子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后輔助GnRHa治療的若干思考課件

1、子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)后輔助GnRHa治療的若干思考325619.022-2015/12/31子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后輔助藥物治療必要嗎？術(shù)后輔助GnRHa有怎樣的優(yōu)勢(shì)？輔助GnRHa治療最佳治療周期為多久？如何處理治療過(guò)程中的可能顧慮？骨密度的丟失與低雌激素癥狀主要內(nèi)容子宮內(nèi)膜異位癥具有浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的惡性生物學(xué)行為，術(shù)后復(fù)發(fā)率高1術(shù)中往往異位囊腫破裂流出巧克力樣液體難清除殘存病灶在卵巢激素刺激作用下可繼續(xù)生長(zhǎng)復(fù)發(fā)肉眼正常的覆膜組織病理鏡檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)的鏡下內(nèi)異癥，發(fā)生率為10%-15%2，3子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后輔助藥物治療十分必要1. 郎景和；子宮內(nèi)膜異位癥的基礎(chǔ)與臨床研究；中國(guó)協(xié)和醫(yī)

2、科大學(xué)出版社.2. 中外醫(yī)療 2009; 10:30-31.3. 郎景和，冷金花，周應(yīng)芳等；臨床熱點(diǎn)問(wèn)題與討論-子宮內(nèi)膜異位癥.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展.2006;3(15):161-172藥物治療具有重要意義子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后輔助藥物治療必要嗎？術(shù)后輔助GnRHa有怎樣的優(yōu)勢(shì)？輔助GnRHa治療最佳治療周期為多久？如何處理治療過(guò)程中的可能顧慮？骨密度的丟失與低雌激素癥狀主要內(nèi)容作為一種GnRHa藥物，在中國(guó)已成功上市13年持續(xù)釋放藥物的緩釋植入針劑，與其他GnRHa藥物相比諾雷得:穩(wěn)定性好與GnRH受體親和力強(qiáng)半衰期長(zhǎng)效價(jià)約是天然GnRH的100倍已得到SFDA批準(zhǔn)用于前列腺癌絕經(jīng)前期和圍絕經(jīng)期乳腺癌

3、子宮內(nèi)膜異位癥GnRHa藥物-諾雷得4. 郎景和等. 中華婦產(chǎn)科雜志 1998; 33(1):58-60.諾雷得降調(diào)垂體敏感性減少黃體生成素LH分泌減少促卵泡激素FSH分泌導(dǎo)致持續(xù)的低雌激素血癥LHRH=促黃體生成激素釋放激素LH=促黃體生成激素FSH=卵泡刺激激素大腦垂體下調(diào)GnRH受體諾雷得免疫系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)子宮內(nèi)膜異位癥雌激素受體減少FSH分泌卵巢低雌激素血癥雌激素治療子宮內(nèi)膜異位癥諾雷得治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用機(jī)制4. 郎景和等. 中華婦產(chǎn)科雜志 1998; 33(1):58-60.多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照接受腹腔鏡手術(shù)或剖腹術(shù)并伴有慢性盆腔疼痛的絕經(jīng)前婦女 (N=267)

4、術(shù)前至少1次中重度癥狀諾雷得3.6mg/d皮下，6個(gè)月期待治療，6個(gè)月隨訪(fǎng)2年研究終點(diǎn)術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)率至疼痛復(fù)發(fā)時(shí)間懷孕率至受孕時(shí)間R諾雷得組 (n=133)期待治療組 (n=134)年齡，歲30.130.0 體重，kg56.356.8疾病分期，I/II/III/IV，%2.3/9.0/53.4/34.63.7/9.7/53.0/33.6癥狀總分，5-6/7-8/9-10/11-1258.6/32.2/6.0/2.661.2/30.6/6.7/1.5期待生育，%57.156.7輔助諾雷得治療 vs. 期待治療的研究5.Vercellini P et al, British Journal of

5、Obstertrics and Gynaecology 1999; 106:672-677.疼痛復(fù)發(fā)率諾雷得6個(gè)月組期待治療組獲益1年13.1% (22/103)21.4% (14/107)8.3%2年23.5% (21/74)36.5% (19/81) 13.0%2年疼痛復(fù)發(fā)率諾雷得6個(gè)月組期待治療組獲益II期20%48%28%III期13%18%5%IV期20%23%3%諾雷得6個(gè)月組(n=127)期待治療組(n=125)獲益總體癥狀改善率*75%62%13%*總體癥狀評(píng)分降至0分患者諾雷得顯著降低疼痛復(fù)發(fā)率，提高總體癥狀改善率5.Vercellini P et al, British J

