苯的氨基和硝基化合物中毒 課件

1、苯的氨基和硝基化合物中毒一、概述 苯或其同系物苯環(huán)上的氫原子被一個(gè)或者幾個(gè)氨基或硝基取代后，即形成芳香族氨基或硝基化合物（aromatic amino- and nitro-compound）。 主要代表為：NH2NO2苯胺（aniline）硝基苯(nitrobenzene)理化特性： 在常溫沸點(diǎn)高(如苯胺為184.4,硝基苯為210.9)、揮發(fā)性低，呈固體或液體狀態(tài)，難溶或不溶于水，而易溶于脂肪、醇、醚、氯仿等有機(jī)溶劑。接觸機(jī)會(huì)及入體途徑制藥、染料、油漆、印刷、橡膠、炸藥、香料、油墨及塑料等生產(chǎn)工藝過程。在生產(chǎn)條件下，主要以粉塵或蒸氣形態(tài)存在于空氣中，經(jīng)呼吸道和皮膚吸收；液態(tài)化合物，主要經(jīng)皮

2、膚吸收。毒作用共同特點(diǎn)血液損害：高鐵血紅蛋白（MetHb）形成溶血作用形成變性珠蛋白小體（赫恩小體,Heinz body） 一般紅細(xì)胞對MetHb的還原能力比對Hb的氧化作用大250倍，故正常紅細(xì)胞內(nèi)MetHb只占不到1。若大量生成高鐵血紅蛋白，超過了生理還原能力，即發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥，并出現(xiàn)化學(xué)性紫紺。高鐵血紅蛋白攜帶氧及釋放氧的能力發(fā)生障礙。Hb(Fe2+)Hb(Fe3+)【生理?xiàng)l件下占0.52】NADH（60）NADPH（6）GSH（12）Vit C（16）氧化劑，如亞硝酸鹽、苯基羥胺、苯醌亞胺等【在外來電子載體如亞甲藍(lán)的存在下，可加速10倍以上】next苯胺、硝基苯在體內(nèi)的代謝苯核、

3、苯醌亞胺形成高鐵血紅蛋白的反應(yīng)back苯的氨基硝基化合物形成MetHb作用溶血作用: GSH(磷酸戊糖旁路產(chǎn)生)具有維持紅細(xì)胞膜的正常功能，防止紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白氧化，或促使高鐵血紅蛋白還原，并可使紅細(xì)胞內(nèi)的過氧化物分解，從而起到解毒作用。 苯的氨基硝基化合物的代謝中間產(chǎn)物可使紅細(xì)胞內(nèi)的GSH減少，紅細(xì)胞膜失去保護(hù)，發(fā)生破裂，產(chǎn)生溶血。next【紅細(xì)胞成熟后缺乏線粒體及完整的有氧氧化酶系統(tǒng)，所以其能量供應(yīng)95以上是經(jīng)過無氧糖酵解；5通過磷酸戊糖旁路?！咳苎饔眯纬勺冃灾榈鞍仔◇w 苯的氨基硝基化合物的代謝中間產(chǎn)物直接作用于珠蛋白分子中的巰基（-SH），使珠蛋白變性。初期（僅2個(gè)巰基被結(jié)合變性），其

4、變性是可逆的；后期（4個(gè)巰基均被毒物結(jié)合），變性的珠蛋白在紅細(xì)胞內(nèi)形成沉著物，即形成變性珠蛋白小體（Heinz小體， Heinz body ）。 這種小體通過兩種途徑損傷紅細(xì)胞： 一是通過二硫鍵（-S-S-）形成二硫化合物，從而影響膜的結(jié)構(gòu)和功能；二是紅細(xì)胞隨小體的形成而丟失表面積，對陽離子的通透性增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短。 具有Heinz body的紅細(xì)胞的容易發(fā)生溶血反應(yīng)，但溶血的程度與 Heinz body的量并不一定平行。 Heinz小體的形成略遲于高鐵血紅蛋白，中毒后24天可達(dá)高峰，12周左右消失。 溶血作用與高鐵血紅蛋白形成關(guān)系密切，但程度上不呈平行關(guān)系。肝臟損害 以苯的硝基化合物

