Turner綜合癥回顧及新近指南課件

1、綜合癥回顧和新近指南 綜合癥卵巢功能衰竭或缺失身材矮小特征性體征身材矮小內(nèi)眥襞小頜乳頭發(fā)育不良或乳頭內(nèi)翻短第四掌骨或躑骨凸指甲或指甲發(fā)育不良浮腫 (出生時(shí)可見(jiàn))肘外翻盾狀胸色素痣低位耳蹼頸 綜合癥一條X 染色體完全或部分缺失經(jīng)典型: 45, X 染色體組型50% 綜合癥 患者為 45, X 染色體組型部分缺失型:嵌合型一條 X染色體部分缺失缺失部分累及短臂頂端假常染色體區(qū) 可能也存在 一條部分缺失X染色體鑲嵌現(xiàn)象例如: 45, 46, (X)45, X 綜合癥通常因來(lái)自父系的生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)染色體分離失誤引起60-80% 綜合癥女性患者的單條X染色體來(lái)自母親99% 45, X 染色體組型的胚

2、胎無(wú)法存活過(guò) 孕 28 周因此我們可以假設(shè)純合45, X 胎兒無(wú)法存活 那么存活的均是目前無(wú)法認(rèn)定的鑲嵌型 45, X 鑲嵌型20-35% 患者為鑲嵌型 有些個(gè)體體細(xì)胞具有一種以上的染色體組型:例如, 一部分細(xì)胞 45, X 和一部分細(xì)胞 46, 可能因受精后有絲分裂錯(cuò)誤造成5-10% 綜合癥女患兒具有Y染色體的細(xì)胞株異常 X 染色體短臂缺失 ()缺失遠(yuǎn)端 22.3 患兒發(fā)生卵巢功能衰竭可能性小等臂染色體 i(X)一條X染色體具有兩條長(zhǎng)臂而短臂缺失環(huán)狀染色體 r(X)易位 : . 2004等臂染色體環(huán)狀染色體 35, 35-49, 1976 綜合癥人群中染色體組型特殊染色體組型危險(xiǎn)性4546大

3、多僅為輕度感染46發(fā)生炎性腸病危險(xiǎn)性增高發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎危險(xiǎn)性增高46(X) (或具有標(biāo)記染色體 X)高危發(fā)生學(xué)習(xí)能力缺失具有Y染色體物質(zhì)的染色體組型發(fā)生成性腺細(xì)胞瘤危險(xiǎn)性增高 綜合癥流行病學(xué)發(fā)生率近似1/2500 存活女?huà)肱c父母年齡無(wú)關(guān)產(chǎn)前診斷超聲檢查可疑 表現(xiàn):透明頸項(xiàng)增厚膀胱水囊瘤主動(dòng)脈縮窄其他左側(cè)心缺損短頭腎臟異常羊水過(guò)多羊水過(guò)少生長(zhǎng)遲緩“母親四項(xiàng)篩查” 異常(甲胎蛋白, , 抑制素 A, 未結(jié)合雌三醇)產(chǎn)前診斷必須經(jīng)染色體檢查才能確診所有病例須在產(chǎn)后再評(píng)估染色體產(chǎn)前檢出鑲嵌型程度無(wú)法預(yù)測(cè)綜合癥嚴(yán)重表型產(chǎn)前診斷必須經(jīng)染色體檢查才能確診很難做出終止妊娠決定對(duì)于已知及未知可預(yù)測(cè)結(jié)局的

4、問(wèn)題需提供謹(jǐn)慎咨詢(xún)個(gè)體產(chǎn)后臨床特征診斷上存在確認(rèn)偏倚45, X胎兒因胸腔積液或膀胱水囊瘤而自發(fā)流產(chǎn)具有異常超聲表現(xiàn)的45, X 鑲嵌型胎兒比偶爾檢測(cè)出的45, X 鑲嵌型胎兒更可能具有 綜合癥表現(xiàn)46, 45, X 結(jié)局產(chǎn)前很難預(yù)測(cè)產(chǎn)前診斷產(chǎn)后結(jié)局很難預(yù)測(cè),特別是鑲嵌型病例產(chǎn)前鑒定所有病例應(yīng)產(chǎn)后再評(píng)價(jià)染色體組型產(chǎn)前診斷所有懷疑綜合癥女患兒多應(yīng)檢測(cè)30個(gè)細(xì)胞的染色體組型將使10% 鑲嵌型檢出達(dá)到 90%置信度 對(duì)于初始結(jié)果無(wú)異常但高度懷疑綜合癥患兒需進(jìn)行進(jìn)一步檢查分析超過(guò)30個(gè)分裂中期細(xì)胞皮膚成纖維細(xì)胞核型“Y” 染色體確認(rèn)對(duì)于以下所有個(gè)體需檢測(cè)“Y” 染色體物質(zhì)標(biāo)記染色體 (原因不明的染色體片

