工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇-課件

1、主要內(nèi)容Section I IntroductionSection II Design of the synthetic routeSection III Selection and evaluation of the synthetic routes第一節(jié) 概 述Total synthesis Semi synthesisPre-clinical:labPostclinical: economicIndustrial productive valueEnvironmental friendly;Biotechnology:AntibioticsAmino acidVitaminSteroid

2、一、合成路線設(shè)計(jì)的相關(guān)概念藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)屬于有機(jī)合成化學(xué)中的一個(gè)分支，從使用的原料來(lái)分，有機(jī)合成可分為全合成和半合成兩類 。半合成（Semi synthesis）：由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過(guò)程制得復(fù)雜化合物的過(guò)程。 全合成（Total synthesis）：以化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料，經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)和物理處理過(guò)程制得復(fù)雜化合物的過(guò)程 。（一）合成路線設(shè)計(jì)的基本策略由原料而定的合成策略：在由天然產(chǎn)物出發(fā)進(jìn)行半合成或合成某些化合物的衍生物時(shí)，通常根據(jù)原料來(lái)制定合成路線 。 由產(chǎn)物而定的合成策略：有目標(biāo)分子作為設(shè)計(jì)工作的出發(fā)點(diǎn)，通過(guò)逆向變換，直到找到合適

3、的原料、試劑以及反應(yīng)為止，是合成中最為常見的策略。（二）工藝路線一個(gè)化學(xué)合成藥物往往可通過(guò)多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。 在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇，以確定一條經(jīng)濟(jì)而有效的生產(chǎn)工藝路線。化學(xué)合成藥物: 此時(shí)稱為 研究中新藥 （Investigational New Drug，IND）ER（三）工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象1. 即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對(duì)研究中新藥（Investigational New Drug，IND）的成本等經(jīng)濟(jì)問(wèn)題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行。 Pre-clinical:

4、 Lab當(dāng)IND在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會(huì)的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時(shí)必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。Postclinical: Economic（二）工藝路線設(shè)計(jì)與選擇的研究對(duì)象-22. 專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價(jià)格將大幅度下降，成本低、價(jià)格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場(chǎng)上具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，設(shè)計(jì)、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。 3. 產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物 某些活性確切老藥，社會(huì)需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計(jì)、選擇更加合理的工藝路線，簡(jiǎn)化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)

5、帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)效益和良好的社會(huì)效益。研究具體內(nèi)容總結(jié) 1、對(duì)具有活性的天然藥物，研究其全合成和半合成路線； 2、對(duì)研究出的具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，及時(shí)申請(qǐng)專利和合成方法研究，拿到新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)?；a(chǎn)； 3、對(duì)引進(jìn)或正在生產(chǎn)的藥物，為降低成本、或提高產(chǎn)品質(zhì)量、或降低污染，在工藝上進(jìn)行改進(jìn)和革新。Section 2 Design of Synthetic Routing 第二節(jié) 工藝路線的設(shè)計(jì)一、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容二、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本原則與途徑fast：三、幾種藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物 （如IND等）；研究如何應(yīng)用化

6、學(xué)合成的理論和方法 ；設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。藥物工藝路線設(shè)計(jì)基本原則與途徑 采用有機(jī)合成的方法 -即從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后針對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)考慮其合成方法。 同時(shí)對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程、化學(xué)結(jié)構(gòu)測(cè)定中的一些有關(guān)資料及前人的研究情況作必要的調(diào)查研究。藥物結(jié)構(gòu)剖析原則分清主次，基本骨架與功能基，以及它們間的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位；考慮主環(huán)形成方法，基本碳架的組合方式，功能基和側(cè)鏈的與引入方法和順序；若系手征性藥物，需考慮其立體構(gòu)型和不對(duì)稱合成等 。 Course design, Retro-synthesis三、藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法 第一、類型反應(yīng)法 第二、分子對(duì)稱法 第三、追溯求源法 第四