5、所致肝臟損害較為常見，如三硝基甲苯、硝基苯、二硝基苯及2-甲基苯胺、4-硝基苯胺等。 肝臟病理改變主要為肝實(shí)質(zhì)改變，早期出現(xiàn)脂肪變性，晚期可發(fā)展為肝硬化。嚴(yán)重的可發(fā)生急性、亞急性黃色肝萎縮。 其他系統(tǒng)損害泌尿系統(tǒng)損害 腎和膀胱毒性，血尿、出血性膀胱炎。【主要是毒物引起大量溶血導(dǎo)致繼發(fā)性損害】 神經(jīng)系統(tǒng)損害 易溶于脂肪，發(fā)生視神經(jīng)炎等。皮膚粘膜刺激和致敏作用 晶體損害 晶體白內(nèi)障。致癌作用 如聯(lián)苯胺致膀胱癌。 對苯二胺引起的變應(yīng)性接觸性皮炎中毒的處理和治療急性中毒的處理和治療常規(guī)處理【撤離中毒現(xiàn)場，脫去污染的衣服，5醋酸清洗污染皮膚，再用大量清水沖洗，眼部污染可用大量生理鹽水沖洗?！扛哞F血紅蛋白

6、血癥的處理 5-10葡萄糖500ml Vit C 5.0 g 靜脈滴注 50葡萄糖80-100ml Vit C 5.0 g 靜脈注射(適用于輕度中毒病人)亞甲藍(lán)（methylene blue）的應(yīng)用：作用機(jī)制： 作為中間電子傳遞體加快正常紅細(xì)胞MetHb的酶還原系統(tǒng)的作用速度，促進(jìn)NADPH還原MetHb。 副作用為注射過快或一次應(yīng)用劑量過大易出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛，甚至抽搐、驚厥等。 【1亞甲藍(lán)溶液5-10ml（1-2mg/kg）加入10-25葡萄糖液20ml中靜注，1-2h重復(fù)使用，一般1-2次?！考妆桨匪{(lán)（Toluidine Blue）和硫堇(Thionine)【加快MetHb還原】：4%

7、甲苯胺藍(lán)10mg/kg,緩慢靜脈注射，每3-4h一次。0.2硫堇10ml，靜脈注射或肌內(nèi)注射，每30min一次。10-25硫代硫酸鈉10-30ml靜注。溶血性貧血的治療綜合療法：糖皮質(zhì)激素治療：穩(wěn)定溶酶體，避免破壞紅細(xì)胞 【大劑量快速靜脈給藥，如地塞米松10-20mg或氫化可的松200-500mg靜脈滴注，3-5天?！枯斞?【急性溶血危象及嚴(yán)重貧血時(shí)（Hb60g/L）】低分子右旋糖酐碳酸氫鈉：堿化尿液，防止Hb在腎小管沉積血漿置換和血液凈化療法中毒性肝損害的處理 高糖、高蛋白、低脂、富含維生素飲食； “保肝”治療護(hù)肝片、肝泰樂等其他 對癥和支持治療慢性中毒的治療 對癥處理。苯 胺 也稱氨基苯、

8、阿尼林 Aniline; Phenylamine; Aminobenzene; Aminophen; Anilineoil; kyanol理化性質(zhì)有特殊臭味,無色油狀液體。接觸空氣和光線后變黑。分子式C6H5NH2。 分子量 93.12。 凝固點(diǎn)-6.2 。 沸點(diǎn)184.3。 蒸氣密度3.22g/L。 水中溶解度3.4%(20); 易溶于乙醇、苯、乙醚、氯仿等。 呈弱堿性。腐蝕銅和銅合金。遇熱、明火可燃。與氧化物發(fā)生劇烈反應(yīng)。不能與硝酸、硝基苯+甘油、發(fā)煙硫酸、臭氧、過氯酸+甲醛、過氧化鉀、過氧化鈉等許多物質(zhì)共存。毒理接觸機(jī)會(huì) 印染、染料制造、硫化橡膠、照相顯影劑、溶劑、生產(chǎn)樹脂、制藥等工業(yè)。

