腦轉(zhuǎn)移概述替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移回顧與進(jìn)展腦轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展目錄轉(zhuǎn)移性腦腫瘤常見(jiàn)，是原發(fā)腦腫瘤的10倍20%-40%的惡性腫瘤患者被診斷有腦轉(zhuǎn)移，尸檢的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率 50% 1不同原發(fā)腫瘤的類型，其發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)是不同的1, 2出現(xiàn)轉(zhuǎn)移越晚，預(yù)后越好，尤其是乳腺癌和黑色素瘤全身治療使患者生存率提高是腦轉(zhuǎn)移逐步高發(fā)的原因之一1. Gavrilovic IT, J Neurooncol. 2005 Oct;75(1):5-142. Matthias Preusser, Acta Neuropathol (2012)

2、 123:205222“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)肺癌（包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌），腎癌，惡性黑色素瘤和乳腺癌（特別是HER 2(+)和三陰的病人）腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高 2超過(guò)2/3的腦轉(zhuǎn)移是在原發(fā)腫瘤診斷后一年內(nèi)發(fā)生的1, 2 16210患者統(tǒng)計(jì)2. Matthias Preusser, Acta Neuropathol .2012; 123:2052221. Gavrilovic IT, J Neurooncol. 2005; Oct;75(1):5-14“RESTRICTED CONF

3、IDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移流行病學(xué)Trends in Cancer2015 1, 76-91DOI: (10.1016/j.trecan.2015.07.009) Matthias Preusser, Acta Neuropathol .2012; 123:205222男性腦轉(zhuǎn)移病人中不同原發(fā)腫瘤類型的比例WHO2012“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)Matthias Preusser, Acta Neuropat

4、hol .2012; 123:205222“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only腦轉(zhuǎn)移流行病學(xué)女性腦轉(zhuǎn)移病人中不同原發(fā)腫瘤類型的比例WHO2012腦轉(zhuǎn)移的主要方式血源性：易發(fā)生在白質(zhì)髓質(zhì)交界處；轉(zhuǎn)移部位與血供相關(guān)，依次為大腦（80%），小腦（15%）和腦干（5%）直接侵犯至腦膜：常見(jiàn)于易骨轉(zhuǎn)移的腫瘤（乳腺癌和前列腺癌）通過(guò)椎內(nèi)靜脈叢逆行轉(zhuǎn)移（腹膜后腫瘤轉(zhuǎn)移至后顱窩）脊髓內(nèi)轉(zhuǎn)移罕見(jiàn)淋巴瘤不發(fā)生腦轉(zhuǎn)移“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use OnlyG

5、azanfar Rahmathulla, J Oncol. 2012;2012:723541 腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的主要機(jī)制(a) 腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移；(b) 粘附并穿透血腦屏障（BBB）；(c) 腦內(nèi)微環(huán)境下的侵襲、存活；(d) 血管生成和播散Matthias Preusser, Acta Neuropathol .2012;123:205222“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only(a)(b)(c)(d)Step1：原位癌轉(zhuǎn)移“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Intern

6、al Use OnlyNature Medicine 19, 14231437 (2013)(a)(b)(c)(d)(e)Step2：粘附和穿透血腦屏障“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use OnlyCui W, Gastroenterol Res Pract. 2013;2013:841707生理結(jié)構(gòu)： 內(nèi)皮細(xì)胞形成緊密連接； 血管基底膜； 星形膠質(zhì)細(xì)胞血管周足； 外排機(jī)制功能： 阻止循環(huán)腫瘤細(xì)胞穿透血腦屏障是毛細(xì)血管與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的Step3：轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的存活Nature.2016 Jan 21;529(7586)

7、:298-306 (a)(b)(c)(d)(e)(f)IL-6.IGF2招募基質(zhì)細(xì)胞Step4：轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的侵襲“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use OnlyTrends in Cancer2015 1, 76-91DOI: (10.1016/j.trecan.2015.07.009) (a)(b)(c)顱內(nèi)高壓（頭痛、惡心、嘔吐） 62.7%感覺(jué)障礙（麻木） 14.9%運(yùn)動(dòng)障礙（包括肌力降低） 11.9%意識(shí)障礙 7.5%共濟(jì)失調(diào) 4.4%注意力下降 1.4%還有運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，驚厥，面癱，視力改變等何靜，馮奉儀等, 乳腺

