無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)-課件(PPT 135頁(yè))

1、無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)學(xué)術(shù)研討會(huì)第1頁(yè)，共135頁(yè)。2會(huì)議安排：2:30 -2：40 會(huì)議開始，院長(zhǎng)致開幕詞 2:40-4:20 開始專家講課，孔祥東教授主講遺傳咨詢概論 4:20-4:50 安諾優(yōu)達(dá)公司主講無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè) 4:50-5:00 專家和參會(huì)人員互動(dòng)提問:00-5:30 組織嘉賓參觀醫(yī)院。第2頁(yè)，共135頁(yè)。2022/7/22溫馨提示為了營(yíng)造舒適的聽課環(huán)境，會(huì)場(chǎng)內(nèi)禁止吸煙為了不影響聽課效果，請(qǐng)把手機(jī)調(diào)制震動(dòng)或者靜音聽課期間 如有疑問請(qǐng)記錄下來，會(huì)后安排有專家答疑時(shí)間第3頁(yè)，共135頁(yè)。4專家簡(jiǎn)介孔祥東 產(chǎn)前診斷中心主任 博士 教授 碩士生導(dǎo)師 遺傳病學(xué)博士，畢業(yè)于四川大學(xué)華西臨床醫(yī)

2、學(xué)院，建立了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院遺傳病診斷技術(shù)平臺(tái)，包括遺傳咨詢門診，羊膜腔穿刺術(shù)，經(jīng)腹絨毛膜取樣術(shù)，染色體分析技術(shù)，DNA測(cè)序技術(shù)，熒光原位雜交技術(shù)，DNA芯片技術(shù)，DNA親子鑒定技術(shù)等。主要從事各類遺傳病、胎兒異常的遺傳咨詢和遺傳學(xué)診斷?，F(xiàn)為中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)常務(wù)理事中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志編委河南省遺傳學(xué)會(huì)常務(wù)理事河南省醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)常委河南省醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)常委河南省產(chǎn)前診斷技術(shù)服務(wù)機(jī)構(gòu)評(píng)審專家組成員發(fā)表論文80余篇，主持或參與國(guó)家級(jí)、省級(jí)科研課題8項(xiàng)，獲河南省科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)3項(xiàng)。第4頁(yè)，共135頁(yè)。5產(chǎn)科遺傳咨詢概論鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心 孔祥東鄭大一附院產(chǎn)前診斷中心 孔

3、祥東第5頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)科醫(yī)師是出生缺陷的 監(jiān)測(cè)者，親歷者，見證者預(yù)防出生缺陷，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育是產(chǎn)科醫(yī)師的傳統(tǒng)任務(wù)之一第6頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)科醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)優(yōu)生優(yōu)育觀念的挑戰(zhàn) 少生，優(yōu)生，精養(yǎng)新理論的挑戰(zhàn) 胎兒醫(yī)學(xué)，產(chǎn)前診斷，宮內(nèi)治療 無創(chuàng)性胎兒診斷信息化的挑戰(zhàn) 網(wǎng)絡(luò)高度發(fā)達(dá) 獲得信息的渠道增多第7頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)科醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)新技術(shù)應(yīng)用的挑戰(zhàn) FISH，基因診斷，高通量測(cè)序，DNA芯片 胎兒超聲、心電圖、核磁共振胎兒生存環(huán)境惡劣的挑戰(zhàn) 環(huán)境污染，新藥，新技術(shù)的應(yīng)用醫(yī)患關(guān)系緊張的挑戰(zhàn) 錯(cuò)誤出生，醫(yī)療事故？第8頁(yè)，共135頁(yè)。中國(guó)出生缺陷的現(xiàn)狀出生缺陷總發(fā)生率約為5.6%全國(guó)每年出生時(shí)臨

4、床明顯可見的出生缺陷約25萬例第9頁(yè)，共135頁(yè)。 我國(guó)圍產(chǎn)期出生缺陷總發(fā)生率呈上升趨勢(shì)第10頁(yè)，共135頁(yè)。 出生缺陷 影響人的一生 影響一個(gè)家庭 影響一個(gè)社會(huì)第11頁(yè)，共135頁(yè)。出生缺陷的原因遺傳環(huán)境第12頁(yè)，共135頁(yè)。基因和染色體是遺傳信息的載體人染色體：23對(duì)染色體，46條 男性：46，XY 女性：46，XX人 基 因： 1.9萬個(gè)基因遺 傳 病：基因和染色體發(fā)生有害突變導(dǎo)致的疾病遺傳性因素第13頁(yè)，共135頁(yè)。遺傳病分類染色體病唐氏綜合征，18-三體，Turner綜合征流產(chǎn)基因病 遺傳性耳聾 苯丙酮尿癥 地中海貧血 囊性纖維化 進(jìn)行肌營(yíng)養(yǎng)不良 脊髓性肌萎縮癥 白化病 血友病等第1

5、4頁(yè)，共135頁(yè)。胎兒宮內(nèi)環(huán)境有害因素生物致畸：主要為TORCH感染非生物致畸：指一些理化因素， 如藥物、電離輻射、射線、吸煙、酗酒、 環(huán)境污染等第15頁(yè)，共135頁(yè)。出生缺陷預(yù)防一級(jí)預(yù)防 孕前預(yù)防二級(jí)預(yù)防 產(chǎn)前篩查、診斷 三級(jí)預(yù)防 生后，新生兒篩查 第16頁(yè)，共135頁(yè)。出生缺陷的一級(jí)預(yù)防適齡生育 合理營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充葉酸疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療謹(jǐn)慎用藥戒煙戒酒避免放射線照射及接觸放射性核素避免污染環(huán)境暴露避免接觸高溫環(huán)境第17頁(yè)，共135頁(yè)。出生缺陷的二級(jí)預(yù)防產(chǎn)前篩查唐氏篩查(孕婦血清學(xué)生化指標(biāo)篩查)無創(chuàng)性DNA產(chǎn)前篩查21、18、13-三體征篩查 篩查只是確定風(fēng)險(xiǎn)妊娠，必須經(jīng)過產(chǎn)前診斷確診產(chǎn)前診斷