6、ournal of Obstertrics and Gynaecology 1999; 106:672-677.中位隨訪(fǎng)時(shí)間諾雷得：644天期待治療：539天諾雷得期待治療P=0.04150403020100024681012141618202224時(shí)間 (月)中重度疼痛復(fù)發(fā)率 (%)諾雷得組較期待治療組顯著延長(zhǎng)至癥狀復(fù)發(fā)時(shí)間5.Vercellini P et al, British Journal of Obstertrics and Gynaecology 1999; 106:672-677.接受開(kāi)腹和腹腔鏡手術(shù)并經(jīng)病例確診、R-AFS診斷III-IV起患者平均年齡31歲(22-49)N=

7、128對(duì)照組 (n=40)諾雷得 (n=43)孕三烯酮組 (n=45)痛經(jīng)或性交痛盆腔異位結(jié)節(jié)卵巢囊腫復(fù)發(fā)率隨訪(fǎng)12個(gè)月治療6個(gè)月艾星子艾里等，2009年兩組基線(xiàn)特征均衡可比接受保守腹腔鏡手術(shù)的中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者R-AFS III/IV期總共入組225例諾雷得組 (n=39)孕三烯酮組 (n=47)達(dá)那唑組 (n=58)未治療組 (n=45)隨訪(fǎng)復(fù)發(fā)率受孕率隨訪(fǎng)24個(gè)月治療6個(gè)月熊員煥等，2005年兩組基線(xiàn)特征均衡可比諾雷得輔助治療與其他藥物比較的中國(guó)研究6.艾星子艾里等.中國(guó)新藥與臨床雜志 2008; 27(11):828-831.7.熊員煥等. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展 2005; 14(6)

8、:492-494.*與對(duì)照組比均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，P值分別為0.01；0.01；0.05患者 癥狀緩解 體征緩解 復(fù)發(fā)率諾雷得輔助治療6個(gè)月組較其他組更有優(yōu)勢(shì)6.艾星子艾里等.中國(guó)新藥與臨床雜志 2008; 27(11):828-831.2年復(fù)發(fā)率諾雷得輔助治療6個(gè)月組的復(fù)發(fā)率顯著低于其他藥物7.熊員煥等. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展 2005; 14(6):492-494.中國(guó)臨床研究表明：戈舍瑞林顯著降低內(nèi)異癥的復(fù)發(fā)作者入組戈舍瑞林組隨訪(fǎng)(月)戈舍瑞林組復(fù)發(fā)率不用藥組復(fù)發(fā)率絕對(duì)差異P值艾星子艾里612843127%23%16%0.01胡蓉811526127.7%48.6%41.9%0.042李春馥

9、911054314.8%32.1%17.3%0.05唐國(guó)霞1012639127.7%12.2%4.5%0.01熊員煥7225392410.3%42.2%31.9%0.01余志惠1110270129.1%37.0%27.9%0.056.艾星子艾里等.中國(guó)新藥與臨床雜志 2008; 27(11):828-831. 8.胡蓉等. 山東醫(yī)藥 2009; 49(7):91-92.9.李春馥. 中國(guó)誤診學(xué)雜志 2009; 9(9):2041-2042. 10.唐國(guó)霞. 醫(yī)學(xué)臨床研究 2009; 26(4):617-619. 7.熊員煥等. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展 2005; 14(6):492-494. 11.余

10、志惠等. 中外醫(yī)療 2009; 10:30-31.術(shù)后輔助GnRHa有怎樣的優(yōu)勢(shì)？諾雷得治療 vs. 期待治療疼痛復(fù)發(fā)率總體癥狀改善至癥狀復(fù)發(fā)時(shí)間諾雷得治療 vs. 達(dá)那唑/孕三烯酮復(fù)發(fā)率癥狀緩解體征緩解小結(jié)GnRHa獲得國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦2007中國(guó)指南92010美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南102014ESHRE指南1112. 子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范.中華婦產(chǎn)科雜志.2007;42(9):645-646.13. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists.Obstetrics&Gynecology.2010;1