7、、模擬類推法 第一、利用類型反應(yīng)法 1、什么是類型反應(yīng)法； 2、本方法的適用范圍； 3、例抗真菌藥物克霉唑的合成。類型反應(yīng)法的定義類型反應(yīng)法： 一般系指利用常見的、典型的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行藥物合成設(shè)計(jì)的方法。進(jìn)一步解釋：如功能基形成的單元反應(yīng)（功能基的形成、轉(zhuǎn)換和保護(hù)合成反應(yīng)）和特殊反應(yīng)（人名反應(yīng)），以及各類物質(zhì)的通用合成方法等。舉例說(shuō)明 A 格氏反應(yīng)： 格氏試劑和醛、酮、酯的加成反應(yīng)； 格氏試劑RMgX： 醛、酮、酯與格氏試劑反應(yīng)形成多級(jí)醇。 B 傅-克反應(yīng)：苯環(huán)上發(fā)生的烷基化、?；磻?yīng)；C 鹵化反應(yīng)：有機(jī)化合物中氫被鹵素取代的反應(yīng)（C-X）。 2、類型反應(yīng)法的適用范圍適合于有明顯

8、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及功能基結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的創(chuàng)新藥物或非專利藥物；Without reported synthetic route or ideal methods。3、舉例1：克霉唑的合成抗真菌藥物克霉唑(Clotrimazole)()可由鄰氯苯基-二苯基氯代甲烷與咪唑通過(guò)脫氯化氫、縮合制得：中間體（）的合成是關(guān)鍵鄰氯苯基-二苯基氯代甲烷（）咪唑（）中間體鄰氯苯基-二苯基氯代甲烷（）的合成：文獻(xiàn)報(bào)道的合成途徑：用鄰氯苯甲酸乙酯（）+ 溴苯 進(jìn)行格氏反應(yīng)叔醇()，再經(jīng)氯化制得（）優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)品質(zhì)量好；缺點(diǎn)：Grignard試劑，要求高度無(wú)水操作，原材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，需安全措施，生產(chǎn)受到一定的限制。Improv

9、ement Methods 以鄰氯苯基三氯甲烷為原料的合成工藝路線 以鄰氯苯甲酸為原料的合成工藝路線類型反應(yīng)法：傅-克反應(yīng)；鹵化反應(yīng)。、從鄰氯苯基三氯甲烷的工藝參考的類型反應(yīng)為：傅-克反應(yīng)三苯基氯甲烷四氯化碳苯合成路線A Synthetic Route-I優(yōu)點(diǎn)：路線間捷，收率良好；缺點(diǎn)：氯化不僅溫度高(180),而且尾氣中未反應(yīng)的Cl2含量也高，消耗大大超過(guò)理論量，并需采取安全措施處理尾氣，增加了成本。鄰氯甲苯氯化傅-克反應(yīng)以鄰氯苯甲酸為原料的工藝優(yōu)點(diǎn)：條件緩和，收率較高，4步總收率為理論量60% 缺點(diǎn)：合成步驟較長(zhǎng);二次氯化二次F-CSynthetic Route -II4、舉例2：頭孢菌素

10、類抗生素頭孢菌素類抗生素的原料7-ACA7-ADCARecall：first 3-，then 7-7-Acylation method：Chloride，mixt anhydride，active ester，carboxylate acid。Reagents used for 7-introductionChloride: R2COX;Mixed anhydride: R2COOCOR3 ;Active ester: R2COOR3 ;Carboxylate acid:R2COOHCephradine 頭孢拉定7-ADCA: Chloride method；Ceftriaxone 頭孢曲松R

11、aw material：7-ACA: active ester2-mecapto-benzothiazoleSide chain acidGeneral Method第二、分子對(duì)稱法Molecular symmetry1、Typical symmetry:具有典型分子對(duì)稱結(jié)構(gòu)的化合物；2、Latent symmetry:表面看來(lái)不具對(duì)稱結(jié)構(gòu)，仔細(xì)剖析具有對(duì)稱性.藥物或其中間體的分子對(duì)稱性種類：Two kindsUsage of symmetry 1 by symmetry；可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)過(guò)一步化學(xué)反應(yīng)合成制得。 2 by symmetry；same two parts of the mo