8、癌腦轉(zhuǎn)移 67例臨床分析, 癌癥，2005, 24:1527腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only腦轉(zhuǎn)移診斷：CT與MRISeute T, et al. Cancer,2008“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only檢出率：?jiǎn)伟l(fā)灶，6% vs 10%；多發(fā)灶，4% vs 14%生存率：MRI檢出的患者生存率長(zhǎng)（無(wú)論單灶還是多灶）約1/3患者，CT顯示單一轉(zhuǎn)移灶，MRI顯示多發(fā)轉(zhuǎn)移灶腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不治療 1-2個(gè)月 1WBR

9、T治療后 3-7個(gè)月 1WBRT， +/-手術(shù)，+/-SRS 12個(gè)月 1單發(fā)病灶，手術(shù)+放療后 mOS 20個(gè)月 21, Mark A Chidel，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000; Jul 1;47(4):993-9.2, D. Rades, Strahlenther Onkol 2012; 188:1431471-yr OS 48%-67% 2“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后影響因素 ：RTOG-RPA 分級(jí)RTOG采用RPA方法，對(duì)1200例腦轉(zhuǎn)移患者

10、進(jìn)行了預(yù)后因素分析，根據(jù)患者的年齡、KPS、原發(fā)腫瘤控制情況和是否存在顱外轉(zhuǎn)移，將患者的預(yù)后分為三個(gè)等級(jí)RTOG=Radiation Therapy Oncology GroupRPA=recursive partitioning analysisGaspar L, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 37(4) 745-751.“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only因子中位生存期（月）I類年齡65歲并且KPS大于等于70并且原發(fā)病灶或顱外其他病灶得到控制7.1II

11、類KPS大于等于70并且年齡大于等于65歲并且/或者顱外病灶和原發(fā)灶未得到控制4.2III類KPS小于等于60分2.3手術(shù)治療全腦放療(WBRT) 立體定向放療(SRS)藥物治療原發(fā)腫瘤的治療腎上腺皮質(zhì)激素 支持治療 腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use OnlyNCCN指南2015版推薦替莫唑胺為標(biāo)準(zhǔn)化療藥物：-復(fù)發(fā)的局限性（病灶數(shù)為1-3）-或多發(fā)性（病灶數(shù)3）“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only腦轉(zhuǎn)移化療替莫唑胺-

12、藥理學(xué)特性口服自發(fā)水解，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡口服方便，生物利用度接近100%迅速完全吸收，達(dá)峰時(shí)間 ( Tmax) = 0.39 1.33 h有效透過(guò)血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶 腦脊液:血漿 = 28 30%快速排泄，無(wú)蓄積性毒性，半衰期（t ）= 1.8 h耐受性良好，不良反應(yīng)可預(yù)測(cè)“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only替莫唑胺-作用機(jī)制“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only3-甲基咪唑-4甲銑胺甲基化06甲基鳥(niǎo)漂呤SPRI,

13、 data on file“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移替莫唑胺能透過(guò)BBB替莫唑胺單藥治療腦轉(zhuǎn)移 ORRs： 20%30% 替莫唑胺同步全腦放療（WBI）治療腦轉(zhuǎn)移 ORRs：48.1% - 58.6% TMZ ，75mg/m2/天，同步全腦放療（WBI）+ 輔助TMZ化療（200mg/m2/天，5天用藥，28天為一個(gè)周期Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191“RESTRICTED CONF