5、段)患兒具有女性男性化須檢查有無(wú)性腺或腎上腺腫瘤此時(shí),以 為基礎(chǔ)檢測(cè) “Y” 染色體物質(zhì)由于其假陽(yáng)性并不推薦“Y” 染色體確認(rèn)具有“Y” 染色體物質(zhì)患兒發(fā)生成性腺細(xì)胞瘤危險(xiǎn)性為12%成性腺細(xì)胞瘤可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒陨臣?xì)胞腫瘤因此,對(duì)于具有Y染色體綜合癥的個(gè)體應(yīng)進(jìn)行腹腔鏡下預(yù)防性性腺切除那些人需篩查 綜合癥?具有以下情況的女孩:無(wú)法解釋的生長(zhǎng)障礙無(wú)法解釋青春期延遲或卵巢功能衰竭主動(dòng)脈縮窄暗示 綜合癥特殊容貌 綜合癥特殊容貌50-75%患者表現(xiàn)指甲發(fā)育不良指甲過(guò)度凸起高腭弓低位耳后發(fā)際低下慢性中耳炎小頜手或足水腫3050%患者表現(xiàn)肘外翻蹼頸多色素痣短第四掌骨綜合癥女患兒篩查研究專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估心血管腎臟超

6、聲聽(tīng)力專(zhuān)家評(píng)估聽(tīng)力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長(zhǎng)情況綜合癥女患兒篩查研究專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽(tīng)力專(zhuān)家評(píng)估聽(tīng)力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長(zhǎng)情況心血管系統(tǒng): 結(jié)構(gòu)異常二葉式主動(dòng)脈瓣主動(dòng)脈縮窄部分肺靜脈異位回流永存左上腔靜脈以上這些癥狀在10-15% 患者中發(fā)現(xiàn)二葉式主動(dòng)脈瓣及主動(dòng)脈縮窄在蹼頸個(gè)體中較其他常見(jiàn)4倍心血管系統(tǒng): 心電圖異常電軸右偏異常T 波房室傳導(dǎo)加速期延長(zhǎng)心血管系統(tǒng): 主動(dòng)脈夾層罕見(jiàn), 但致命通常伴隨疾病:二葉式主動(dòng)脈瓣主動(dòng)脈弓異常主動(dòng)脈縮窄高血壓報(bào)道有妊娠并發(fā)癥10% 發(fā)病的個(gè)體無(wú)危險(xiǎn)因素心血管系統(tǒng): 主動(dòng)脈容量在動(dòng)脈環(huán)處或肺動(dòng)脈分叉水平主動(dòng)脈直徑大于28 為明顯異常根據(jù)體形校正的

7、主動(dòng)脈直徑Z值大于2并在后繼影像隨訪中不斷增加的被認(rèn)為是異常根據(jù)體形校正的主動(dòng)脈直徑Z值大于3認(rèn)為是異常心血管系統(tǒng): 主動(dòng)脈夾層對(duì)于那些有主動(dòng)脈直徑異常患者:積極控制血壓若沒(méi)有靜息時(shí)心動(dòng)過(guò)速, -阻滯劑是很好的選擇連續(xù)成像參加劇烈運(yùn)動(dòng)是禁忌心血管系統(tǒng): 主動(dòng)脈夾層心血管缺陷修復(fù),二葉式主動(dòng)脈瓣,主動(dòng)脈擴(kuò)張或高血壓是妊娠相對(duì)禁忌癥,因?yàn)橛袌?bào)道顯示妊娠期和產(chǎn)后期主動(dòng)脈夾層是致命的心血管檢查即可診斷經(jīng)先天性心臟病專(zhuān)家評(píng)估對(duì)于女?huà)霊?yīng)進(jìn)行心超檢查對(duì)于年長(zhǎng)的女患兒應(yīng)進(jìn)行 和心超檢查心電圖檢查如果有 延長(zhǎng)的患兒避免使用延長(zhǎng) 的藥物心血管疾病監(jiān)控影像學(xué)再評(píng)估:進(jìn)入成人期前妊娠前 高血壓進(jìn)展期如果開(kāi)始僅心超檢查