12、lecule could be built up in a same step at the same time。 That is the Molecule Symmetric Method. 1.具有典型分子對(duì)稱結(jié)構(gòu)的化合物 e.g. : 雌激素類藥物己烯雌酚 Diethylstilbestrol;己烷雌酚 Hexestrol.二苯乙烯類衍生物分子對(duì)稱法的實(shí)例分析（1） 乙烷雌酚的合成路線2 moleculars of p-nitro-benzylpropane are reduced by hydrazine hydrate under KOH, as well as condensati

13、on, the product undergoes diazonization and hydrolysis to give Hexestrol.水合肼Reduction3,4-雙對(duì)氯氨基己烷己烷雌酚分子對(duì)稱法的實(shí)例分析（2） 骨骼肌松弛藥肌安松（paramyon，2-22） 內(nèi)消旋3,4-雙(對(duì)-二甲胺基苯基)已烷雙碘甲烷鹽 分子對(duì)稱法的實(shí)例分析（3） 川芎嗪（ligustrazine，2-23） 從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。 根據(jù)其分子內(nèi)對(duì)稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得（2-23

14、）。分子對(duì)稱法的實(shí)例分析（4） 姜黃素（Curcumin，2-38） 食品色素，具有抗突變和腫瘤化學(xué)預(yù)防作用 。 2,4-戊二酮（2-39）和香蘭醛在硼酐催化下，應(yīng)用Claisen-Schmidt反應(yīng)一步合成。 2. 具有潛在對(duì)稱結(jié)構(gòu)的化合物For example: anti-leprotics Clofazimine 氯法奇明的工藝設(shè)計(jì) Analysis 雙分子的N-對(duì)氯苯鄰苯二胺吩嗪亞胺環(huán)的2,5-有相同的取代基Synthetic Route of Clofazimine 縮合反應(yīng)加壓反應(yīng)N-對(duì)氯苯基鄰苯二胺2-對(duì)氯苯胺基-5-對(duì)氯苯基-3,5-二氫-3-亞胺基吩嗪Clofazimine-

15、TM第三、追溯求源法 1、什么是追溯求源法 2、追溯求源法的適用范圍 3、實(shí)例分析 4、碳架的形成和官能團(tuán)的運(yùn)用1、什么是追溯求源法 Definition：從最終產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其合成過(guò)程一步一步的逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源得方法，稱為追溯求源法； 追溯求源法又稱倒推法或逆向合成分析。Retro synthesis analysis逆合成分析方法逆合成（Retrosynthesis）的過(guò)程是對(duì)目標(biāo)分子進(jìn)行切斷（Disconnection），尋找合成子（Synthon）及其合成等價(jià)物（Synthetic equivalent）的過(guò)程。該方法，由E.J. Corey于1964年正式提出。切斷（Disc

16、onnection）：目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)剖析的一種處理方法，想象在目標(biāo)分子中有價(jià)鍵被打斷，形成碎片，進(jìn)而推出合成所需要的原料。切斷的方式有均裂和異裂兩種，即切成自由基形式 或電正性、電負(fù)性形式，后者更為常用。 切斷部位極為重要，原則是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，與200余種常用的有機(jī)反應(yīng)相對(duì)應(yīng)。合成子（synthon）：已切斷的分子的各個(gè)組成單元，包括電正性、電負(fù)性和自由基形式。 合成等價(jià)物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化學(xué)試劑，包括親電物種和親核物種兩類。 以抗真菌藥物克霉唑?yàn)槔?逆合成方法的基本過(guò)程化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用

17、全合成或半合成策略?；衔锝Y(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團(tuán)），在通盤考慮各官能團(tuán)的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計(jì)的重要基礎(chǔ)。 目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對(duì)該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個(gè)大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個(gè)合成路線的設(shè)計(jì)關(guān)鍵步驟。合成等價(jià)物的確定與再設(shè)計(jì)：對(duì)所得到的合成子選擇合適的合成等價(jià)物，再以此為目標(biāo)分子進(jìn)行切斷，尋找合成子與合成等價(jià)物。重復(fù)上述過(guò)程，直至得到可購(gòu)得的原料。 克霉唑的合成工藝路線設(shè)計(jì)克霉唑中間體的其它合成路線Retro synthesis analysis最終產(chǎn)