6、第18頁(yè)，共135頁(yè)。出生缺陷的三級(jí)預(yù)防宮內(nèi)治療：基因治療，外科治療，內(nèi)科治療 新生兒篩查 苯丙酮尿癥篩查 先天性甲狀腺功能低下的篩查 聽力篩查 出生后臨床或物理治療 第19頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)科優(yōu)生遺傳咨詢是出生缺陷預(yù)防最重要的一道防線第20頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前優(yōu)生咨詢 針對(duì)各種高危因素，評(píng)估本次妊娠發(fā)生 出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn) 并根據(jù)不同的適應(yīng)征，進(jìn)行產(chǎn)前診斷 解釋產(chǎn)前診斷的結(jié)果以及可能的妊娠結(jié)局第21頁(yè)，共135頁(yè)。遺傳病因素的遺傳咨詢第22頁(yè)，共135頁(yè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)第23頁(yè)，共135頁(yè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)原因 非遺傳性原因： 40-50% 胚胎或胎兒遺傳物質(zhì)異常： 50-60% 第24頁(yè)，共135頁(yè)。胚

7、胎染色體異常是臨床可識(shí)別流產(chǎn)的最主要原因妊娠前3個(gè)月的自然流產(chǎn)胎兒中，染色體異常占50-60%常染色體三體 50%多倍體畸形 25-30%X染色單體 10%染色體結(jié)構(gòu)失衡 5%第25頁(yè)，共135頁(yè)。胚胎染色體異常在妊娠4-6月及以后的流產(chǎn)中，染色體異常的類型與足月活產(chǎn)的情況相似：13,18,21三體X染色體單體性染色體多體異常第26頁(yè)，共135頁(yè)。不同妊娠階段流產(chǎn)的染色體異常比例Frequency of CHR anomalies %第27頁(yè)，共135頁(yè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦的遺傳學(xué)分析胚胎或胎兒染色體新突變 50% 三體綜合征： 16-三體、22-三體、21-三體、 18-三體、15-三體 性染色

8、體異常：45,X、47,XXY 單倍體： 23,X 三倍體: 69,XXX; 69,XXY 微缺失或微重復(fù)：染色體微陣列（芯片）夫妻雙方染色體異常導(dǎo)致： 5% 第28頁(yè)，共135頁(yè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦的遺傳學(xué)咨詢復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：應(yīng)當(dāng)首先建議進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)建議胚胎流產(chǎn)物進(jìn)行遺傳學(xué)分析 建議夫妻雙方染色體核型分析 第29頁(yè)，共135頁(yè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦的遺傳學(xué)咨詢胚胎流產(chǎn)物遺傳學(xué)分析 如果胚胎染色體發(fā)生新的突變 下次妊娠再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低夫妻雙方染色體核型分析 如果一方為平衡易位核型攜帶者 建議采用輔助生育技術(shù)生育 第30頁(yè)，共135頁(yè)。21三體發(fā)病率我國(guó)平均發(fā)病率1/680我國(guó)每20分鐘降生1名唐氏兒原因不明母

9、親生育年齡21三體綜合征發(fā)病率45歲1/50第31頁(yè)，共135頁(yè)。染色體病遺傳咨詢所有35歲以下孕婦：唐氏綜合征血清學(xué)篩查 篩查高危孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷所有35歲以上孕婦：建議直接進(jìn)行產(chǎn)前診斷生育過染色體患兒的夫婦：再次懷孕時(shí)，在孕中期進(jìn)行產(chǎn)前診斷第32頁(yè)，共135頁(yè)。單基因病（家族遺傳?。┯蓡蝹€(gè)突變基因引起 遺傳性耳聾 苯丙酮尿癥 血友病 白化病 遺傳性多囊腎病 腎上腺皮質(zhì)增生 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良 脊髓性肌萎縮 大皰性表皮松解癥 遺傳性并多指癥 先天性夜盲癥 先天性白內(nèi)障第33頁(yè)，共135頁(yè)。單基因病（家族遺傳?。┌l(fā)病率低種類多癥狀或基因代代相傳目前大部分遺傳病可通過 產(chǎn)前診斷預(yù)防第34頁(yè)，共13

10、5頁(yè)。多基因病遺傳咨詢遺傳因素+環(huán)境因素共同作用常表現(xiàn)為胎兒結(jié)構(gòu)畸形 開放性脊柱裂 唇腭裂 無腦兒 先天性心臟病等第35頁(yè)，共135頁(yè)。多基因病的遺傳咨詢?cè)侔l(fā)一般不超過510，可建議再次生育均無法進(jìn)行基因診斷，可通過超聲進(jìn)行產(chǎn)前診斷第36頁(yè)，共135頁(yè)。孕期環(huán)境致畸因子的遺傳咨詢第37頁(yè)，共135頁(yè)。 致畸敏感度高， 致畸敏感度低 人胚胎主要器官的致畸敏感期致畸敏感期 第39周外生殖器腭牙唇下肢耳眼心臟中樞神經(jīng)系統(tǒng)胚胎發(fā)育時(shí)期（周，受精齡）87653820121094321上肢第38頁(yè)，共135頁(yè)。環(huán)境致畸與妊娠1 周內(nèi) 受精卵尚未著床，不受孕期用藥的影響814天 剛植入子宮內(nèi)膜, 胎層尚未分