9、侵入途徑 皮膚、呼吸道和消化道。毒理大鼠經(jīng)口LD50: 250 mg/kg; 吸入LC50: 774.2 mg/m3 小鼠經(jīng)口LD50: 464 mg/kg; 吸入LC50: 1120 mg/m3 人經(jīng)口MLD估計(jì)為4g。苯胺經(jīng)皮膚或呼吸道進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)芳香環(huán)的羥基化作用轉(zhuǎn)化為對、鄰、間氨基酚、苯氨基磺酸及乙酰苯胺,最后由尿排出。尿中對氨基酚量與血中高鐵血紅蛋白的量呈平行關(guān)系。主要毒性:形成MetHb，即失去攜氧能力，造成機(jī)體各組織缺氧，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)以及其他臟器的損害。苯胺能引起紅細(xì)胞內(nèi)珠蛋白變性，形成Heinz小體，使細(xì)胞膜脆性大，易于破壞，導(dǎo)致溶血性貧血。臨床表現(xiàn)急性中毒：化學(xué)

10、性發(fā)紺：最先見于口唇、指端及耳垂等部位，呈藍(lán)灰色。自覺癥狀：高鐵血紅蛋白30%以上時(shí)，出現(xiàn)乏力、頭痛、頭暈、指麻、視力模糊等；高鐵血紅蛋白50%以上時(shí)，出現(xiàn)心悸、胸悶、呼吸困難、精神恍惚、惡心、嘔吐、抽搐等；嚴(yán)重者出現(xiàn)心律混亂、休克，以至昏迷、瞳孔擴(kuò)大、反應(yīng)消失等。溶血性貧血（中毒后4天左右）、繼發(fā)黃疸、中毒性肝病、膀胱刺激癥狀等；腎臟受損出現(xiàn)少尿、蛋白尿、血尿，急性腎衰。臨床表現(xiàn)慢性中毒：神經(jīng)衰弱綜合癥 輕度發(fā)紺、貧血、肝脾腫大 紅細(xì)胞Heinz小體皮膚損害：濕疹、皮炎等。診斷職業(yè)性急性苯的氨基、硝基化合物中毒診斷標(biāo)準(zhǔn) Diagnostic Criteria of Occupational

11、Acute Aromatic Amino-and or Nitro-Compounds Poisoning GBZ30-2019有接觸苯胺的職業(yè)史，并有以高鐵血紅蛋白血癥產(chǎn)生的缺氧和紫紺為主的臨床表現(xiàn)，一般可確證。接觸反應(yīng) 接觸苯的氨基、硝基化合物后有輕度頭暈、頭痛、乏力、胸悶，高鐵血紅蛋白低于10%，短期內(nèi)可完全恢復(fù)。診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)輕度中毒 口唇、耳廓、舌及指(趾)甲發(fā)紺，可伴有頭暈、頭痛、乏力、胸悶，高鐵血紅蛋白在10%-30%以下，一般在24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。中度中毒 皮膚、粘膜明顯發(fā)紺，可出現(xiàn)心悸、氣短，食欲不振，惡心、嘔吐等癥狀，高鐵血紅蛋白在30%-50之間，或高鐵血紅蛋白低于30%

12、且伴有以下任何一項(xiàng)者: a)輕度溶血性貧血，赫恩滋小體可輕度升高; b)化學(xué)性膀恍炎; c)輕度肝臟損害; d)輕度腎臟損害。診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)重度中毒 皮膚粘膜重度發(fā)紺，高鐵血紅蛋白高于50%，并可出現(xiàn)意識障礙，或高鐵血紅蛋白低于50%且伴有以下任何一項(xiàng)者: a)赫恩滋小體可明顯升高，并繼發(fā)溶血性貧血; b)嚴(yán)重中毒性肝病; c)嚴(yán)重中毒性腎病。 處理原則治療原則迅速脫離現(xiàn)場，清除皮膚污染，立即吸氧，嚴(yán)密觀察。高鐵血紅蛋白血癥用高滲葡萄糖，維生素C，小劑量美蘭治療。溶血性貧血，主要為對癥和支持治療，重點(diǎn)在于保護(hù)腎臟功能，堿化尿液，應(yīng)用適量腎上腺糖皮質(zhì)激素。嚴(yán)重者應(yīng)輸血治療，必要時(shí)采用換血療法或血