11、16(1):223-236.14. ESHRE guideline:management of women with endometriosis. Human Reproduction.2014;0(0): 1-13.治療內(nèi)異癥可供選擇的藥物主要有口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物以及GnRH-a四大類(lèi)。GnRH-a：根據(jù)不同劑型分為皮下注射和肌肉注射，每月1次，共用3-6個(gè)月。 GnRH-a可下調(diào)垂體功能，造成藥物暫時(shí)性去勢(shì)及體內(nèi)低雌激素狀態(tài)。GnRH-a在減少子宮內(nèi)膜異位的癥疼痛癥狀方面是非常有效的。 臨床醫(yī)生推薦使用GnRH-a（那法瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林），可以

12、緩解內(nèi)異癥疼痛，但治療劑量及持續(xù)時(shí)間的證據(jù)尚需積累。（A類(lèi)證據(jù)）子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后輔助藥物治療必要嗎？術(shù)后輔助GnRHa有怎樣的優(yōu)勢(shì)？輔助GnRHa治療最佳治療周期為多久？如何處理治療過(guò)程中的可能顧慮？骨密度的丟失與低雌激素癥狀主要內(nèi)容接受保守腹腔鏡手術(shù)的絕經(jīng)前III/IV期子宮內(nèi)膜異位癥患者總共入組135例期待治療 (n=37)諾雷得6個(gè)月 (n=23)諾雷得4個(gè)月 (n=21)諾雷得3個(gè)月 (n=28)隨訪(fǎng)疾病復(fù)發(fā)率期待治療組(n=37)3個(gè)月組(n=28)4個(gè)月組(n=21)6個(gè)月組(n=23)P年齡，歲35.532.034.031.10.116中重度痛經(jīng)152011140.089不能生

13、育40220.379術(shù)前CA-125 (IU/mL)47.062.363.761.60.071術(shù)前血紅蛋白 (g/dL)12.112.312.512.30.754III/IV期28/916/129/1214/90.093累及雙側(cè)卵巢45340.848術(shù)后諾雷得輔助治療：不同治療療程 vs.期待治療的回顧性研究15.Jee BC, et al. Fertil and Steril 2009; 91:40-45.平均隨訪(fǎng)20.6個(gè)月累積復(fù)發(fā)率4個(gè)月組患者(1/2/3年：4.8%/18.9%/39.2%)高于3個(gè)月與6個(gè)月組患者的復(fù)發(fā)率諾雷得輔助治療6個(gè)月3年累積復(fù)發(fā)率僅為5.3%15.Jee BC

14、, et al. Fertil and Steril 2009; 91:40-45.與期待治療相比，諾雷得6個(gè)月治療后1年累積復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益：5.4%2年累積復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益：17.1%3年累積復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益：32.6%與諾雷得3個(gè)月相比，諾雷得6個(gè)月治療后1年累積復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益：3.0%2年累積復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益：7.7%3年累積復(fù)發(fā)率的絕對(duì)獲益：19.7%4個(gè)月組患者(1/2/3年：4.8%/18.9%/39.2%)高于3個(gè)月與6個(gè)月組患者的復(fù)發(fā)率6個(gè)月治療為患者帶來(lái)更多絕對(duì)獲益15. .Jee BC, et al. Fertil and Steril 2009; 91:40-45.循

15、證醫(yī)學(xué)資料表明，腹腔鏡保守性手術(shù)后用藥療程以6個(gè)月為宜GnRHa是目前公認(rèn)的治療內(nèi)異癥最有效的藥物之一，療程為6個(gè)月GnRHa是目前公認(rèn)的治療內(nèi)異癥最有效的藥物之一，療程為6個(gè)月3. 郎景和，冷金花，周應(yīng)芳等；臨床熱點(diǎn)問(wèn)題與討論-子宮內(nèi)膜異位癥.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展.2006;3(15):161-172子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后輔助藥物治療必要嗎？術(shù)后輔助GnRHa有怎樣的優(yōu)勢(shì)？輔助GnRHa治療最佳治療周期為多久？如何處理治療過(guò)程中的可能顧慮？骨密度的丟失與低雌激素癥狀主要內(nèi)容低雌激素綜合征包括潮熱、盜汗、煩躁、失眠、陰道干燥、性欲減退和行為改變等一般在GnRHa應(yīng)用4-8周出現(xiàn)，4個(gè)月達(dá)高峰降低患者的生