11、化 要么自然流產(chǎn)，要么無影響39 周 胚胎發(fā)育重要階段 致畸高度敏感期 易受外界環(huán)境和藥物 的影響10 周后( 即停經(jīng)12 周后) 各器官分化已基本完成, 環(huán)境因素影響有限第39頁(yè)，共135頁(yè)。致孕期感染并具有高致畸作用的一組病原體剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii, 簡(jiǎn)稱TOXO) 風(fēng)疹病毒(Rubella virus, 簡(jiǎn)稱RV)巨細(xì)胞病毒(Cytomegalo virus,簡(jiǎn)稱CMV)單純皰疹病毒(Herpes simples virus,簡(jiǎn)稱HSV)其它高致畸病原體:Others 如:EB皰疹病毒(Epstein-Barr Virus 簡(jiǎn)稱EBV) 細(xì)小病毒19(Parvo

12、 Virus簡(jiǎn)稱B19) 水痘-帶狀皰疹病毒 (Varicella-Zoster Virus簡(jiǎn)稱VZV) 梅毒螺旋體(Syphilis,簡(jiǎn)稱TP) TORCH 第40頁(yè)，共135頁(yè)。婦女在妊娠期間由于內(nèi)分泌及免疫狀態(tài)的改變,易發(fā)生TORCH各病原體活動(dòng)性感染,包括原發(fā)性感染及復(fù)發(fā)性感染。病原體通過胎盤絨毛屏障垂直傳播給胎兒，導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、畸形、死胎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)中特稱為TORCH綜合征. 近年來世界許多發(fā)達(dá)國(guó)家已將TORCH檢測(cè)列為孕婦常規(guī)篩查項(xiàng)目TORCH病原體的特點(diǎn)第41頁(yè)，共135頁(yè)。IgM：檢測(cè)微生物的近期感染，或慢性病患者有否重新被潛伏病毒感染的近期活動(dòng)情況，因而

13、能較為準(zhǔn)確的反應(yīng)臨床表現(xiàn)病癥。IgG：檢測(cè)主要用以說明既往感染史。 TORCHIgM和IgG抗體的特點(diǎn)第42頁(yè)，共135頁(yè)。胎兒TORCH病原體感染的處理妊娠早期如外周血確定孕婦患巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、弓形蟲感染，應(yīng)建議終止妊娠妊娠中期母體感染TORCH時(shí)，抽取羊水或臍靜脈血檢查特異性IgM，若為陽(yáng)性，應(yīng)建議終止妊娠 慎在孕前進(jìn)行TORCH的檢測(cè)第43頁(yè)，共135頁(yè)。孕期超聲檢查安全性超聲檢查已成為許多疾病診斷的必需手段，也是檢查胎兒的必需工具目前在婦產(chǎn)科界已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為孕期超聲檢查包括多普勒檢查對(duì)胎兒是安全的。第44頁(yè)，共135頁(yè)。孕期X線檢查安全性X線檢查對(duì)胎兒的影響與X線的輻射量和暴

14、露時(shí)機(jī)有關(guān)大劑量的X線輻射可能引起流產(chǎn)、畸形等，但醫(yī)學(xué)輻射檢查的機(jī)體吸收劑量極低。在受精后2周前或20周后，單次X線攝片不會(huì)對(duì)胎兒造成損害，因此在受精后220周內(nèi)非必需的X線檢查應(yīng)慎重或延期進(jìn)行。第45頁(yè)，共135頁(yè)。孕期核磁共振檢查安全性目前核磁共振檢查對(duì)胎兒的影響尚不明確，盡管多數(shù)研究顯示其對(duì)動(dòng)物胚胎發(fā)育無影響，仍少數(shù)研究認(rèn)為孕早期暴露與核磁共振檢查的磁場(chǎng)中可能對(duì)動(dòng)物胎兒有致畸作用。因此孕婦在早孕期行此檢查仍需慎重，對(duì)早孕期的孕婦，只有當(dāng)該檢查關(guān)乎到對(duì)此疾病的處理決策時(shí)才可使用。核磁共振檢查對(duì)中晚期妊娠的胎兒是安全的第46頁(yè)，共135頁(yè)。預(yù)防接種與妊娠原則上，妊娠期不進(jìn)行任何預(yù)防接種孕期不

15、能接種疫苗，至少間隔三個(gè)月后受孕： 麻疹、風(fēng)疹、脊髓灰質(zhì)炎等 孕期傳染病爆發(fā)時(shí)可接種疫苗： 傷寒桿菌、炭疽桿菌等滅活菌疫苗孕期可接種疫苗： 乙肝、破傷風(fēng)、狂犬病、水痘、腦膜炎等第47頁(yè)，共135頁(yè)。孕期咨詢醫(yī)學(xué)建議常規(guī)產(chǎn)前檢查，圍產(chǎn)期保健產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷第48頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前篩查二級(jí)預(yù)防第49頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前篩查定義產(chǎn)前篩查-通過簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和較少創(chuàng)傷的檢測(cè)方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)某些懷疑有先天性畸形和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，以便進(jìn)一步明確診斷。產(chǎn)前篩查是對(duì)所有孕婦人群的篩選過程，并非臨床上的最終診斷。 第50頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前篩查病種的選擇唐氏綜合征開放性神經(jīng)管缺陷第51頁(yè)，共135