8、,當(dāng)患兒年長(zhǎng)配合時(shí)可進(jìn)行成人后每5-10 年隨訪常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓確診的高血壓應(yīng)治療高血壓患兒應(yīng)監(jiān)測(cè)主動(dòng)脈容積心臟醫(yī)師應(yīng)對(duì)具有心血管疾病的女患兒進(jìn)行治療和隨訪綜合癥女患兒篩查研究專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽(tīng)力專(zhuān)家評(píng)估聽(tīng)力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長(zhǎng)情況泌尿系統(tǒng)30-40%患者具有畸形集合系統(tǒng) (20%)馬蹄腎 (10%)旋轉(zhuǎn)和位置異常 (5%)具有泌尿系統(tǒng)畸形的患者發(fā)生高血壓和尿路感染的危險(xiǎn)性增高綜合癥女患兒篩查研究專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽(tīng)力專(zhuān)家評(píng)估聽(tīng)力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長(zhǎng)情況 綜合癥聽(tīng)力問(wèn)題中耳炎高發(fā)生率由于咽鼓管功能障礙7歲以?xún)?nèi)每年進(jìn)行一次仔細(xì)的耳鏡檢查 (有中耳炎病史的患兒需至更長(zhǎng)年齡

9、)推薦耳鼻喉科醫(yī)師治療:持續(xù)中耳積液 ( 3 月) 反復(fù)急性中耳炎成人期進(jìn)行性感覺(jué)聽(tīng)力喪失可能在6歲時(shí)發(fā)生對(duì)于年長(zhǎng)女性患者每2-3 年應(yīng)到聽(tīng)力專(zhuān)家那隨訪對(duì)于有中耳炎合并聽(tīng)力喪失的患者應(yīng)每年進(jìn)行隨訪綜合癥女患兒篩查研究專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽(tīng)力專(zhuān)家評(píng)估聽(tīng)力評(píng)估脊柱后凸或側(cè)凸評(píng)價(jià)生長(zhǎng)情況骨骼異常短頸肘外翻膝外翻短第四掌骨發(fā)生先天性髖關(guān)節(jié)脫位危險(xiǎn)性增高發(fā)生脊柱側(cè)凸和后凸危險(xiǎn)性增高10 20%綜合癥女患兒篩查研究專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估心血管腎臟超聲聽(tīng)力專(zhuān)家評(píng)估聽(tīng)力評(píng)估脊柱側(cè)凸或后凸評(píng)價(jià)生長(zhǎng)情況 綜合癥生長(zhǎng)情況身材矮小是 綜合癥常見(jiàn)臨床特征多數(shù)身材矮小是由于單一矮小同源盒基因 ()缺陷引起位于 擬常染色體 區(qū)

10、域綜合癥典型生長(zhǎng)方式輕度宮內(nèi)發(fā)育遲緩嬰兒期生長(zhǎng)緩慢兒童期生長(zhǎng)障礙缺乏青春期生長(zhǎng)加速成年平均身高低于遺傳目標(biāo)身高20 生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素分泌通常是正常的生長(zhǎng)激素檢測(cè)僅提示相對(duì)于綜合癥生長(zhǎng)異常 (使用 生長(zhǎng)曲線) :, , , 生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素治療可以提高 綜合癥患者最終身高大量研究顯示患者比計(jì)劃最終身高增高了近8 一些研究身高僅增高 0-5 生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素治療重要性研究結(jié)果存在差異加拿大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ( 90:3360)增高7.2 7-13歲開(kāi)始試驗(yàn)平均治療5.7年0.3 荷蘭女孩 ( 88: 11190)試驗(yàn)開(kāi)始平均年齡為6.6 歲; 平均治療時(shí)間為8.6 年治療劑量為 0.475 最終增高1