18、品的化學(xué)結(jié)構(gòu)（藥物最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)） 考慮前一步的中間體 這步中間體經(jīng)過(guò)什么反應(yīng)制得 不斷逆向切斷、連接、添加、消除、重排和功能基互換 直至追溯到最后一步前驅(qū)物質(zhì)（即起始原料）為止Raw material:起始原料Raw material should be easily available chemical material, intermediates, side products, or natural product with resonalbe price. 2、追溯求源法的適用范圍有機(jī)化合物中具有碳-雜鍵的結(jié)構(gòu)，如 C-N, C-O, C-S鍵等，從這些易拆鍵入手，選擇結(jié)合點(diǎn)，然后追

19、溯求源最后到已知的簡(jiǎn)單的起始原料，進(jìn)而設(shè)計(jì)出藥物的合成路線。對(duì)于分子中具有較為復(fù)雜的基本骨架結(jié)構(gòu)和多功能基的藥物，可從易拆鍵入手，尋找結(jié)合點(diǎn)，分別合成基本骨架，并逐步引入各個(gè)功能基。追溯求源法也適合于分子中含有CC、CC、CC鍵化合物的設(shè)計(jì)。Example: Synthesis of Econazole益康唑 : Anti-fugus DrugReview: ClotrimazoleTypical Reaction: 2-F-C instead of Grignard Reaction虛線 a 處斷開：C-O鍵Feature： First C-N bond;then C-O bond.虛線 b

20、 處斷開：C-N鍵Drawbacks：1-(2,4-二氯苯基)-2-氯乙醇會(huì)發(fā)生自身分子間的烷基化反應(yīng)，副產(chǎn)物增多，使中間體(2-32) 的收降低。1-(2,4-二氯苯基)-2-氯乙醇Feature： First C-O bondthen C-N bondConclusion-1CO鍵與CN鍵的形成的先后次序不同，對(duì)合成產(chǎn)生較大的影響。2. 采用先形成CN鍵，然后再形成CO鍵的a法連接裝配更為有利。中間體:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯乙醇 仲醇可由相應(yīng)的酮還原制得，其前體化合物為-氯代-2,4二氯苯乙酮， 可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)傅-克反應(yīng)制備。2-chloroacetyl chlo

21、ride2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethanol中間體2,4-二氯苯的合成1,3-Dichlorobenzene1,3-Diaminobenzene1,3-Dinitrobenzene益康唑的合成路線Conclusion-2 在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，碳架的形成和官能團(tuán)的運(yùn)用是兩個(gè)不同的方面，二者相對(duì)獨(dú)立但又相互聯(lián)系，因?yàn)樘脊羌苤挥型ㄟ^(guò)官能團(tuán)的運(yùn)用才能裝配起來(lái)。 通常碳-雜鍵為易拆鍵，因此先合成碳-雜鍵，然后在建立碳-碳鍵。第四、模擬類推法Analogue Deduction1、什么情況下

22、用此種方法進(jìn)行工藝路線的設(shè)計(jì) 藥物結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜; 文獻(xiàn)資料中無(wú)現(xiàn)成合成方法; 文獻(xiàn)資料中雖有但不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。 例: 鹽酸黃連素工藝路線的設(shè)計(jì) 就是模擬巴馬汀的合成方法做出的。 模擬類推法的基本內(nèi)容與注意事項(xiàng)模擬類推法：對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。從初步的設(shè)想開始，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念和方法來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物合成工藝路線時(shí)，還必須與已有方法對(duì)比，注意比較類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點(diǎn)在于適當(dāng)?shù)念惐群蛯?duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。 2、應(yīng)用模擬類推法的要點(diǎn)模擬類推法的要點(diǎn)在于類比和對(duì)