13、液凈化療法。參照GBZ75?；瘜W(xué)性膀胱炎，主要為堿化尿液，應(yīng)用適量腎上腺糖皮質(zhì)激素，防治繼發(fā)感染。并可給予解痙劑及支持治療。肝、腎功能損害，處理原則見GBZ59和GBZ79。其他處理 輕、中度中毒治愈后，可恢復(fù)原工作。重度中毒視疾病恢復(fù)情況可考慮調(diào)離原工作。如需勞動(dòng)能力鑒定者，按GB/T16180的有關(guān)條文處理。急性苯胺中毒11 例苯胺中毒的治療重點(diǎn): 脫離作業(yè)環(huán)境,徹底清洗皮膚,阻斷毒物繼續(xù)吸收;應(yīng)用小劑量亞甲蘭糾正高鐵血紅蛋白血癥,高流量吸氧,改善組織缺氧;小蘇打堿化尿液,防止血紅蛋白在腎小管內(nèi)聚集,預(yù)防急性腎功能衰竭;保護(hù)肝細(xì)胞、降低轉(zhuǎn)氨酶及促進(jìn)受損的肝細(xì)胞恢復(fù);注意保護(hù)心、腎功能;大劑

14、量維生素C、硫代硫酸鈉解毒;早期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(地塞米松2040 mg 連用35 d 后逐漸減量) 穩(wěn)定溶酶體酶,防止溶血加重肝損害及提高機(jī)體應(yīng)激性;如溶血性貧血應(yīng)用常規(guī)治療效果欠佳,可加用血漿置換術(shù),清除血液中的苯胺和過多游離血紅蛋白。三硝基甲苯(2,4,6-Trinitrofoluene; TNT; Trotyl)理化特性 C6H2CH3(NO2)，分子量227.13。 其中2，4，6三硝基甲苯，簡稱TNT。性狀：淡黃色結(jié)晶。 沸點(diǎn)：240（爆炸）熔點(diǎn)：80.3581.1 相對密度：1.654蒸氣壓：0.046mmHg(82)溶解度：難溶于水、乙醇、乙醚，易溶于氯仿、苯、甲苯、丙酮。

15、接觸機(jī)會(huì) 國防、采礦、筑路、開鑿隧道等，以粉塵、蒸氣存在。毒理 皮膚、呼吸道為主要的入體途徑； 體內(nèi)代謝： 氧化反應(yīng)： TNT的甲基氧化為羥基，并進(jìn)一步氧化為羧基及TNT的苯環(huán)氧化形成酚類化合物； 還原反應(yīng)：TNT的2，4，6-位的硝基基團(tuán)，經(jīng)過逐步還原最后形成氨基，代謝物4-氨基-2，6-二硝基甲苯（4-A）50%經(jīng)尿排出； 結(jié)合反應(yīng)：TNT的多種代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)尿排出。 尿4-A和原形TNT含量可作為職業(yè)接觸的生物檢測指標(biāo)。急性毒性：大鼠經(jīng)口MLD700mg/kg，兔經(jīng)口MLD500mg/kg，人在2mg/m3環(huán)境中產(chǎn)生不悅感，并引起血液的輕度改變。人經(jīng)口1mg/kg連續(xù)4日，未見