16、頁(yè)。唐氏綜合征患兒第52頁(yè)，共135頁(yè)。 三體型21-三體(FISH)der(21;21)唐氏綜合征核型圖譜第53頁(yè)，共135頁(yè)。無腦兒脊柱裂腦積水開放性神經(jīng)管缺陷第54頁(yè)，共135頁(yè)。血清標(biāo)志物產(chǎn)前篩查主要手段母血清標(biāo)志物的檢測(cè)來發(fā)現(xiàn)懷有先天缺陷胎兒的高危孕婦產(chǎn)前篩查中最常用的血清標(biāo)志物是AFP、游離-HCG、游離雌三醇（uE3）和妊娠相關(guān)血漿蛋白（PAPP-A）等。第55頁(yè)，共135頁(yè)。AFP是oNTD及先天愚型的標(biāo)記物母體血清中升高的AFP全部來自胎兒唐氏綜合征胎兒 母體血清AFP水平比正常妊娠低oNTD胎兒 孕婦血清及羊水中的AFP水平比正常妊娠高第56頁(yè)，共135頁(yè)。hCG是唐氏綜合

17、征的標(biāo)記物 妊娠中期懷有唐氏綜合征兒的母親血清中hCG比正常妊娠高。第57頁(yè)，共135頁(yè)。早孕期唐氏篩查（在11-13+6周采血） PAPP-A+-HCG 結(jié)合檢出率更高中孕期唐氏篩查（在14-20+6周采血） AFP+游離-HCG+uE3 21-三體、18-三體、神經(jīng)管缺陷早、中孕期聯(lián)合篩查唐氏綜合征產(chǎn)前篩查第58頁(yè)，共135頁(yè)。胎兒頸項(xiàng)后透明層厚度（NT）胎兒頸后透明帶是目前染色體異常產(chǎn)前超聲篩查中得到廣泛認(rèn)可的篩查指標(biāo)。在孕1113+6周（胎兒CRL為45-84mm）時(shí)行超聲檢查下可見胎兒頸后呈現(xiàn)一處透明區(qū)域，即為胎兒頸后透明帶。第59頁(yè)，共135頁(yè)。早孕期超聲篩查NT是獨(dú)立的早孕期篩查

18、指標(biāo)（3.0mm）第60頁(yè)，共135頁(yè)。常用術(shù)語(yǔ)中位數(shù)（Median） -在一系列遞增的數(shù)列中位于中間的那個(gè)數(shù)值正常中位數(shù)值的倍數(shù)（MoM） -孕婦體內(nèi)標(biāo)志物檢測(cè)值除以相同孕周正常孕婦的中位數(shù)值該比值即為MoM 風(fēng)險(xiǎn)率（Risk） - 在DS的篩查中，風(fēng)險(xiǎn)率是以1：n的可能幾率來表示的，在相同條件下，出生的n個(gè)正常新生兒中，會(huì)有一個(gè)發(fā)生先天愚型。 Cut off（篩查截?cái)嘀担?用以區(qū)分高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)率數(shù)值。通常國(guó)際上將截?cái)嘀档募訇?yáng)性率確定在5-8%之間。我們的Cut off為1/275。 第61頁(yè)，共135頁(yè)。常用術(shù)語(yǔ)假陰性-檢測(cè)結(jié)果顯示為正常但實(shí)際其妊娠胎兒是唐氏患兒的病例。假

19、陰性/（真陽(yáng)性+假陰性）100%（漏診率）假陽(yáng)性率-檢測(cè)結(jié)果顯示為高危病例但實(shí)際其妊娠胎兒為非唐氏患兒的病例。假陽(yáng)性率：假陽(yáng)性/（真陰性+假陽(yáng)性）100%（誤診率）申請(qǐng)單信息填寫完整無誤：年齡、孕周、體重孕婦知情同意第62頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前篩查對(duì)表型正常的人群進(jìn)行產(chǎn)前篩查。第63頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前篩查篩查出較高可能孕育異常胎兒的高風(fēng)險(xiǎn)人群。第64頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群最后通過診斷性措施，如絨毛、羊水或臍帶血穿刺等方法確診異常胎兒。第65頁(yè)，共135頁(yè)。血清學(xué)篩查結(jié)果及處理意見高風(fēng)險(xiǎn)：產(chǎn)前診斷低風(fēng)險(xiǎn)：不需要產(chǎn)前診斷，可能漏檢臨界風(fēng)險(xiǎn)(1/6001/275)：建議產(chǎn)前診斷第66頁(yè)，

20、共135頁(yè)。定義：抽取孕婦外周血采用高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行 胎兒21-三體、18-三體、13-三體綜合征檢測(cè) 不具有非羊膜腔或絨毛膜穿刺損傷性準(zhǔn)確性： 99.2% （21-三體和18-三體）高風(fēng)險(xiǎn)孕婦：需要產(chǎn)前診斷驗(yàn)證無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)-高級(jí)篩查第67頁(yè)，共135頁(yè)。無創(chuàng)產(chǎn)前DNA診斷原理 孕婦血漿核酸來自于凋亡的胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞條件 高通量測(cè)序 生物信息學(xué)第68頁(yè)，共135頁(yè)。無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè)技術(shù)源于母血漿胎兒游離DNA的發(fā)現(xiàn)胎兒游離DNALancet.1997母體外周血含有的胎兒DNA，幾乎全部來源于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞。懷孕4周可檢出，8周后含量上升并穩(wěn)定存在，胎兒娩出后2小時(shí)消失。第69頁(yè)，共1