23、有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。喹諾酮類化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺為原料，構(gòu)建吡酮酸環(huán)。如: 諾氟沙星和環(huán)丙沙星的合成工藝對(duì)比;諾氟沙星的合成工藝環(huán)丙沙星的生產(chǎn)工藝合成方法分析構(gòu)建方法是在諾氟沙星（norfloxacin，2-85）和環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品種的合成經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的，是典型的模擬類推法的應(yīng)用實(shí)例，下面以喹諾酮類抗菌藥新品種氟羅沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工藝路線為例，討論構(gòu)建吡酮酸環(huán)的兩種主要方法。氟羅沙星和加替沙星的類比分析取代芳胺與取代丙二酸二乙酯縮合取代芳胺與乙氧基亞甲基丙

24、二酸二乙酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星：氟羅沙星的合成工藝加替沙星的合成工藝-1取代芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)取代芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星加替沙星的合成工藝-2工藝路線的改進(jìn)特別在成環(huán)工藝改進(jìn)很大：由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯為起始原料，后四步總收率可達(dá)94.5%Synthesis route環(huán)丙沙星的生產(chǎn)工藝（改進(jìn)）（二）模擬類推法的實(shí)例分析（2）祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成工藝祛痰藥杜鵑素（Farreol，2-70）和紫花杜鵑素（Matteucinol，2-71）都屬于二氫黃酮類化合物。因此，可模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行工藝路線設(shè)計(jì)。結(jié)構(gòu)中存在的甲基和羥基，

25、顯然是分子骨架形成前就已具備的。它們可采用相應(yīng)的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進(jìn)行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類化合物，經(jīng)查爾酮類中間體（2-72）制備（2-70）和（2-71）。杜鵑素和紫花杜鵑素第三節(jié) 藥物合成工藝路線評(píng)價(jià)與選擇一、藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)理想的藥物合成工藝路線應(yīng)該是: 合成途徑簡(jiǎn)潔; 所需的原輔材料品種少且易得; 中間體容易提純，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作； 反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行; 設(shè)備條件要求不苛刻理; “三廢”少且易于治理; 操作簡(jiǎn)便; 收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。例：布洛芬的合成路線有26條之多 以4-異丁基苯乙酮為原料：11條路線 以異丁基苯為原料： 7條路線 以4

26、-異丁基苯丙酮為原料：3條路線 以4-溴代異丁基苯為原料：4條路線 以4-異丁基苯甲醛為原料：1條路線 以4-異丁基甲苯為原料： 11條路線以4-異丁基苯乙酮為原料-11以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵-7路線3 簡(jiǎn)便以4-異丁基苯丙酮為原料-3條路線需特殊試劑以4-溴代異丁基苯為原料-4需特殊設(shè)備或試劑以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料 合成路線的對(duì)比、分析、選擇六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個(gè)化合物都是以它為原料合成的。從原料來(lái)源和化學(xué)反應(yīng)來(lái)衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成C-C鍵的第3條路線最簡(jiǎn)潔。從原輔材料、產(chǎn)率、設(shè)備條件等諸因素衡量，以異丁基苯乙酮為原料的Rout

27、e3被認(rèn)為工業(yè)化路線。 總之，在評(píng)價(jià)和選擇藥物工藝路線時(shí)，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問(wèn)題。二、藥物合成工藝路線的選擇 選擇工藝路線時(shí)應(yīng)考慮以下四大問(wèn)題： （一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇； （二）合成步驟和總收率； （三）原輔材料的供應(yīng)； （四）原輔材料更換和合成步驟改變。 （一）化學(xué)反應(yīng)類型的選擇反應(yīng)類型“平頂型”反應(yīng)“尖頂型” 反應(yīng)工藝操作條件比較寬松條件苛刻，副反應(yīng)多減輕操作工人勞動(dòng)強(qiáng)度;差異不會(huì)嚴(yán)重影響收率.安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢” 防治、設(shè)備條件“平頂型”和“尖頂型”反應(yīng)示意圖研究和生產(chǎn)中希望那一種呢？“平頂型”反應(yīng)，盡量避免“尖頂型”反應(yīng)！如：在芳環(huán)上引