16、血液方面改變。人的急性致死量估計(jì)為1-2g。慢性中毒：對人體的主要毒作用。 晶體，以中毒性白內(nèi)障為主要表現(xiàn)； 肝臟，是TNT毒作用的主要靶器官，表現(xiàn)為肝腫大； 血液，再障； 其他，男工精子形成受損，女工月經(jīng)異常，致畸、致 癌、致突變等。TNT致白內(nèi)障的可能機(jī)制TNT所致體內(nèi)MetHb沉積于晶體或TNT代謝產(chǎn)物沉積于晶體所引起；眼血管失調(diào)，與晶體代謝關(guān)系密切的血-眼屏障受損；循環(huán)于血液-前房的TNT及其代謝產(chǎn)物，通過其自由基的脂質(zhì)過氧化作用，使晶體囊通透性改變，并使晶體深部基質(zhì)受累加速白內(nèi)障發(fā)展；與TNT的直接毒作用有關(guān)；TNT所致全身中毒的后果之一。肝臟損害TNT對肝損害的急性病理改變是肝細(xì)胞

17、壞死和脂肪變性；慢性改變主要是肝細(xì)胞再生和纖維增生?？赡軝C(jī)制：TNT與體內(nèi)氨基酸結(jié)合，導(dǎo)致氨基酸缺乏，肝細(xì)胞營養(yǎng)不良所致。臨床表現(xiàn) 在生產(chǎn)條件下，TNT急性中毒很少見，以慢性中毒為主,1979年 全國5種職業(yè)中毒普查，接觸TNT作業(yè)工人42020名，中毒患病率為3.99%。 1.急性中毒 短期內(nèi)接觸大量TNT可發(fā)生急性中毒。 (1)輕度中毒:患者有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、食欲不振、上腹部痛，面色蒼白，口唇、鼻尖、耳廓、指(趾)端紫紺， 尿急、尿頻和排尿痛等。 (2)重度中毒:除上述癥狀加重外，病人意識不清，呼吸淺表、頻速，大小便失禁，瞳孔散大，對光反應(yīng)消失，角膜及腱反射消失，嚴(yán)重者可因呼吸麻痹

18、死亡。2.慢性中毒 長期接觸TNT可致慢性中毒，主要損害肝、眼晶狀體、血液等 (1)消化系統(tǒng)表現(xiàn): 除有乏力、納差、惡心、嘔吐、厭油、腹痛和便秘等外，主要表現(xiàn)為肝腫大、肝區(qū)痛，多無黃疸，肝功能試驗(yàn)可異?！局饕ㄑ灞彼岚被D(zhuǎn)移酶 (ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 (-GT)、血清肝膽酸(CG)、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)和前白蛋白(PA)、色氨酸耐量試驗(yàn) (ITTT)、吲哚氰綠滯留試驗(yàn)(ICG)等,臨床可根據(jù)具體條件選擇使用23項(xiàng)為宜 】。(2)眼晶狀體改變: 形成TNT中毒性白內(nèi)障，開始于雙眼晶狀體周邊部呈環(huán)形混濁，環(huán)為多數(shù)尖向內(nèi)，底向外的楔形混濁融合而成，進(jìn)一步晶

19、體中央部出現(xiàn)盤狀混濁。 TNT白內(nèi)障特點(diǎn)是: 1)一般接觸TNT工齡6個(gè)月-3年可發(fā)生白內(nèi)障。工齡越長發(fā)病率越高，10年以上工齡為78.5%，15年以上高達(dá)83.65%。 2)白內(nèi)障形成后，即使不再接觸TNT，仍可進(jìn)展或加重，脫離接觸時(shí)未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障的工人數(shù)年后仍可發(fā)生。 3)一般不影響視力，但晶體中央部出現(xiàn)混濁，可使視力下降。 4)TNT白內(nèi)障:與TNT中毒性肝病發(fā)病不平行。(3)血液系統(tǒng)改變: 據(jù)國內(nèi)調(diào)查長期接觸低濃度TNT很少見有血液系統(tǒng)改變。但有報(bào)道認(rèn)為接觸TNT工人平均紅細(xì)胞容積增高，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量和平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度顯著降低。 (4)皮膚改變: 有的接觸TNT工人出現(xiàn)TN