14、IDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only替莫唑胺同步放化療的臨床研究“RESTRICTED CONFIDENTIAL - LIMITED ACCESS”Internal Use Only研究(年)研究方案人群中位生存期中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間療效Antonadou（2002）實(shí)驗(yàn)組患者（n=25）, 放療劑量相同，放療期間接受替莫唑胺75mg/m2/天，口服同步治療，輔助治療替莫唑胺200mg/m2/天，持續(xù)5天，每28天為一個(gè)周期），持續(xù)6周期.對(duì)照組患者（n=23）接受40Gy放療: 2Gy/5d/w, 4w48例肺癌/乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者8.6個(gè)月 v

15、s. 7.0 個(gè)月9例患者完全緩解，14例患者部分緩解，客觀有效率96%。（對(duì)照組ORR： 67%）Gamboa-Vignolle（2012）實(shí)驗(yàn)組：TMZ + WBI組（n=28）, 放療劑量相同，放療期間接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周對(duì)照組：?jiǎn)为?dú)WBI組（n=27），30 Gy in 10 fractions，超過(guò)2周54例肺癌/乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者8.1個(gè)月 vs. 8.0個(gè)月11.8個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月客觀緩解率：78.6% vs. 48.1%Addeo（2008）WBRT 30 Gy, 3 Gy/天，5 天/周，2周，同步替莫唑胺 (75 m

16、g/m2/day)，10天；同步放化療結(jié)束后繼續(xù)口服替莫唑胺 75 mg/m2 每天，連用21天，28天為一個(gè)周期，持續(xù)用藥至12個(gè)周期確診腦轉(zhuǎn)移患者12例乳腺癌, 15例NSCLC8.8個(gè)月6個(gè)月在27名患者中，完全緩解2人（7.4%），部分緩解11人 (40.7%)，疾病穩(wěn)定6人(22.2%)，疾病控制率為70.3%。II期隨機(jī)對(duì)照研究，48例新診斷的腦轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)接受全腦放療或者全腦放療+替莫唑胺治療 （5/28方案）D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50替莫唑胺同步全腦放療（WBI）治療腦轉(zhuǎn)移的前瞻性II期隨機(jī)對(duì)照研

17、究研究設(shè)計(jì)D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50腦轉(zhuǎn)移患者，患者隨機(jī)接受全腦放療或者全腦放療+替莫唑胺治療（n=48）A 組WBRT 40Gy: 2Gy/5d/w, 4w替莫唑胺75mg/m2 /d,4wB 組WBRT 40Gy: 2Gy/5d/w, 4w中位隨訪時(shí)間為4個(gè)月主要研究終點(diǎn)為放射效應(yīng)和神經(jīng)學(xué)癥狀 放療后1個(gè)月，替莫唑胺 200mg/m2 /d，5d/w，6w無(wú)治療患者基線特征D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50TMZ+放療 (n=25)放療 (

18、n=23)病例數(shù)%病例數(shù)%性別男性19761670女性624730平均年齡，年6162ECOG性能狀態(tài)07287301156013572312313原發(fā)腫瘤部位肺癌（非小細(xì)胞）16641565肺癌（小細(xì)胞）520417乳腺癌28313未知2814腦轉(zhuǎn)移局限性624730多發(fā)性19761670其他器官轉(zhuǎn)移520730神經(jīng)功能評(píng)價(jià)I級(jí)624626II級(jí)14561148III級(jí)520626替莫唑胺同步放化療+輔助化療有效率顯著優(yōu)于單獨(dú)放療組D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50替莫唑胺同步放化療+輔助化療 vs. 單獨(dú)放療組：CR:

19、 38% vs. 33%PR: 58% vs. 33%有效率=CR（完全應(yīng)答率）+PR（部分應(yīng)答率）P=0.017替莫唑胺同步放化療+輔助化療組神經(jīng)學(xué)功能改善明顯 在 TMZ RT組，level I and II : 治療前為80%，輔助化療后升高到92% ；level III 的病人從治療前的20%，輔助化療后降低為8% ； 在RT組，level I and II，治療前為74% ，輔助化療后升高到81%， level III 的病人從治療前的26% ，輔助化療后降低為19%。 神經(jīng)學(xué)功能改善明顯，2個(gè)月后需要糖皮質(zhì)激素治療的患者比例（67% vs 91 %，P0.05）D. Antonad