28、入醛基（或甲?；┯邢铝卸鄠€(gè)化學(xué)反應(yīng)可供選擇采用:（1）Gattermann反應(yīng)（2）GattermannKoch反應(yīng)屬“尖頂型”反應(yīng)，原料劇毒但低廉，收率好。甲?；嗣磻?yīng)（3）FriedelCrafts反應(yīng)：甲酰氯為酰化劑收率：5078（4）FriedelCrafts反應(yīng)：二氯甲基醚類為?；瘎┦章剩?0左右（5）Vilsmeier反應(yīng)（6）三氯乙醛在酚的對(duì)位引入醛基收率：3035，反應(yīng)時(shí)間20h，副反應(yīng)多，產(chǎn)品易聚合，收率低收率：7080甲?；嗣磻?yīng)（7）Duff反應(yīng)收率：1520屬“平頂型”反應(yīng)，反應(yīng)條件易于控制甲酰化人名反應(yīng)總 結(jié) 在初步確定工藝路線后，在制定化學(xué)制藥實(shí)驗(yàn)研究方案時(shí)，

29、必須作必要的考察，闡明所組成的化學(xué)反應(yīng)類型是“平頂型”還是“尖頂型”， 甚至還需要設(shè)計(jì)有極端性和破壞性試驗(yàn)，探討屬于哪一種反應(yīng)類型，為設(shè)備設(shè)計(jì)提供必要的數(shù)據(jù)和條件。二、合成步驟和總收率1. 選擇的工藝路線應(yīng)當(dāng)是合成步驟少、操作簡(jiǎn)便、各步收率最高的路線。 在“直線方式” 和“匯聚方式”兩種裝配方式中，盡量采用“匯聚方式”； 把收率高的步驟放在最后。2.各步反應(yīng)還要考慮操作工序（1）有的反應(yīng)，從反應(yīng)式來(lái)看步驟很多，但是 操作工序不多； 如 幾個(gè)反應(yīng)可以在一個(gè)反應(yīng)釜中進(jìn)行（2）有的反應(yīng)，從反應(yīng)式來(lái)看很簡(jiǎn)單，但是操 作控制要求嚴(yán)格，操作工序多； 如: 硫酰合成硫酰胺的反應(yīng) SO2Cl(NH)2SO2

30、操作工序的繁簡(jiǎn)牽扯到設(shè)備投資、廠房建筑的問(wèn)題，在選擇工藝路線時(shí)應(yīng)與其它因素加以綜合考慮。3. 次序顛倒；產(chǎn)物相同3.同一條合成路線，有時(shí)其中的某些單元反應(yīng)次序可以顛倒，而最后都得到相同產(chǎn)物時(shí)； 從收率角度看，應(yīng)把收率低的單元反應(yīng)放在前頭，把收率高的放在后頭，這樣做符合經(jīng)濟(jì)原則，有利于降低成本（因?yàn)樵酵筮呍浇咏善罚?最佳安排要通過(guò)實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)實(shí)踐驗(yàn)證！ 三、原輔材料的供應(yīng) 前提：沒(méi)有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組 織正常的生產(chǎn)！1、選擇工藝路線時(shí)首先應(yīng)考慮每一條合成路線所用的各種原輔材料的規(guī)格、供應(yīng)及來(lái)源情況；2、選擇工藝路線時(shí)同時(shí)還要考慮原輔材料價(jià)格、貯存及運(yùn)輸方面的問(wèn)題。 “基本要求” 是利用

31、率高、價(jià)廉易得。 “利用率”，是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團(tuán)的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)有關(guān)。充分的前期準(zhǔn)備工作1. 對(duì)不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場(chǎng)來(lái)源和價(jià)格等。2. 有些原輔材料一時(shí)得不到供應(yīng)，則需要考慮自行設(shè)計(jì)工藝，進(jìn)行原料生產(chǎn)，以便自給自足。3. 對(duì)于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價(jià)，算出單耗(生產(chǎn)lkg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量)，進(jìn)而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。Example甲氧芐啶(trimethoprim)是TMP是一種重要的磺