21、35頁(yè)。2胎兒胎兒染色體非整倍體導(dǎo)致母血漿中游離DNA劑量變化101120% 胚胎 DNA38 8母親第70頁(yè)，共135頁(yè)。無創(chuàng)性胎兒非整倍體(NTPT)檢測(cè)大量臨床測(cè)試表明，NIPT技術(shù)對(duì)于21和18三體檢測(cè)的靈敏度和特異性均接近100%，13三體的檢測(cè)準(zhǔn)確度也在提高，性染色體的準(zhǔn)確性需要提高假陽(yáng)性和假陰性不能避免第71頁(yè)，共135頁(yè)。NIPT假陽(yáng)性假陽(yáng)性：誤診，實(shí)際無病，但根據(jù)篩檢 被判為有病假陽(yáng)性原因： 1.局限性胎盤嵌合型 21三體假陽(yáng)性 2.單親二體 21三體假陽(yáng)性 3.母親為非整倍體 X三體假陽(yáng)性 4.母親為實(shí)質(zhì)性腫瘤 13三體假陽(yáng)性第72頁(yè)，共135頁(yè)。NIPT假陰性假陰性：漏診

22、，實(shí)際有病，但根據(jù)篩檢 被判為無病假陰性原因： 1.孕周過早 2.多胎 3.雙胎消失 3.胎盤嵌合 5.標(biāo)本處理不當(dāng)?shù)?3頁(yè)，共135頁(yè)。NTPT檢測(cè)可靠性已經(jīng)驗(yàn)證，已在國(guó)內(nèi)外廣泛開展本質(zhì)為間接診斷，不能完全排除假陽(yáng)性和假陰性，陽(yáng)性結(jié)果需要產(chǎn)前診斷驗(yàn)證目前主要作為高風(fēng)險(xiǎn)孕婦（唐氏高危，大齡孕婦）的二級(jí)篩查，避免不必要的羊膜腔穿刺第74頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前診斷二級(jí)預(yù)防第75頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前診斷技術(shù) 影像學(xué)診斷 介入性手段 羊膜腔穿刺 絨毛活檢 臍靜脈穿刺 胎兒鏡檢查 植入前遺傳學(xué)診斷第76頁(yè)，共135頁(yè)。影像學(xué)產(chǎn)前診斷超聲診斷（所有胎兒）：孕2228周 （實(shí)時(shí)三維超聲/四維超聲）正常結(jié)構(gòu)缺如

23、： 如無腦兒贅生物的形成： 如畸胎瘤阻塞所致的臟器擴(kuò)張： 如腦積水疝的形成： 如腦膨出胎兒結(jié)構(gòu)的大小異常： 如小頭畸形胎兒臟器運(yùn)動(dòng)異常： 如胎心結(jié)構(gòu)缺陷其他：胎兒核磁共振成為產(chǎn)前診斷胎兒畸形的有效補(bǔ)充手段 軟組織對(duì)比性、高分辨率、多方位成像能力和成像視野大第77頁(yè)，共135頁(yè)。介入性產(chǎn)前診斷適應(yīng)征唐氏篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦高齡孕婦（分娩年齡35歲）曾生育過染色體異?；純赫叻驄D之一為某種單基因病患者或攜帶者（耳聾等）孕婦有環(huán)境致畸因素接觸史，尤其是孕婦活動(dòng)性TORCH感染史的孕婦第78頁(yè)，共135頁(yè)。介入性產(chǎn)前診斷適應(yīng)征適應(yīng)征胎兒超聲小的異常(單臍動(dòng)脈、側(cè)腦室增寬、腸回聲增強(qiáng)等）多發(fā)畸形與染色體病有較密

24、切的相關(guān)性，不同的畸形提示不同的染色體綜合征。 大于2個(gè)異常，染色體病的風(fēng)險(xiǎn)是29%。 5個(gè)異常，染色體病的風(fēng)險(xiǎn)是70%。有一些獨(dú)立存在的畸形也提示染色體病高風(fēng)險(xiǎn)，如水囊狀淋巴管瘤（52%），十二指腸閉鎖（38%）。第79頁(yè)，共135頁(yè)。羊膜腔穿刺最常用的侵襲性產(chǎn)前診斷技術(shù)時(shí)間：孕1830周用途：胎兒染色體病和單基因遺傳病的產(chǎn)前診斷安全：與之相關(guān)的流產(chǎn)率0.1-0.2第80頁(yè)，共135頁(yè)。第81頁(yè)，共135頁(yè)。絨毛活檢（CVS）孕10周-14周經(jīng)腹或經(jīng)宮頸CVS流產(chǎn)率0.2-0.5%第82頁(yè)，共135頁(yè)。臍靜脈穿刺18-32周進(jìn)入胎兒循環(huán)羊水或絨毛檢查失敗補(bǔ)救 快速胎兒核型分析 胎兒宮內(nèi)感染的

25、診斷 胎兒血液系統(tǒng)疾病產(chǎn)前診斷安全：流產(chǎn)率1第83頁(yè)，共135頁(yè)。新生兒疾病篩查三級(jí)預(yù)防第84頁(yè)，共135頁(yè)。我國(guó)新生兒篩查疾病及進(jìn)展苯丙酮尿癥先天性甲狀腺功能低下先天性耳聾覆蓋病種較少，成本高遺傳性代謝疾病目前有了新的篩查手段第85頁(yè)，共135頁(yè)。遺傳代謝病發(fā)病特點(diǎn)因早期無癥狀，和正常嬰兒無區(qū)別，極易漏診發(fā)病初期癥狀不典型；容易誤診當(dāng)出現(xiàn)典型癥狀時(shí)，則對(duì)患兒已經(jīng)造成不可逆?zhèn)?-3個(gè)月3-12個(gè)月一歲以后蓄積期常無異常多數(shù)在此階段發(fā)病亦有發(fā)病 易漏診或誤診 起病急，病程重第86頁(yè)，共135頁(yè)。GA 1 篩查 GA-1戊二酸血癥I型如果不及時(shí)診斷和治療第87頁(yè)，共135頁(yè)。世界在普及 國(guó)外已經(jīng)