16、活質(zhì)量骨質(zhì)丟失長(zhǎng)期應(yīng)用GnRHa可影響骨代謝、骨吸收與形成指標(biāo)、升高骨鈣素、導(dǎo)致骨密度降低與骨微結(jié)構(gòu)改變與GnRHa不同制劑、劑量、應(yīng)用時(shí)間及所致低雌激素狀態(tài)有關(guān)骨質(zhì)疏松低雌激素綜合征GnRHa長(zhǎng)期應(yīng)用GnRHa療程限于6個(gè)月GnRHa治療內(nèi)異癥的不良反應(yīng)3. 郎景和，冷金花，周應(yīng)芳等；臨床熱點(diǎn)問(wèn)題與討論-子宮內(nèi)膜異位癥.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展.2006;3(15):161-172促使內(nèi)異灶生長(zhǎng)的雌二醇濃度大于穩(wěn)定骨密度所需濃度100806040200102030405060708090100雌二醇濃度(pg/ml)最大反應(yīng)的百分比實(shí)質(zhì)性骨丟失骨重塑治療窗最小骨丟失刺激內(nèi)異癥病灶內(nèi)異灶生長(zhǎng)內(nèi)異灶萎縮雌

17、二醇治療窗“雌激素窗口劑量理論”不同組織對(duì)雌激素敏感性不同，將體內(nèi)雌激素水平維持在不刺激異位內(nèi)膜生長(zhǎng)而又不引起更年期癥狀及骨質(zhì)丟失范圍(雌二醇水平在110-146pmol/L)，既不影響療效又可減輕副作用，延長(zhǎng)治療時(shí)間。反向添加方案的理論依據(jù) (Add-back)12.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產(chǎn)科雜志 2007; 9(42):645-649.GnRHa聯(lián)合反向添加方案及注意事項(xiàng)方案雌孕激素聯(lián)合方案： 結(jié)合雌激素0.30.625mg/d+醋酸甲羥孕酮24mg/d替勃龍：1.25 mg/d注意事項(xiàng)應(yīng)用GnRHa 3個(gè)月以上，多主張應(yīng)用反向添加根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度可從用藥第2個(gè)月開(kāi)始治療劑

18、量應(yīng)個(gè)體化，有條件應(yīng)監(jiān)測(cè)雌激素水平中國(guó)指南推薦：GnRHa聯(lián)合反向添加方案12.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范，中華婦產(chǎn)科雜志 2007; 9(42):645-649.16.Moghissi KS et al, Fertil Steril 1998; 69 (6):1056-1062.治療6個(gè)月絕經(jīng)前婦女18-45歲確診子宮內(nèi)膜異位 癥和盆腔癥狀最初腹腔鏡手術(shù) 期間診斷I-IV期疾病42個(gè)研究中心N=345C：諾雷得3.6mg/28d結(jié)合雌激素0.625mg/d甲羥孕酮5mg/dB：諾雷得3.6mg/28d結(jié)合雌激素0.3mg/d甲羥孕酮5mg/dA：諾雷得3.6mg/28d結(jié)合雌激素安慰劑甲

19、羥孕酮安慰劑隨訪(fǎng)48周盆腔癥狀主觀(guān)癥狀骨密度副作用諾雷得聯(lián)合反向添加的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究A組 (n=119)B組 (n=113)C組 (n=113)年齡，歲29.6 6.630.7 6.029.4 5.7身高，cm163.4 6.7164.6 6.2163.8 7.3體重，kg62.8 11.664.3 14.465.1 14.6種族，白/黑/西/其他，%87.4/5.9/4.2/2.581.4/10.6/3.5/4.481.4/9.7/7.1/1.8三組總體盆腔癥狀及總體主觀(guān)癥狀均改善隨訪(fǎng)期間 研究時(shí)間 (周)總體主觀(guān)癥狀評(píng)分(平均)8.07.06.05.04.02.0Pre4812162024364872治療期間P=NS3.09.0A組B組C組72隨訪(fǎng)期間 7.06.05.04.03.02.01.0Pre48121620243648研究時(shí)間 (周)治療期間7.0總體盆腔癥狀評(píng)分(平均)A組B組C組P=0.011, week 12 (B組 VS A組 or C組)P=0.