20、ou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50治療組神經(jīng)功能狀態(tài)I 級(jí)II 級(jí)III 級(jí)病例數(shù)%病例數(shù)%病例數(shù)%TMZ+RT,n=25基線6241456520放療后1146114628RT，n=23基線6261148626放療后9381043419I級(jí)：功能齊全；II級(jí)：功能齊全但不能工作；III級(jí)：臥床，一半時(shí)間需要幫助替莫唑胺同步放化療+輔助化療組中位生存期8.6月D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50中位生存期95% CIP值TMZ+RT8.66.00.447RT7.04.9,19

21、.0時(shí)間(月)生存率/%替莫唑胺聯(lián)合放療組與單獨(dú)放療組生存率TMZ+RTRT安全性TMZ聯(lián)合放療與單獨(dú)放療相比，會(huì)增加2級(jí)的惡心和嘔吐，其他的副作用兩組間沒(méi)有差別沒(méi)有3或4度的骨髓抑制，替莫唑胺相關(guān)的骨髓抑制作用是可預(yù)見(jiàn)及可逆的，主要是血小板減少D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50TMZ+RT(n=25)RT(n=23)病例數(shù)%病例數(shù)%P值頭疼1040326.369惡心1248313.013嘔吐83200.004疲勞936730.765治療期間2級(jí)非血液不良事件發(fā)生率結(jié)論替莫唑胺同步放化療+輔助化療治療未接受過(guò)治療腦轉(zhuǎn)移治療

22、的患者，能顯著提高反應(yīng)率，并且耐受性良好D. Antonadou, J Clin Oncol. 2002 Sep 1;20(17):3644-50II期隨機(jī)對(duì)照研究，54例腦轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)接受全腦放療或者全腦放療+替莫唑胺治療 （替莫唑胺日劑量調(diào)整）Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191替莫唑胺同步全腦放療（WBI）治療腦轉(zhuǎn)移的前瞻性II期隨機(jī)對(duì)照研究研究設(shè)計(jì)Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191肺癌

23、/乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)接受全腦放療或者全腦放療+替莫唑胺治療（n=54）觀察組：?jiǎn)为?dú)WBI組（n=27）30 Gy/10次，2周實(shí)驗(yàn)組TMZ + WBI組（n=28）, 放療劑量相同，放療期間接受替莫唑胺200mg/天，D1,3,5，300mg/天，D2,4，2周客觀反應(yīng)率（OR）中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）總生存（OS）患者基線特征Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191TMZ+WBI (n=28)對(duì)照組 （n=27)P值性別男性3(11%)5(19%)女性25(89%)22(22%)0.47

24、平均年齡，年49.553.8年齡6525(89%)19(70%)653(11%)8(30%)0.08KPS417(61%)11(41%)組織學(xué)乳腺癌20(71%)15(52%)非小細(xì)胞肺癌及其他8(29%)13(48%)0.13RPAI8(29%)7(26%)II13(46%)17(63%)0.48III7(25%)3(11%)之前CHT有23(82%)21(78%)無(wú)5(18%)6(22%)0.68替莫唑胺日劑量調(diào)整方案同步全腦放療有效率顯著優(yōu)于單獨(dú)全腦放療替莫唑胺同步全腦放療組 vs. 單獨(dú)全腦放療組： 78.6% (95% CI, 63.493.8%) vs. 48.1% (29.366

25、.9%) (p = 0.019)Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191P=0.019替莫唑胺日劑量調(diào)整方案同步全腦放療顯著延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191HR 0.24 (CI,0.09-0.65),p=0.005時(shí)間(月)腦轉(zhuǎn)移無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間/%對(duì)照 27 19 2 0 0 TMZ+WBI 28 15 7 2 0 中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間 對(duì)照組 5.6月TMZ+WBI 11.8月總生存結(jié)果Gamboa-Vignolle C et al. Radiother Oncol, 2012 Feb, 102 (2), 187-191從治療方式