20、T面容，表現(xiàn)為面色蒼白、口唇、耳廓青紫色。另外手、前臂、頸部等裸露部位皮膚產(chǎn)生過敏性皮炎，黃染，嚴(yán)重時(shí)呈鱗狀脫屑。(5)生殖功能影響: 接觸TNT男工有性功能低下 (性欲低下、早泄與陽萎等)。 精液檢查:精液雖顯著減少，精子活動(dòng)率 60%者顯著增多，精子形態(tài)異常率增高。接觸者血清睪酮含量顯著降低。女工則表現(xiàn)為月經(jīng)周期異常，月經(jīng)量過多或過少，痛經(jīng)等。 (6)其他: 接觸TNT工人可有尿蛋白含量明顯增高，細(xì)胞免疫功能降低，心肌勞損，心電圖示竇性心動(dòng)過緩及不齊、P-R間期延長、左室高電壓等改變。診斷原則急性中毒：有急性TNT中毒史；臨床表現(xiàn)，特別是口唇、耳廓及指端發(fā)紺。實(shí)驗(yàn)室檢查血液中檢出MetHb

21、和Heinz小體有助于診斷。慢性中毒職業(yè)性慢性三硝基甲苯中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)Diagnostic Criteria of Occupational Chronic Trinitrotoluene Poisoning GBZ69-2019： 診斷原則: 根據(jù)密切的職業(yè)接觸史，皮膚污染程度，肝臟損害的動(dòng)態(tài)觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，參考眼晶體改變的特點(diǎn)，結(jié)合車間空氣濃度監(jiān)測等勞動(dòng)衛(wèi)生學(xué)資料，進(jìn)行綜合分析，并排除其他病因引起的肝臟損害后方可診斷。觀察對象具有下列表現(xiàn)之一者，可列為觀察對象:1. 出現(xiàn)頭暈乏力、食欲減退、肝區(qū)痛等癥狀，肝大質(zhì)軟，壓痛、叩痛不明顯，肝功能試驗(yàn)正常;2. 臨床癥狀不明顯，肝不大，肝功能試

22、驗(yàn)異常;3. 肝大、并已出現(xiàn)三硝基甲苯白內(nèi)障。慢性TNT中毒診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)輕度中毒具有下列表現(xiàn)之一者，可診斷為輕度中毒。1 出現(xiàn)乏力、食欲減退、惡心、厭油、肝區(qū)痛等癥狀，肝大、質(zhì)軟或韌，有壓痛或叩痛，肝功能試驗(yàn)異常;2 肝臟緩慢性增大，質(zhì)軟或韌，有壓痛或叩痛;中度中毒輕度中毒癥狀加重，具有下列表現(xiàn)之一者，可診斷為中度中毒:1 肝大、質(zhì)韌、肝功能試驗(yàn)反復(fù)異常;2 出現(xiàn)脾臟腫大。重度中毒具有下列表現(xiàn)之一者，可診斷為重度中毒:1 肝硬化; 2 再生障礙性貧血。處理原則治療原則根據(jù)病情制定治療方案、禁止飲酒、禁用或慎用引起肝臟損害的藥物。 按內(nèi)科保肝治療。對癥及支持療法。其他處理觀察對象一般3-6個(gè)月復(fù)查一次，肝功能異常者應(yīng)及時(shí)復(fù)查并做其他檢查，盡早明確診斷。輕度中度應(yīng)立即調(diào)離原作業(yè)并休息治療，治愈后一般應(yīng)調(diào)離肝毒作業(yè)。中度中毒應(yīng)住院積極治療，治愈后應(yīng)調(diào)離有害有毒作業(yè)。重度中毒應(yīng)予較長時(shí)間休息，治療后明顯好轉(zhuǎn)者在健康情況許可下，可適當(dāng)安排無毒害的輕工作。預(yù)防接觸控制工藝改革：在三硝基甲苯的混和、裝料等工序應(yīng)予密閉，采取自動(dòng)化操作并設(shè)置局部通風(fēng)。遵守安全操作規(guī)程：盡量減少皮膚的接觸。定期檢修：生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)定期維修，盡可能降低粉末和蒸氣的濃度。工種輪換制：每12年輪換一次，可減少三硝基甲苯在