11、5.7 對(duì)照基于 曲線最終計(jì)劃身高生長(zhǎng)激素 研究對(duì)于月齡的患兒生長(zhǎng)激素能有效增高身高 ( 92:3406 2007)有生長(zhǎng)缺陷表現(xiàn)即應(yīng)考慮進(jìn)行治療盡早治療可以防止青春期延遲荷蘭關(guān)于青春期研究將青春期誘導(dǎo)到12歲 (至少經(jīng)年生長(zhǎng)激素治療)美國(guó)研究證明0.375 是合理的起始計(jì)量更大的劑量?jī)H使身高近似目標(biāo)身高生長(zhǎng)激素對(duì)于小于9歲女患兒開(kāi)始僅給予生長(zhǎng)激素在合適年齡開(kāi)始青春期誘導(dǎo)比較理想對(duì)于大于9歲確診女患兒考慮同時(shí)給予非芳香結(jié)構(gòu)雄激素治療給予0.05 氧雄龍治療 . J 132:319生長(zhǎng)激素治療組身高增高8.4 生長(zhǎng)激素結(jié)合氧雄龍治療組身高增高10.3 生長(zhǎng)激素治療終點(diǎn):近目標(biāo)身高 (生長(zhǎng)速度小于

12、2 年)達(dá)到滿意的身高生長(zhǎng)激素- 安全性生長(zhǎng)激素治療不影響主動(dòng)脈直徑或順應(yīng)性資料中有 5 例死于主動(dòng)脈破例的病例 (年齡在 14-16歲)率為 19/100,000患者年與先前估計(jì)0-19歲 綜合癥女患兒率14/100,000患者年無(wú)太大差異 93:344 2008生長(zhǎng)激素- 安全性罕見(jiàn)并發(fā)癥顱內(nèi)高壓進(jìn)行性脊柱側(cè)凸股骨頭骺脫位液體潴留生長(zhǎng)激素治療引起并發(fā)癥發(fā)生率非綜合癥患兒是綜合癥患兒 的2倍 ( 93:344 2008)生長(zhǎng)激素- 安全性: 惡性腫瘤 研究 5220綜合癥女患兒, 20,000 患者年6個(gè)缺乏其他危險(xiǎn)因素綜合癥女患兒發(fā)生了惡性腫瘤血管肉瘤肝轉(zhuǎn)移甲狀腺乳頭癌成松果體細(xì)胞瘤 腫瘤

13、腦腫瘤成骨肉瘤估計(jì)有2.91 人發(fā)病 由于可信區(qū)間較寬，因此2.91人與觀察6人之間無(wú)太大區(qū)別綜合癥女患兒惡性腫瘤發(fā)生率無(wú)法確切獲得潛在非整倍體可能增加了危險(xiǎn)性 93:344 2008其他關(guān)于0-4歲確診綜合癥女患兒檢查研究評(píng)估髖關(guān)節(jié)脫位兒科眼科醫(yī)師進(jìn)行眼睛檢查1歲后8%患兒存在紅綠色盲發(fā)生率無(wú)性別差異斜視和遠(yuǎn)視發(fā)生率為25-35%使患兒存在發(fā)生弱視危險(xiǎn)性其他關(guān)于4-10歲確診綜合癥女患兒檢查研究甲狀腺功能測(cè)試24%會(huì)發(fā)展為自身免疫性甲狀腺功能減退2.5%會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能亢進(jìn)腹部檢查組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體患病率為4-6%教育或心理評(píng)估牙齒情況評(píng)估7歲后進(jìn)行其他關(guān)于4-10歲確診綜合癥女患兒檢查

14、研究甲狀腺功能測(cè)試24%會(huì)發(fā)展為自身免疫性甲狀腺功能減退2.5%會(huì)發(fā)展為甲狀腺功能亢進(jìn)腹部檢查組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體患病率為4-6%教育或心理評(píng)估牙齒情況評(píng)估7歲后進(jìn)行認(rèn)知學(xué)習(xí)表現(xiàn)大多綜合癥女患兒智力正常那些小環(huán)狀X染色體患兒發(fā)生精神發(fā)育遲緩危險(xiǎn)性增高認(rèn)知學(xué)習(xí)表現(xiàn)發(fā)生非語(yǔ)言能力選擇性缺陷的危險(xiǎn)增加(但擅長(zhǎng)言語(yǔ))立體視覺(jué)構(gòu)建缺乏空間方位感不佳社交認(rèn)知困難無(wú)法敏銳理解社交標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題解決存在困難數(shù)學(xué)運(yùn)動(dòng)缺陷動(dòng)作較慢適合無(wú)時(shí)間限制測(cè)試其他關(guān)于10歲確診綜合癥女患兒檢查研究研究方法與4-10歲確診患兒的相同評(píng)價(jià)卵巢功能或雌激素替代治療檢測(cè)肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數(shù)、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后其他關(guān)于