26、開始全面普及遺傳代謝病篩查，發(fā)達(dá)國(guó)家從上世紀(jì)90年代開始大面積普及液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)用于新生兒篩查。國(guó)際 到2007年，已經(jīng)全面普及了液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，而且95的新生兒享有超過20種以上的遺傳代謝病檢測(cè)美國(guó) 在1991年至2001年間即用液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)35萬新生兒進(jìn)行篩查，占出生人口的98德國(guó) 自2004年起，各省全部采用液相串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行新生兒遺傳代謝病的篩查。澳大利亞 新生兒篩查已經(jīng)由家長(zhǎng)自愿篩查變?yōu)橐勒諊?guó)家立法必須進(jìn)行的項(xiàng)目。 日本、韓國(guó)第88頁(yè)，共135頁(yè)。我國(guó)新生兒篩查臺(tái)灣：從2001年8月至2003年10月期間臺(tái)灣地區(qū)使用串聯(lián)質(zhì)譜方法篩查了215,743例樣本；上海：2003年引入

27、篩查，上海市出生的大部分新生兒均采用串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)遺傳代謝病；杭州：從2009年開始對(duì)杭州市戶籍新生兒免費(fèi)獲串聯(lián)質(zhì)譜新生兒遺傳代謝病篩查。第89頁(yè)，共135頁(yè)。03-10年，上海新華醫(yī)院，共篩查27萬新生兒，綜合患病率1/365003-10年，上海新華醫(yī)院對(duì)全國(guó)12100個(gè)臨床疑似患兒檢測(cè)，診斷出704例陽(yáng)性病例，發(fā)病率達(dá) 5.8%2007年，廣州市婦嬰醫(yī)院用串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)748例疑似兒童，發(fā)現(xiàn)95例， 發(fā)病率 12.70%綜合發(fā)病率高第90頁(yè)，共135頁(yè)。 新生兒遺傳代謝病篩查 建議與解釋：1、本次結(jié)果顯示丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高，提示甲基丙二酸血癥或丙酸血癥；2、臨床專家建議：(1

28、)給予低蛋白飲食，每日肌注維生素B12一次；（2）若HCY增高，還需給予甜菜堿治療；4、再次懷孕，進(jìn)行產(chǎn)前診斷第91頁(yè)，共135頁(yè)。出生后進(jìn)行檢查復(fù)查確認(rèn)開始治療陽(yáng)性成功排除45種遺傳代謝病陽(yáng)性陰性陰性新生兒檢查終身只需做一次?？焖僭\斷。再次懷孕，進(jìn)行產(chǎn)前診斷檢測(cè)流程第92頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前診斷中心簡(jiǎn)介第93頁(yè)，共135頁(yè)。產(chǎn)前診斷中心臨床工作優(yōu)生遺傳咨詢門診 胎兒羊水、絨毛、臍血取樣（周二下午、周五下午）實(shí)驗(yàn)室工作染色體分析基因診斷（家族性遺傳?。┯H子鑒定第94頁(yè)，共135頁(yè)。謝 謝 各 位！電 話診時(shí)間：周一至周日全天 第95頁(yè)，共135頁(yè)。無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢

29、測(cè)產(chǎn)品介紹醫(yī)學(xué)健康事業(yè)部第96頁(yè)，共135頁(yè)。97臨床產(chǎn)前檢測(cè)現(xiàn)狀A(yù)BCD無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)產(chǎn)品介紹第97頁(yè)，共135頁(yè)。98國(guó)內(nèi)人口出生現(xiàn)狀來源：新華網(wǎng)、人民日?qǐng)?bào)1687萬90萬1600萬2014年全國(guó)新生兒2014年全國(guó)先天畸形兒每年需要產(chǎn)檢孕婦第98頁(yè)，共135頁(yè)。99每年有26,600例唐氏兒出生平均20分鐘就有1例目前全國(guó)有600,000多例 唐氏綜合征患者每年新出生的唐氏綜合征帶來的負(fù)擔(dān)超100億 來源：中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告（2012）第99頁(yè)，共135頁(yè)。100問病史、查體、一般理化檢查使用簡(jiǎn)便、快速、無創(chuàng)的方法，對(duì)所有孕婦進(jìn)行大面積檢測(cè)用細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等方法，試圖檢出每一個(gè)患

30、兒產(chǎn)前篩查產(chǎn)前檢查產(chǎn)前診斷第100頁(yè)，共135頁(yè)。101方法孕周特點(diǎn)時(shí)間外周血生化篩查11-13w+6d14-20w+6d5%假陽(yáng)性率檢出率60-80%40%漏診1周超聲頸部透明帶11-13w+6d5-10%假陽(yáng)性率 60%檢出率 技術(shù)要求高當(dāng)天高風(fēng)險(xiǎn)孕婦：絕大部分進(jìn)一步的有創(chuàng)檢查是正常的低風(fēng)險(xiǎn)孕婦：不做診斷性檢查，反而生產(chǎn)T21嬰兒年齡超聲非侵入式血清產(chǎn)檢篩查第101頁(yè)，共135頁(yè)。102采樣方式特 點(diǎn)絨毛膜取樣10-13w+6抽取胎盤位置的絨毛組織20-40ml，進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)或生化檢查。 有流產(chǎn)率和胎兒致畸的可能。適用于高齡產(chǎn)婦和高危產(chǎn)婦孕早期診斷。羊水穿刺16-21w進(jìn)行，抽取20ml羊