32、胺藥物增敏劑，是抗菌藥SMZ的主要活性成分。其合成的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛(2-109)，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。3,4,5-三甲氧基苯甲醛以鞣酸為原料1)以鞣酸為原料的合成路線分析鞣酸(單寧酸，tannic acid，2-110)是中藥五倍子主要成分，我國(guó)原料來(lái)源充足，制備簡(jiǎn)便，價(jià)格便宜。鞣酸水解制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(2-111)收率可達(dá)95以上。由3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(2-111)經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。2)以香蘭醛為原料香蘭醛天然提取化學(xué)合成來(lái)源木質(zhì)磺酸鈉鄰氨基苯甲醚木質(zhì)素木材造紙廢液木質(zhì)磺酸鈉經(jīng)氧化可

33、得香蘭醛。木質(zhì)磺酸鈉資源豐富、價(jià)格便宜，值得開發(fā)利用。由香蘭醛合成3,4,5-三甲氧基苯甲醛香蘭醛經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛，甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛。溴化、水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為99.4%， 83.3%和90%，總收率為74.5%。該路線收率高，步驟最短。四、原輔材料更換和合成步驟改變1.為發(fā)展生產(chǎn)技術(shù)，必須不斷對(duì)藥物工藝路線中原輔材料和合成步驟進(jìn)行研究改變； 例1：氟羅沙星的合成中第三步中間體的合成； 例2：抗結(jié)核病藥異菸肼的生產(chǎn)。2. 在合成步驟的研究中，有時(shí)可采用“一勺 燴”（或“一鍋合成”）工藝。 例1：氟羅沙星 例1：國(guó)家二類新藥氟羅沙星合成中第三步中間體

34、的合成 第二步中間體環(huán)合物（吡酮酸）在DMF、無(wú)水 碳酸鉀中與1-溴-2-氟乙烷反應(yīng)生成三步中間體 （N-上引入氟乙基-CH2CH2F）原工藝路線及其問(wèn)題 在環(huán)合物中投入無(wú)水K2CO3及DMF，在110下攪拌溶解1h，降溫至40，投入1/4量的氟溴乙烷，攪拌1h，再投入1/4量的氟溴乙烷，攪拌1h，再投入1/2量的氟溴乙烷，升溫至70，繼續(xù)反應(yīng)2h，最后升溫至105回流反應(yīng)7h，再升溫至115回流反應(yīng)2h，然后降溫至90，趁熱抽慮，濾液冷凍降溫8h，濾餅干燥烘干,即得中間體(III)，85%。 Problem: 由于氟溴乙烷價(jià)格較高，為1700元/Kg，上述路線氟溴乙烷的單耗為3.5Kg/Kg

35、，這樣生產(chǎn)1Kg產(chǎn)品僅氟溴乙烷的成本即達(dá)5950元。 如何降低氟溴乙烷的單耗，成為本產(chǎn)品的一大課題。改進(jìn)的新工藝路線 經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)，在原反應(yīng)中將碳酸鉀的量降低一半，以碘化鈉代替，最后成品中氟溴乙烷的單耗降至1.5Kg/Kg，降低了2.0Kg/ Kg，僅此一項(xiàng)降低成本3400元/公斤。 更新的工藝-用氟氯乙烷代替氟溴乙烷，使原料成本大幅度降低。例2：抗結(jié)核病藥異菸肼的生產(chǎn)以4-甲基吡啶為原料的舊工藝路線： 4-甲基吡啶經(jīng)氧化得異菸酸,酸催化酯化得異菸酸乙酯, 加熱下與水合肼進(jìn)行酰肼化反應(yīng)得異菸肼, 分析: 第一步反應(yīng)氧化劑采用KMnO4,耗用量大，生產(chǎn)成本高；且反應(yīng)不易控制，經(jīng)常發(fā)生溢料現(xiàn)象； 此反