15、10歲確診綜合癥女患兒檢查研究研究方法與4-10歲確診患兒的相同評(píng)價(jià)卵巢功能或雌激素替代治療檢測(cè)肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數(shù)、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后青春期誘導(dǎo)有 30% 女患兒可能有部分自發(fā)青春期發(fā)育2-5%患者可能自然受孕基本上，超過(guò)90%患者存在卵巢功能缺乏青春期誘導(dǎo)開(kāi)始雌激素治療使目標(biāo)年齡與正常青春期年齡達(dá)到同步新近數(shù)據(jù)提示合理飲食療法可以在12歲時(shí)誘導(dǎo)青春期同時(shí)不影響最終身高應(yīng)早期進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療雌激素初始小劑量荷蘭研究, 初始為0.125 馬結(jié)合雌激素青春期誘導(dǎo)雌激素初始小劑量相當(dāng)于1/10-1/8成人替代治療劑量每2-4年逐漸增加劑量開(kāi)始雌激素治療后至少2年才能進(jìn)行黃體酮

16、治療 (或直到出現(xiàn)月經(jīng)初潮時(shí)才開(kāi)始)青春期誘導(dǎo)10-11歲通過(guò)測(cè)試水平來(lái)監(jiān)測(cè)青春期自發(fā)12-13 歲缺乏自發(fā)發(fā)育和峰的患兒需進(jìn)行小劑量雌激素治療12.5-15 歲間隔2年以上才能逐漸增加雌激素劑量14-16歲在雌激素治療2年后或出現(xiàn)月經(jīng)初潮時(shí)可以開(kāi)始黃體酮周期治療雌激素替代治療雌二醇等效初始劑量長(zhǎng)效黃體酮-雌二醇 () 0.2-0.4 雌二醇（） 6.26 微?；贫?.25 成人常規(guī)劑量雌二醇（） 100-200 微?；贫?2-4 乙炔雌二醇 20 馬結(jié)合雌激素1.25-2.5 黃體酮替代治療雌激素單獨(dú)治療2年使乳房子宮正常發(fā)育口服微?；S體酮每月周期第20-30天200 或3月周期中

17、第100-120天選擇性進(jìn)行口服或皮下避孕劑其他關(guān)于10歲確診綜合癥女患兒檢查研究研究方法與4-10歲確診患兒的相同評(píng)價(jià)卵巢功能或雌激素替代治療檢測(cè)肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數(shù)、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后其他關(guān)于10歲確診綜合癥女患兒檢查研究研究方法與4-10歲確診患兒的相同評(píng)價(jià)卵巢功能或雌激素替代治療檢測(cè)肝功能、空腹血糖、血脂、全血記數(shù)、肌酐、血尿素氮骨密度18歲后骨代謝 , 合理雌激素治療婦女骨小梁通常骨密度正常但是綜合癥存在內(nèi)在骨皮質(zhì)缺乏維生素D和鈣優(yōu)化攝入鈣1000-1500 維生素D至少 400 淋巴水腫出生時(shí)淋巴水腫通常2歲會(huì)自行消退無(wú)須治療可在任何年齡發(fā)生或復(fù)發(fā)生長(zhǎng)激素或雌

18、激素治療可引起淋巴水腫發(fā)生或復(fù)發(fā)持續(xù)淋巴水腫需要彈力襪和抬高肢體的治療顯著的淋巴水腫可能需要更多相關(guān)治療應(yīng)該避免手術(shù)其他相關(guān)癥狀胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張可引起危及生命的嚴(yán)重出血炎性腸病s病和潰瘍性結(jié)腸炎成人期監(jiān)測(cè)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)性增高監(jiān)測(cè)高血壓發(fā)生2型糖尿病危險(xiǎn)性增高超過(guò)50%患者有糖耐量受損或糖尿病通常為輕度糖尿病，經(jīng)體重減輕或單一治療后可緩解參考文獻(xiàn)Care of girls and women with the Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. Journal of Clinical Endocrinology & Metab