31、水，進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)或其他檢測(cè)。有流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，適用于高齡產(chǎn)婦和高危產(chǎn)婦孕中期診斷。經(jīng)腹臍靜脈 穿刺術(shù)20-28w進(jìn)行，方法與羊水穿刺相似，取樣部位不同。適用于高齡產(chǎn)婦和高危產(chǎn)婦孕晚期診斷。侵入性的取樣方式易引起孕婦流產(chǎn)、宮內(nèi)感染，是現(xiàn)有產(chǎn)前診斷技術(shù)面臨的最大問題。第102頁(yè)，共135頁(yè)。103無創(chuàng)產(chǎn)檢技術(shù)概述BCDA無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)產(chǎn)品介紹第103頁(yè)，共135頁(yè)。104檢測(cè)范圍21-三體、18-三體、13-三體無創(chuàng)、安全、近似于產(chǎn)前診斷準(zhǔn)確性采集孕婦外周血、高通量測(cè)序 、生物信息分析操作流程三大特點(diǎn)基本信息第104頁(yè)，共135頁(yè)。105理論基礎(chǔ)含量動(dòng)態(tài)長(zhǎng)度代謝孕婦血液中，胎兒游離DNA是細(xì)胞DNA的97

32、0倍，占母子全部游離DNA含量的3-6妊娠第5周開始可檢出胎兒游離DNA，隨孕周增加而增加，但存在個(gè)體差異妊娠后血漿母親游離DNA長(zhǎng)度明顯增加，胎兒游離DNA分子片斷化，平均長(zhǎng)162bp分娩后2h就無法檢出，平均半衰期為16.3min（4-30min）胎兒自身DNA可進(jìn)入母體的外周血（1997年香港人 Luo Dennis 在牛津大學(xué)發(fā)現(xiàn)）第105頁(yè)，共135頁(yè)。106異常：母體+胎兒共115條檢測(cè)原理總體數(shù)量差異正常：母體+胎兒共110條第106頁(yè)，共135頁(yè)。107應(yīng)用發(fā)展歷程國(guó) 際國(guó) 內(nèi)1997 2008 2010 2011 2012 2013 2014 2015孕婦外周血中存在游離胎兒

33、DNA臨床數(shù)據(jù)發(fā)表學(xué)會(huì)官方指導(dǎo)意見 （美國(guó)，加拿大，日本，澳大利亞）2014年2月12日，美國(guó)紐約州正式授予Ariosa診斷公司無創(chuàng)產(chǎn)前診斷許可證。2013年度突破性生物技術(shù)之一廣東省物價(jià)局、衛(wèi)生廳、人力資源社保廳關(guān)于胎兒21-三體通知研發(fā)無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)2012產(chǎn)前分子診斷新技術(shù)座談會(huì)2013全國(guó)產(chǎn)前診斷專家組衛(wèi)計(jì)委啟動(dòng)全國(guó)試點(diǎn)試點(diǎn)第107頁(yè)，共135頁(yè)。108VerinataNatera-發(fā)表時(shí)間2012.52012.102013.062013.062013.10雜志名稱ObGynecolPrenatal DiagnosisObGynecol第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)樣本量53216

34、646859974167染色體T21T21T21T21T21靈敏度99.9%99%99%99%99.3%特異性100%100%100%100%100%通過一系列大規(guī)模臨床樣本研究顯示，該技術(shù)在檢測(cè)的靈敏度及特異性方面均達(dá)到了令人滿意的結(jié)果。在13年之后發(fā)表的臨床樣本數(shù)量達(dá)數(shù)十萬，臨床應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)得到了廣泛認(rèn)可。臨床數(shù)據(jù)支持第108頁(yè)，共135頁(yè)。109共同發(fā)表了545號(hào)委員會(huì)意見：推薦無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測(cè)用于染色體非整倍體檢測(cè)。意見建議以下適應(yīng)人群考慮接受無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè)：1. 母親年齡超過35歲。2. 超聲結(jié)果顯示胎兒非整倍體高危。3. 生育過三體患兒。4. 早孕期，中孕期或三聯(lián)-四連篩查結(jié)果

35、為非整倍陽(yáng)性結(jié)果。5. 父母為平衡羅伯遜易位，且胎兒為21，13三體高危。國(guó)外專家意見美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)第109頁(yè)，共135頁(yè)。110“近似于診斷的高精準(zhǔn)度篩查”（1）對(duì)于目標(biāo)疾病有高檢出率和低假陽(yáng)性率。（2）篩查孕周范圍大。（3）臨床所需信息少，取材便捷，流程較簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制 相對(duì)容易。（4）技術(shù)有后續(xù)的發(fā)展空間。（5）解決產(chǎn)前診斷技術(shù)力量不足的問題。國(guó)內(nèi)專家意見第110頁(yè)，共135頁(yè)。11199%的準(zhǔn)確率假陽(yáng)性率極低只需5-10ml孕婦靜脈血無需空腹采血無宮內(nèi)感染和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)孕12周即可檢測(cè)10工作日內(nèi)出報(bào)告60-80%的準(zhǔn)確性假陽(yáng)性率為5%需空腹采血結(jié)合B超只能檢測(cè)21和18-三