36、應(yīng)系間歇操作，勞動(dòng)強(qiáng)度大，勞動(dòng)生產(chǎn)率低。上述特點(diǎn)，制約了生產(chǎn)的發(fā)展。改進(jìn)的新工藝路線4-甲基吡啶經(jīng)氨氧化反應(yīng)得4-氰基吡啶,水解為異菸酰胺,加熱下與水合肼反應(yīng)得異菸肼。 新路線特點(diǎn)分析-1氨氧化反應(yīng)采用五氧化二釩(V2O5)和二氧化鈦(TiO2)催化劑，二者可以制成條狀催化劑，活化后，投入反應(yīng)塔中，加熱至預(yù)定溫度，把一定配比的4-甲基吡啶、氨氣、水、和空氣通入反應(yīng)塔進(jìn)行反應(yīng)。冷卻反應(yīng)氣，即得4-氰基吡啶，收率達(dá)92%，轉(zhuǎn)化率達(dá)99100%。 所得氰基吡啶溶入水后，在一定溫度下通過(guò)一裝有二氧化錳的玻璃柱，可得異菸酰胺水溶液，濃縮、冷卻、結(jié)晶得產(chǎn)品，收率達(dá)99%，轉(zhuǎn)化率在96%以上。新路線特點(diǎn)分析

37、-2 異菸酰胺再和水合肼在108反應(yīng)1h，即得到異菸肼，收率在88%以上，轉(zhuǎn)化率達(dá)100%。 這一新工藝路線的采用，不僅使收率有較大幅度的提高，成本下降很多，而且氨氧化反應(yīng)可以連續(xù)進(jìn)行，大大提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度。2.“一勺燴”工藝什么樣的反應(yīng)步驟采用“一勺燴”工藝？ 在合成反應(yīng)中，若一個(gè)反應(yīng)所采用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大，可將兩步或幾步反應(yīng)按順序，不經(jīng)分離，在同一反應(yīng)罐中進(jìn)行,稱“一勺燴”，或“一鍋合成”（One pot preparation）。 （2）進(jìn)行“一勺燴”工藝的前提 必須弄清出各步的反應(yīng)歷程和工藝條件，進(jìn)而了解對(duì)反應(yīng)進(jìn)程的控制手段，副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)及其

38、對(duì)后處理的影響，以及前后各步反應(yīng)的溶劑、pH、副產(chǎn)物間的相互干擾和影響。例：-乙氧羰基丙酰氯的合成 -乙氧羰基丙酰氯：十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素琥珀酸乙酯半合成的中間體。 該藥是由紅霉素和3-氯甲酰丙乙酯在含有碳酸氫鈉的無(wú)水丙酮中而制得，本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味，熔點(diǎn)109110。有吸濕性。易溶于甲醇、無(wú)水乙醇、丙酮、苯和氯仿，略溶于乙醚，難溶于水。琥乙紅霉素簡(jiǎn)介英文名：Erythromycin Ethyl Succinate.中文別名：紅霉素琥乙酯、紅霉素琥珀酸酯、琥珀酸乙酯紅霉素、琥乙紅霉素，紅霉素-丁二酸乙酯、紅霉素乙基琥珀酸酯，利君沙，利菌沙。常用制劑：有顆粒劑、片劑、膠囊制品等。藥理作用：本品為紅霉素乙酰琥珀酸酯，在胃酸中較紅霉素穩(wěn)定，但仍有部分被破壞。在腸道中以基質(zhì)和酯化物形式被吸收，吸收不受進(jìn)食影響。不宜用于肝病患者，孕婦及哺乳期婦女慎用 。-乙氧羰基丙酰氯傳統(tǒng)合成工藝 原工藝：用琥珀酸酐+無(wú)水乙醇進(jìn)行單酯化反應(yīng)，在94-97/30-40Pa，(0.2-0.3mmHg)下蒸出所生成的琥珀酸單乙酯，然后再與氯化亞砜進(jìn)行酰氯化反應(yīng)制得。-乙氧羰基丙酰氯的改進(jìn)工藝 新工藝： 把單酯化和酰氯化兩步反應(yīng)合并，得含量97%、收率74%的-乙氧羰基丙酰氯。 起始原料簡(jiǎn)介：琥珀酸酐丁二酸又稱琥珀酸。分子式H