36、體，不能檢測(cè)13-三體侵入性取樣方式，孕婦心理壓力大有宮內(nèi)感染和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn) 存在標(biāo)本被污染或細(xì)胞培養(yǎng)失敗的風(fēng)險(xiǎn)不適宜病毒攜帶者、胎位特殊者、Rh陰性血者等特殊情況普通唐篩產(chǎn)前診斷無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè)與現(xiàn)有產(chǎn)檢技術(shù)的比較第111頁(yè)，共135頁(yè)。11210,000 人 8840 人唐篩羊水穿刺1102 人正常低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)1160 人14個(gè)唐氏兒58個(gè)唐氏兒2-3個(gè)流產(chǎn)（0.16%-0.22%流產(chǎn)）10,000 人 9,928 人無創(chuàng)羊水穿刺低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)72 人72個(gè)唐氏兒9,928 正常無羊穿流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)與現(xiàn)有產(chǎn)檢技術(shù)的結(jié)合第112頁(yè)，共135頁(yè)。113普通孕婦不宜進(jìn)行產(chǎn)前診斷的孕婦 高齡孕婦 現(xiàn)有產(chǎn)前篩

37、查 （超聲+生化）低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn) 無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè)低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)前診斷（核型分析）正常核型繼續(xù)妊娠分娩和隨訪異常核型/中止妊娠產(chǎn)檢無創(chuàng)技術(shù)定位第113頁(yè)，共135頁(yè)。114獲取孕婦外周血血漿分離文庫(kù)構(gòu)建高通量 測(cè)序大型機(jī)生物信息分析通知孕婦報(bào)告生成無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè)流程第114頁(yè)，共135頁(yè)。115送檢單及知情同意書第115頁(yè)，共135頁(yè)。116保險(xiǎn)說明書第116頁(yè)，共135頁(yè)。1174. 產(chǎn)前診斷醫(yī)療費(fèi)用保險(xiǎn)金 檢測(cè)結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)的受檢孕婦接受產(chǎn)前診斷的費(fèi)用由中國(guó)人民健康保險(xiǎn)股份有限公司根據(jù)保險(xiǎn)合同給予報(bào)銷。1. 胎兒染色體非整倍體保險(xiǎn)金 檢測(cè)結(jié)果為低風(fēng)險(xiǎn)或陰性 （一）分娩后連帶被保險(xiǎn)人為活產(chǎn)

38、嬰兒（須分娩24小時(shí)后生存），且連帶被保險(xiǎn)人出生后一年之內(nèi)經(jīng)具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的公立醫(yī)院所出具的明確患有“21-三體綜合征”（指標(biāo)準(zhǔn)型，不包括嵌合體型和異位型）、“18-三體綜合征”、“13-三體綜合征”的診斷證明，人保健康將根據(jù)保險(xiǎn)合同給予受檢孕婦保險(xiǎn)金人民幣40萬元整。 （二）被保險(xiǎn)人在孕期中，其胎兒經(jīng)具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的公立醫(yī)院所出具的明確患有“21-三體綜合征”（指標(biāo)準(zhǔn)型，不包括嵌合體型和異位型）、“18-三體綜合征”、“13-三體綜合征”的診斷證明，且被保險(xiǎn)人已經(jīng)終止妊娠的，人保健康將根據(jù)保險(xiǎn)合同給予受檢孕婦保險(xiǎn)金人民幣2萬元整。2. 孕婦身故保險(xiǎn)金 被保險(xiǎn)人住院分娩期間身故的，中國(guó)人民

39、健康保險(xiǎn)股份有限公司將按照合同約定給付孕婦身故保險(xiǎn)金10萬元。3. 連帶被保險(xiǎn)人身故保險(xiǎn)金 連帶被保險(xiǎn)人出生滿180天后身故，中國(guó)人民健康保險(xiǎn)股份有限公司將按照合同約定給付連帶保險(xiǎn)人身故保險(xiǎn)金5萬元。假陰性，孩子出生，賠付40萬假陰性，孩子未出生，賠付2萬孕婦分娩期間身故，賠付10萬新生兒出生半年到1年間身故，賠付5萬無創(chuàng)高風(fēng)險(xiǎn)診斷費(fèi)用報(bào)銷，上限2500保險(xiǎn)說明書第117頁(yè)，共135頁(yè)。11810個(gè)工作日內(nèi)出具檢測(cè)報(bào)告檢測(cè)報(bào)告第118頁(yè)，共135頁(yè)。119高風(fēng)險(xiǎn)臨界線患病風(fēng)險(xiǎn)曲線安全線報(bào)告解讀第119頁(yè)，共135頁(yè)。120安諾優(yōu)達(dá)無創(chuàng)產(chǎn)檢DABC無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)產(chǎn)品介紹第120頁(yè)，共135頁(yè)。121安諾優(yōu)達(dá)整體情況海歸人才和行業(yè)資深專家聯(lián)合創(chuàng)辦，于2012年北京成立，致力于提供基因組學(xué)技術(shù)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用和科技服務(wù)。 超過500家臨床合作醫(yī)院 超過120家科研合作機(jī)構(gòu) 5000平米辦公面積 近300名員工 全國(guó)16家辦事處 下設(shè)3家分支機(jī)構(gòu)第121頁(yè)，共135頁(yè)。122全面的高通量測(cè)序平臺(tái)HiSeq 2500、NextSeq500 等系列高通量測(cè)序儀 大批量樣本檢測(cè)能力 高效的數(shù)據(jù)產(chǎn)出率自動(dòng)化樣本處理平臺(tái) 依據(jù)ISO/IEC 17025 及GLP 標(biāo)準(zhǔn)建 立的質(zhì)量保證體系 全程高度自動(dòng)化，樣本處理均一、穩(wěn)定 日均上千份樣本的處理能力